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ACBIO-BR São Paulo 08 de junho de 2010. Definição 2 CVI  30% para ASC 0-t e/ou C max.

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1 ACBIO-BR São Paulo 08 de junho de 2010

2 Definição 2 CVI  30% para ASC 0-t e/ou C max

3 CVI vs. Planos experimentais 3 DescriçãoFatorNíveisGL 2  2 Sequência Período Formulação 222222 111111 2  3 Sequência Período Formulação 232232 121121 30% GL resíduo: n 1 + n 2 – 2 GL resíduo: 2(n1 + n2 – 2)

4 FDA: Estudos de 2003-2005 4 EstudosDifs formsDifs drogas DescriçãoQtd% % % CVI  30% 11111101195732 CVI < 30%899894238112368 Totais1.010100524100180100 Barbara M. Davit e cols., Highly Variable Drugs: Observations from Bioequivalence Data Submitted to the FDA for New Generic Drug Applications, The AAPS Journal, Vol. 10, No. 1, March 2008.

5 FDA: Estudos de 2003-2005 5 EstudosDifs formsDifs drogas DescriçãoQtd% % % Consistente736662612951 Limítrofe121110 611 Inconsistente262329 2239 Totais11110010110057100 Variabilidade: CVI ≥ 30%

6 Estratégias usadas 6 IC para ASC0-t entre 80-125%IC expandido para Cmax (ex: 75-133%)Incorporação de outros testes (dissolução)Adição de novos voluntários

7 Possíveis estratégias adicionais 7 •Há controvérsias nas estratégias •Pode faltar controle adequado da probabilidade do erro tipo I Planos adaptáveis (Adaptive designs) •Permite adição de voluntários •Não resolve o problema da exposição Análise sequencial

8 8 Wald Usado em controle de qualidade Durante segunda guerra Mantido em segredo até o fim da guerra Turing Desenvolveu método similar de modo independente Usado na quebra do código nazista da Enigma Trabalhos de Turing somente foram revelados após 1980  31 de outubro, 1902, Cluj  13 de dezembro, 1950, Travancore  23 de junho, 1912, Londres  07 de junho, 1954, Cheshire

9 Algumas dificuldades 9 •GL distintos alteram estimativas Definição não considera o plano •Violação da distribuição de aleatorização •Problemas com o controle do erro tipo I Adição de novos voluntários •Risco de a razão entre as médias estar muito próximo dos extremos IC extendido

10 Proposta do FDA 10 Plano 3x3 log Parâmetros = 0,25 CVIS*  30% Razão T/R 80-125% * Switch: limite para considerar alta variabilidade

11 Planos experimentais 11 SeqP 1P 2P 3 1TRR 2RTR 3RRT SeqP 1P 2P 3 1TRR 2RTT Dual de duas sequências SeqP 1P 2P 3P4 1TRRT 2RTTR Duas sequências, quatro períodos Três sequências, três períodos SeqP 1P 2P 3P4 1TTRR 2RRTT 3TRRT 4RTTR Quatro sequências, quatro períodos

12 Comparação de planos (n=24) 12 Plano experimental (duas formulações) Fonte 2  24  22  32  44  43  3 Inter23 Sequência131132 Resíduo222022 2021 Intra24 4872 48 Período112332 Formulação111111 Carry-11111 Resíduo22214467 44 Total47 7195 71 Chow & Liu, 2009, página 299

13 Teste estatístico 13

14 Teste estatístico 14 Limites do IC de com 90% de confiança: ou

15 Limites de BE 15 *Endrenyi L., and Tothfalusi, L.,Regulatory Conditions for the Determination of Bioequivalence of Highly Variable Drugs, J Pharm Pharmaceut Sci., 2(1):138-149, 2009. *Triplica o risco do consumidor (erro tipo I)

16 Simulações 16 CVI = 60% n = 36 Sam H. Haidar e cols., Highly Variable Drugs: Evaluation of a Scaling Approach for The Bioequivalence of Highly Variable Drugs, The AAPS Journal, Vol. 10, No. 3, September2008.

17 Questões 17  Definição (CV s = 0,30? Plano?)  Quem definirá CV s ? (ANVISA, patrocinador)  Como? (lista, estudo piloto, literatura)  Determinação do plano experimental  Mais de duas formulações?

18 Questões 18  do próprio estudo?  Como deve ser estimado?  Análise com medidas repetidas  Alteração da forma de modelar a estrutura de covariância altera as estimativas  Dados incompletos  Regra valeria para ASC 0-t e C max ?

19 Benet 19  Regra sobre a razão T/R  Não há base científica ou justificativa lógica  Não há certeza de que melhorará a segurança da formulação aprovada  As recomentações são somente ‘políticas’: médicos e pacientes não entendem de Estatística  Drogas com alta variabilidade são mais seguras L. Benet. Why highly variable drugs are safer. Meeting of FDA Committee for Pharmaceutical Science, October 6, 2006.

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