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Plauto Justus Baer – Neurologista ABRAPO. Neurônio.

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Apresentação em tema: "Plauto Justus Baer – Neurologista ABRAPO. Neurônio."— Transcrição da apresentação:

1 Plauto Justus Baer – Neurologista ABRAPO

2

3 Neurônio

4 Manifestações do SNP > SNC: Manifestações do SNP > SNC: Maior suscetibilidade do SNP à ação dos fatores ou substâncias envolvidos na etiopa- togenia da PAI, p.ex. acúmulo de ALA e aos efeitos dos radicais livres. Maior suscetibilidade do SNP à ação dos fatores ou substâncias envolvidos na etiopa- togenia da PAI, p.ex. acúmulo de ALA e aos efeitos dos radicais livres. Presença da barreira hematoencefálica, que se tornaria permeável à passagem destas substâncias apenas em casos mais graves. Presença da barreira hematoencefálica, que se tornaria permeável à passagem destas substâncias apenas em casos mais graves.

5 FATORES PRECIPITANTES Conversão da doença latente em manifestações clínicas. “Embora o defeito fundamental, causa- dor da doença, ( de 50% nos níveis de URO-S), esteja presente durante a vida in- teira do paciente, as manifestações neuro- lógicas só ocorrem ocasionalmente, e muitas vezes nunca ocorrem”.

6 “O defeito enzimático é necessário, porém não suficiente, para que a doença se manifeste clinicamente, já que a produção fisiológica de heme não se altera se não houver uma demanda maior, como na presença de fatores que induzam o Citocromo P450”.

7 “Em todas as formas herdadas de porfiria humana, os fatores ambientais e metabólicos têm importância vital na determinação da expressão clínica da anormalidade genética”.

8 Fatores: Exógenos: Medicações e substâncias químicas (álcool), etc. Exógenos: Medicações e substâncias químicas (álcool), etc. Endógenos: Hormônios, estresse, etc. Endógenos: Hormônios, estresse, etc. “Necessários para que o defeito genético transpareça, o que inclui as porfirias agudas no rol das chamadas doenças toxicogenéticas”. “Necessários para que o defeito genético transpareça, o que inclui as porfirias agudas no rol das chamadas doenças toxicogenéticas”.

9 Quadro Neurológico da PAI: (Waldenströn). Quadro Neurológico da PAI: (Waldenströn). “Quatro tipos de porfiria hepática apresentam-se, clinicamente, através de manifestações neurológicas semelhantes”.

10 Porfiria Aguda Intermitente Porfiria Aguda Intermitente Porfiria por Deficiência de Porfiria por Deficiência de Delta-aminolevulinato Dehidratase Delta-aminolevulinato Dehidratase Coproporfiria Hereditária Coproporfiria Hereditária Porfiria Variegata Porfiria Variegata

11 Quadro Clínico: Alterações Neurovegetativas. Alterações Neurovegetativas. Neuropatia Periférica Sensitivo-Motora. Neuropatia Periférica Sensitivo-Motora. Manifestações do Sistema Nervoso Central. Manifestações do Sistema Nervoso Central. Psiquiátricas. Psiquiátricas. Sistêmicas. Sistêmicas.

12 “Lesões e alterações funcionais podem ocorrer em qualquer área do sistema nervoso, tanto periférico quanto central, embora algumas sejam afetadas mais freqüentemente que outras”.

13 “Apesar de a maioria das as manifestações encontradas no quadro clínico de uma crise serem de origem neurológica, nem sempre elas são aparentemente pertencentes a esta esfera, podendo o paciente às vezes ser primeiramente encaminhado a um clínico geral, cirurgião ou psiquiatra”.

14 Classicamente: Dor abdominal, manifesta- ções neurológicas e quadro psiquiátrico remete ao diagnóstico de PAI. Classicamente: Dor abdominal, manifesta- ções neurológicas e quadro psiquiátrico remete ao diagnóstico de PAI. “Podem apresentar-se sob a forma de várias síndromes, em diversas combinações possíveis, e graus de intensidade variáveis”.

