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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS GRADUAÇÃO EM BIOTECNOLOGIA DISCIPLINA DE GENÔMICA II Genética de doenças Alexandre Ferreira Bilhalva Arthur de Siqueira.

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS GRADUAÇÃO EM BIOTECNOLOGIA DISCIPLINA DE GENÔMICA II Genética de doenças Alexandre Ferreira Bilhalva Arthur de Siqueira Brahm Henrique Ramos Angelo Profª Fabiana Seixas, Dra.

2  Histórico:  Hereditariedade – Mendel  (1856)  Melhoramento Genético  Século XX Introdução

3  Sequenciamento do genoma humano!!  Fatores genéticos de doenças! Introdução

4 Genética Molecular Citogenética Genética Bioquímica Genética fisiológica Introdução

5 Função dos genes envolvidos Tratamento, prevenção Hereditariedade Diagnósticos genéticos preventivos Diagnóstico de doenças

6 – - - Estuda a natureza física e o funcionamento do material genético contido no conjunto de cromossomos de cada espécie. -Determina a posição cromossômica e a sequência de bases dos genes de diversas espécies. -Descreve as FUNÇÕES dos genes. -Analisa como os genes estão sendo expressos, ou silenciados. Genômica Genômica Estrutural Genômica Funcional

7 Síndrome de Tourette • Transtorno genético neuropsiquiátrico • Infância • Tiques motores e vocais crônicos • 1/100 é afetada pela ST

8  Jean Marc Gaspard Itard – 1825 – Marquesa de Dampierre  Gilles de la Tourette – 1885 – “Estudo de uma enfermidade nervosa” Histórico

9  Normalmente entre 6 e 7 anos.  Obrigatórios tiques motores, e ao menos um vocal. Sintomas

10

11  Tiques e movimentos involuntários  Tálamo, Gânglios basais, Córtex Frontal Patofisiologia

12 Artigo

13  Genes Slit e Trk-like 1 (SLITRK1) Proteína transmembrana rica em Leucina  Inversão no cromossomo 13 (q31.1) Genética

14 Mapeamento por Fish Genética

15  Wild-type SLITRK1:  Mutante SLITRK1: Genética

16  SLITRK1 – diversas regiões do cérebro de um feto.  Teste em camundongos – Wild-type SLITRK1 x SLITRK1 Mutante  Diferença no tamanho dos dentritos Genética

17 Resultados

18  Não há cura  Depende da severidade dos sintomas  Terapias comportamentais; uso de fármacos  Tratamento de tiques e outros sintomas Tratamento

19  Terapias -> isolamento social; depressão Tratamento

20  Fármacos mais eficientes(tiques):  Neurolépticos  Antidepressivos Tratamento

21  Bloqueadores dos receptores D2  DOPAMINA - SNC

22   Associação Brasileira de Síndrome de Tourette, Tiques e Transtorno Obsessivo Compulsivo.   National Tourette Syndrome Association  (EUA). Associações

23 Doença de Huntington

24  Doença neurodegenerativa genética.  A ocorrência dela depende da Etnia, e de padrões de migração populacional.

25 Doença de Huntington  Causada por uma mutação autossômica dominante.  Um pai com um alelo: 50%  Dois pais com um alelo: 75%  Qualquer pai com dois alelos: 100%

26  Sintomas geralmente aparecem entre anos, movimentos involuntários, bruscos e irregulares.  Perda de função motora.  Perda da visão periférica.  Dificuldade para comer com as mãos, mastigar e deglutir.  Dilaceração dos nervos. Sintomas

27 Regiões Danificadas  Afeta os Neurônios do corpo estriado e do córtex. Causando a morte dos mesmos.

28 Genética • Autossomica dominante, cromossomo 4, região IT15. • Onde uma sequencia CAG é repetida varias vezes, de forma a codificar para a proteina mutada.

29 Genética • CAG é o código genético do aminoácido Glutamina. • Esta seqüência repetida, é conhecida como Mutação Poliglutamica. • Os afetados possuem mais de 36 repetições da sequencia CAG.

30 Huntingtina • 6-35 resíduos de glutamina • Principalmente no cérebro • Citoplasma • Expressa principalmente no cérebro e nos testiculos • Não tem sequencia homologa com outras proteinas • Ausência causa morte em camundongos

31 Huntingtina • Essencial ao desenvolvimento • Associadas a microtúbulos e vesículas • Sinalização • Transporte de materiais • Ligação de proteínas e outras estruturas • Apoptose • Indispensável para o desenvolvimento pré-natal

32 Huntingtina Mutante  >36 Glutaminas  Expansão do Exon I  Apresenta graus de severidade dependendo da quantidade de repetições de glutamina.  Núcleo  Alterações no sistema de apoptose e exocitose de substancias pelos neurônios Repetir a contagemClassificaçãoEstado da doença <28NormalNão afetado 28-35IntermediárioNão afetado 36-40Penetrância reduzida+ / - Afetados > 40A penetrância completaAfetado

33 Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada  A natureza polar da glutamina, causa interações com outras proteínas huntingtina

34 Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada  Esses agregados se acumulam formando corpos de inclusão dentro da célula, causando grande interferência no funcionamento dos neurônios.