15 MANIFESTAÇÕES NEUROVEGETATIVAS Inicial em 85% das crises. GASTROINTESTINAIS: Inicial em 85% das crises. Dores. Dores. Alterações do ritmo intestinal. Alterações do ritmo intestinal. Náuseas com ou sem vômitos. Náuseas com ou sem vômitos.

16 Dores: Habitualmente intensas, geralmente em cólica, pontadas ou ainda como câimbras, sem sinais de peritonismo. Habitualmente intensas, geralmente em cólica, pontadas ou ainda como câimbras, sem sinais de peritonismo. “Muito mais raramente têm intensidade menor, sendo então relatadas apenas como vago desconforto na região abdominal”.

17 Localização Variável da Dor: Difusa, no epigástrio, ou mesmo na região lombar, sugerindo cólica renal, porém geral- mente localiza-se nos quadrantes inferiores do abdômen ou no hipogástrio. Difusa, no epigástrio, ou mesmo na região lombar, sugerindo cólica renal, porém geral- mente localiza-se nos quadrantes inferiores do abdômen ou no hipogástrio. “Irradiação pode atingir a região genital, e eventualmente ocorre migração da dor para outras localizações, inclusive durante o mesmo episódio de porfiria”.

18 Raramente, pode estar ausente durante a crise de PAI. Raramente, pode estar ausente durante a crise de PAI. Duração varia de apenas algumas horas a vários dias, podendo ocorrer episódios únicos ou em número extremamente variável. Duração varia de apenas algumas horas a vários dias, podendo ocorrer episódios únicos ou em número extremamente variável. “É freqüente a alteração de ritmo intestinal, (obstipação), às vezes com duração superior a 15 dias, e mais raramente diarréia”.

19 Náusea, acompanhada ou não de vômitos, é outro sintoma extremamente freqüente. Náusea, acompanhada ou não de vômitos, é outro sintoma extremamente freqüente. “O abdome pode estar discretamente tenso, embora geralmente encontre-se flácido, sem dor localizada à palpação e sem sinais de irritação peritoneal, e à inspeção observa-se que o paciente adota uma posição encolhida como sendo a mais confortável”.

20 Ruídos Hidroaéreos: Diminuídos ou ausentes, quando a obstipação estiver presente, ou aumentado, quando o trânsito intestinal estiver acelerado.Ruídos Hidroaéreos: Diminuídos ou ausentes, quando a obstipação estiver presente, ou aumentado, quando o trânsito intestinal estiver acelerado. “Radiografia simples de abdome pode evidenciar áreas de espasmo e de dilatação das alças intestinais, sugerindo a presença de obstru- ção intestinal mecânica”.

21 “Freqüentemente estes pacientes são, des- necessariamente, submetidos a laparotomias exploratórias, eventualidade em que pode ocorrer agravamento dos sintomas, pela administração de anestésicos e outras drogas, e mesmo pelo estresse cirúrgico”.

22 “Se o paciente já tiver sido submetido a várias intervenções cirúrgicas, pode haver maior sensibilidade abdominal devido à presença de aderências, o mesmo ocorrendo se houver obstipação por períodos muito prolongados”.

23 “Muitos doentes apresentam quadros re- correntes muito freqüentes, de evolução crô- nica, entre as crises mais bem definidas, de desconforto abdominal inespecífico, de menor intensidade, associado à alteração da cor da urina, obstipação e labilidade emocional, muitas vezes recebendo indevidamente o diagnóstico de pacientes hipocondríacos, ou deprimidos”.

24 Achados Cardiovasculares e Respiratórios: Nos quadros severos de PAI comumente são encontrados sinais de hiperatividade simpática, como hipertensão arterial sistêmica, geralmente leve a moderada; sudorese excessiva; taquicardia, cujo valor em geral encontra-se entre 100 e 160 bpm; e taquipnéia. Nos quadros severos de PAI comumente são encontrados sinais de hiperatividade simpática, como hipertensão arterial sistêmica, geralmente leve a moderada; sudorese excessiva; taquicardia, cujo valor em geral encontra-se entre 100 e 160 bpm; e taquipnéia.

25 Quadros disautonômicos acarretam maior risco para os doentes, pois são potencialmente causa de arritmias cardíacas fatais, como fibrilação ventricular, e morte súbita. Quadros disautonômicos acarretam maior risco para os doentes, pois são potencialmente causa de arritmias cardíacas fatais, como fibrilação ventricular, e morte súbita. Hiperventilação deve ser diferenciada da falência respiratória (SNC). É também relatada hipotensão postural. Hiperventilação deve ser diferenciada da falência respiratória (SNC). É também relatada hipotensão postural.

26 DISTÚRBIOS ESFINCTERIANOS: Bexiga neurogênica pode estar presente, em geral associada à neuropatia motora ou sensitivomotora. A disfunção da motilidade vesical pode resultar em retenção, urgência, disúria ou incontinência urinária (mais comum). Bexiga neurogênica pode estar presente, em geral associada à neuropatia motora ou sensitivomotora. A disfunção da motilidade vesical pode resultar em retenção, urgência, disúria ou incontinência urinária (mais comum).

27 Eventualmente, o distúrbio miccional pode se manifestar como hesitação ou retenção uriná- ria intermitente, algumas vezes precedendo em algumas semanas o déficit motor nos membros. Eventualmente, o distúrbio miccional pode se manifestar como hesitação ou retenção uriná- ria intermitente, algumas vezes precedendo em algumas semanas o déficit motor nos membros. “Mais raramente observa-se disfunção tam- bém do esfíncter anal”.

28 SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO: “Em aproximadamente metade das crises de PAI, a neuropatia periférica motora ou sensitivo-motora está presente”.

29 Motora mais freqüente – qualquer nervo: mononeurite (isolada ou múltipla). Motora mais freqüente – qualquer nervo: mononeurite (isolada ou múltipla). Pode acometer os quatro membros, com assimetria > simetria, configurando polineuro- patia, com paresia proximal*. Pode acometer os quatro membros, com assimetria > simetria, configurando polineuro- patia, com paresia proximal*. Nervo radial: Acometimento completo ou parcial (semelhante ao que ocorre na intoxicação pelo chumbo). Nervo radial: Acometimento completo ou parcial (semelhante ao que ocorre na intoxicação pelo chumbo).

30 Preferência pelos nervos extensores das mãos e dos pés. Há também relatos isolados de neurite braquial e mononeurite fibular, após compressão pelo ato de cruzar as pernas. Preferência pelos nervos extensores das mãos e dos pés. Há também relatos isolados de neurite braquial e mononeurite fibular, após compressão pelo ato de cruzar as pernas. “Pode imitar a Síndrome de Guillain-Barré, neuropatia aguda”.

31 Musculatura Torácica (músculos inter- costais e diafragma) e abdominal encontram-se afetadas menos freqüentemente, assim como os nervos cranianos. Musculatura Torácica (músculos inter- costais e diafragma) e abdominal encontram-se afetadas menos freqüentemente, assim como os nervos cranianos. Hipoestesia e parestesias, câimbras, disestesias e dores difusas ou localizadas. Hipoestesia e parestesias, câimbras, disestesias e dores difusas ou localizadas. “Dor lombar, semelhante à lombociatalgia, pode estar presente”.

32 Neuropatia periférica geralmente progride de maneira contínua, até estabilizar-se, seguin- do-se a recuperação dos déficits. Neuropatia periférica geralmente progride de maneira contínua, até estabilizar-se, seguin- do-se a recuperação dos déficits. “Em menor número de casos, pode ser observada uma evolução “em degraus”, com períodos de estabilização alternados com recrudescência dos déficits".

33 Nervos cranianos: paralisia facial com maior freqüência, nervos: hipoglosso, acessório, ves- tibular, trigêmeo (motor e sensitivo), e da motricidade ocular extrínseca e intrínseca, excepcionalmente anisocoria. Nervos cranianos: paralisia facial com maior freqüência, nervos: hipoglosso, acessório, ves- tibular, trigêmeo (motor e sensitivo), e da motricidade ocular extrínseca e intrínseca, excepcionalmente anisocoria. “Raramente os nervos ópticos são afetados, causando redução da acuidade visual e mesmo amaurose, transitória ou definitiva, por atrofia do nervo óptico”.