35 Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada  Essa interferência ocorre pois os corpos de inclusão dificultam o movimento das vesículas de neurotransmissores dentro do axônio, reduzindo a sinalização dos neurônios.

36 Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada • A huntingtina mutacionada pode também causar efeito nas proteínas chaperone que ajudam no dobramento correto de proteínas

37 Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada • Esses efeitos são aumentados com a interação com a proteína Rhes, que causa o desagregamento da huntingtina mutacionada, gerando uma forma mais toxicológica da proteína.

38 Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada  Também causa dano as mitocôndria das células estriadas, e aumenta a vulnerabilidade a glutamina, esta causa uma estimulação em excesso a neurotoxinas causando morte celular.

39 Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada  Os agregados de huntingtina são clivados em pequenos pedaços, que entram no núcleo do neurônio e atrapalham a transcrição de outras proteínas causando a morte celular.

40 Diagnóstico imagético Tomografia Computadorizada Ressonância Magnética

41 Diagnóstico genético  Confirmação da doença de huntington;  Melhor método para realizar diagnóstico diferencial;

42 Teste Genético em pacientes Sintomaticos •Sintomas neurológicos compatíveis com DH; •Diagnóstico diferencial de outras doenças •Se o paciente apresentar a expansão do trinucleotídeo e não tiver história familiar positiva, deve-se verificar a paternidade.

43 Teste genético em pacientes assintomáticos  Filhos de pais portadores de DH;  50% de chance  Planejamento pessoal e familiar;  Alterações psiquiátricas

44 Diagnóstico pré-natal Cordocentese: Sangue Fetal Amniocentese: Liquido Aminiotico

45 Tratamento com RNAi

46 Doença de Alzheimer

47  Forma de demência mais comum no mundo  Relação entre idade e demência  Deteriora progressivamente Doença de Alzheimer

48  Não possui cura  Descrita em 1901, Alois Alzheimer Doença de Alzheimer

49 IdadeNovos afetados a cada mil/ por ano 65– – – – – – 69 Doença de Alzheimer

50  Raramente são notados  Confundidos com outros problemas  Problemas sutis Sintomas – Pré-demência

51  Queda na memória e no aprendizado  Problemas relacionados à linguística  Deficiências motoras em atividades finas Sintomas - Leves

52  Problemas linguísticos ficam evidentes  Atividade motora se torna altamente deficiente  Mudanças de humor e comportamento erradico Sintomas - Moderados

53  Completamente dependente de outros  Capacidade linguística quase nula  Atividade motora deteriorada com apatia e exaustão Sintomas - Graves

54  Ocorre a perda de neurônios e sinapses no córtex e região subcortical.  Tantos amiloides e neurofibrilas são visíveis por microscopia.  Corpos de Lewy também são visíveis. Fisiopatologia

55  Entrevista clínica  Aparelhos de imagens Diagnóstico

56  Não se sabe ao certo. Envelhecimento e stress oxidativo possuem um papel importante.  Principais teorias: Causa

57 Causa - Acetilcolinergica

58 Causa – Beta amiloide

59

60 Causa - Neurofibrilas

61

62  Manifestação esporádica, mas apresenta genes de risco.  0,1 % dos casos apresentam características autossômicas dominantes (DAF). Genética

63  Genes importantes na DAF: - Proteína precursora de amilóide - Presenilina 1 - Presenilina 2 Genética

64  Genes de fatores de risco: - Épsilon 4 alelo - APOE (40-80% apresentam) Outros genes possuem papel regulador. EX: Populações nigerianas. Genética

65  Fármacos principais:  4 inibidores da acetilcolinaesterase (Tacrina, Rivastigamina, Galantamina e Donepezil).  1 antagonista do receptor de NMDAR (Memantina). Tratamento

66  Antipsicóticos para sintomas mentais.  Tratamento para problemas psicológicos. Tratamento

67  Não se conhece mecanismos concretos  Dieta do Mediterrâneo é eficiente  Atividade cognitiva constante Prevenção

68 Futuro

69  Obrigado!

70       &lang=pt &lang=pt  &lang=pt &lang=pt    balhos/doencadehuntington.htm balhos/doencadehuntington.htm   Bibliografia


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