34 “Paralisia do nervo frênico e envolvimen- to bulbar dão origem à insuficiência ventilatória, que é a causa mais comum de mortalidade, e requer assistência respiratória imediata”.

35 MANIFESTAÇÕES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Os sinais podem ser encobertos pela pre- sença de neuropatia periférica. Os sinais podem ser encobertos pela pre- sença de neuropatia periférica. Sinais piramidais e extra-piramidais. Babinski e clônus de aquileu, rigidez, etc. Sinais piramidais e extra-piramidais. Babinski e clônus de aquileu, rigidez, etc. Sinais de disfunção cerebelar também são observados em alguns pacientes. Sinais de disfunção cerebelar também são observados em alguns pacientes.

36 Nível de consciência: Lentificação psico- motora, estados confusionais, com déficit de atenção, obnubilação, torpor e coma. Nível de consciência: Lentificação psico- motora, estados confusionais, com déficit de atenção, obnubilação, torpor e coma. Insônia e pesadelos. Crises convulsivas generalizadas ou focais. Insônia e pesadelos. Crises convulsivas generalizadas ou focais. “Há descrições de episódios de amaurose cortical e, menos comumente, de agnosia visual”.

37 MANIFESTAÇÕES PSIQUIÁTRICAS Prevalência de PAI na população da Inglaterra é de 5: indivíduos, na popu- lação psiquiátrica é de 210: Prevalência de PAI na população da Inglaterra é de 5: indivíduos, na popu- lação psiquiátrica é de 210: Comportamentos histéricos e alterações de personalidade, erroneamente diagnosti- cados como funcionais. Comportamentos histéricos e alterações de personalidade, erroneamente diagnosti- cados como funcionais.

38 Delírio, semelhante ao Delirium tremens, excitação catatônica, psicose paranóide, e me- nos freqüentemente, quadros depressivos, an- siedade, distúrbios do humor, como irritabili- dade, alucinações visuais e auditivas, micro ou macropsia. Delírio, semelhante ao Delirium tremens, excitação catatônica, psicose paranóide, e me- nos freqüentemente, quadros depressivos, an- siedade, distúrbios do humor, como irritabili- dade, alucinações visuais e auditivas, micro ou macropsia. “Conjuntamente, estes sintomas mentais são conhecidos como encefalopatia porfírica”.

39 “É ainda controverso se a porfiria pode estar causalmente relacionada a quadros psiquiátricos crônicos, como depressão e esquizofrenia, não existindo porém evi- dências objetivas a este respeito”. “É ainda controverso se a porfiria pode estar causalmente relacionada a quadros psiquiátricos crônicos, como depressão e esquizofrenia, não existindo porém evi- dências objetivas a este respeito”.

40 MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS Algumas crises de porfiria podem inau- gurar-se com sintomas prodrômicos, como mal- estar indefinido, irritabilidade e dores vagas, poucos dias antes de manifestações mais incisivas estarem presentes, porém este quadro em geral só é valorizado quando avaliado re- trospectivamente, dada a sua inespecificidade. Algumas crises de porfiria podem inau- gurar-se com sintomas prodrômicos, como mal- estar indefinido, irritabilidade e dores vagas, poucos dias antes de manifestações mais incisivas estarem presentes, porém este quadro em geral só é valorizado quando avaliado re- trospectivamente, dada a sua inespecificidade.

41 Hiponatremia, hipomagnesemia e hipo- calcemia. Hiponatremia, hipomagnesemia e hipo- calcemia. Leucocitose, anormalidades nas enzimas hepáticas, febre, intolerância à glicose, (particularmente durante as crises), hipercolesterolemia, liberação inadequada de hormônio do crescimento em alguns pacientes, após sobrecarga de glicose. Leucocitose, anormalidades nas enzimas hepáticas, febre, intolerância à glicose, (particularmente durante as crises), hipercolesterolemia, liberação inadequada de hormônio do crescimento em alguns pacientes, após sobrecarga de glicose. “Algumas pacientes podem apresentar galactorréia durante o surto”.

42 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Segundo WALDENSTRÖM, uma grande variedade de diagnósticos incorretos pode ser feita num paciente com PAI. Segundo WALDENSTRÖM, uma grande variedade de diagnósticos incorretos pode ser feita num paciente com PAI. Não existe um teste laboratorial que seja isoladamente suficiente para que se exclua o diagnóstico de PAI, e se existe esta suspeita, recomenda-se que sejam investigadas também a PV e a CPH. Não existe um teste laboratorial que seja isoladamente suficiente para que se exclua o diagnóstico de PAI, e se existe esta suspeita, recomenda-se que sejam investigadas também a PV e a CPH.

43 Estas porfirias, assim como a D-ALA-D, podem ter quadro clínico semelhante, pois são as que apresentam alterações neuropsi- quiátricas mais proeminentes. Estas porfirias, assim como a D-ALA-D, podem ter quadro clínico semelhante, pois são as que apresentam alterações neuropsi- quiátricas mais proeminentes. Tomando-se isoladamente o quadro neurológico, pode-se afirmar que este é indistinguível entre estas porfirias, embora quadros severos de neuropatia geralmente sejam encontrados especificamente na PAI. Tomando-se isoladamente o quadro neurológico, pode-se afirmar que este é indistinguível entre estas porfirias, embora quadros severos de neuropatia geralmente sejam encontrados especificamente na PAI.

44 EVOLUÇÃO Ataques de PAI geralmente têm progressão rápida, e a recuperação ocorre em dias ou às vezes em semanas, de modo imprevisível. A ocorrência de quadros fatais é estimada em 5% dos ataques que necessitam de hospitalização. Ataques de PAI geralmente têm progressão rápida, e a recuperação ocorre em dias ou às vezes em semanas, de modo imprevisível. A ocorrência de quadros fatais é estimada em 5% dos ataques que necessitam de hospitalização. “Esta porcentagem eleva-se quando o diagnóstico é tardio ou se o paciente é tratado inadvertidamente com drogas contra-indicadas”.

45 ETIOPATOGENIA Interação de vários fatores, em seqüência ou paralelamente, causando diversas manifes- tações clínicas: Interação do ALA com receptores para o ácido gama-amino-butírico (GABA), Interação do ALA com receptores para o ácido gama-amino-butírico (GABA), Alteração do metabolismo do triptofano, e depleção de heme nas células. Alteração do metabolismo do triptofano, e depleção de heme nas células.

46 Alterações bioquímicas podem causar dois tipos de anormalidades: Alterações bioquímicas podem causar dois tipos de anormalidades: Funcionais (SNC) e estruturais (SNP). Funcionais (SNC) e estruturais (SNP). Alterações funcionais → estruturais, dependendo da intensidade do aco- metimento. (SNA). Alterações funcionais → estruturais, dependendo da intensidade do aco- metimento. (SNA).

47 Heme é fundamental para a constituição de enzimas respiratórias, responsáveis pelo transporte de oxigênio, de elétrons, e pelo sistema do citocromo P450. Heme é fundamental para a constituição de enzimas respiratórias, responsáveis pelo transporte de oxigênio, de elétrons, e pelo sistema do citocromo P450. Deficiência de Heme: Restrição da capa- cidade do processo oxidativo mitocondrial nas células nervosas, levando à hipóxia celular e ao comprometimento da função nervosa. Deficiência de Heme: Restrição da capa- cidade do processo oxidativo mitocondrial nas células nervosas, levando à hipóxia celular e ao comprometimento da função nervosa.

48 Este mecanismo causa um bloqueio neuronal funcional, com redução na utilização tecidual de oxigênio. Este mecanismo causa um bloqueio neuronal funcional, com redução na utilização tecidual de oxigênio. Transporte mitocondrial de elétrons tam- bém é dependente de hemoproteínas, e a depleção destas levaria a um distúrbio na produção de ATP e provavelmente também no transporte axonal, causando degeneração axonal no SNP. Transporte mitocondrial de elétrons tam- bém é dependente de hemoproteínas, e a depleção destas levaria a um distúrbio na produção de ATP e provavelmente também no transporte axonal, causando degeneração axonal no SNP.

49 Disfunção mitocondrial pode favorecer o dano causado pelos radicais livres. Disfunção mitocondrial pode favorecer o dano causado pelos radicais livres. Distúrbio na função do citocromo P450, no tecido cerebral ou em outros locais do sistema nervoso, pode alterar o metabolismo de compostos neuroativos, que poderiam secundariamente afetar a função neurotrans- missora. Distúrbio na função do citocromo P450, no tecido cerebral ou em outros locais do sistema nervoso, pode alterar o metabolismo de compostos neuroativos, que poderiam secundariamente afetar a função neurotrans- missora.

50 Atualmente, considera-se que a hipótese mais provável é a que envolve o ALA e o PBG na etiopatogenia das manifestações clínicas da PAI. Atualmente, considera-se que a hipótese mais provável é a que envolve o ALA e o PBG na etiopatogenia das manifestações clínicas da PAI. Estes precursores são detectados no líquido cefalorraquidiano durante as crises de porfiria, enquanto que nas fases latentes e nos indivíduos normais eles estão ausentes. Estes precursores são detectados no líquido cefalorraquidiano durante as crises de porfiria, enquanto que nas fases latentes e nos indivíduos normais eles estão ausentes.

51 Em alguns pacientes, embora haja me- lhora no padrão bioquímico, ocorre persistência do quadro clínico. Em alguns pacientes, embora haja me- lhora no padrão bioquímico, ocorre persistência do quadro clínico. “Provável permanência prolongada do ALA no SNC, onde sua metabolização é lenta, ou presença de lesões neurológicas irreversíveis”. “Justifica a dissociação eventualmente en- contrada entre o padrão de excreção de ALA e PBG e a gravidade das manifestações clínicas”.

52 O ALA atua como agente oxidante no te- cido cerebral de ratos. O ALA atua como agente oxidante no te- cido cerebral de ratos. O nível de estresseoxidativo pode ser constatado através de parâmetros como aumen- to da atividade de enzimas anti-oxidantes, aumento da captação de Ca, e sinais de danos a estruturas lipídicas e protéicas celulares. O nível de estresseoxidativo pode ser constatado através de parâmetros como aumen- to da atividade de enzimas anti-oxidantes, aumento da captação de Ca, e sinais de danos a estruturas lipídicas e protéicas celulares.

53 Existe efeito pró-oxidante do ALA, indutor da auto-oxidação da oxihemoglobina, com conseqüente prejuízo da função fisiológica mitocondrial, lipossomal, do ADN, e de outras proteínas. Existe efeito pró-oxidante do ALA, indutor da auto-oxidação da oxihemoglobina, com conseqüente prejuízo da função fisiológica mitocondrial, lipossomal, do ADN, e de outras proteínas. Alterações estruturais aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial, pois os lípides que a formam são particularmente sensíveis ao estresse oxidativo. Alterações estruturais aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial, pois os lípides que a formam são particularmente sensíveis ao estresse oxidativo.

54 “Radicais livres têm efeito sobre a concentração de óxido nítrico, que exerce importante função como vasodilatador, inibidor da agregação plaquetária e neurotransmissor”.

55 Radicais hidroxila podem promover lesão endotelial mais extensa. Radicais hidroxila podem promover lesão endotelial mais extensa. “Ação neurotransmissora do óxido nítrico envolve vias não-adrenérgicas e não-colinérgicas em vários sistemas, como o respiratório e o gastrointestinal”. “Alterações causariam distúrbios autonô- micos na motilidade intestinal”.

56 Estes processos que ocorrem na mito- côndria provavelmente teriam lugar também em tecidos como músculos, cérebro, e rins. Estes processos que ocorrem na mito- côndria provavelmente teriam lugar também em tecidos como músculos, cérebro, e rins. Piridoxal fosfato (vit. B6) é um co-fator essencial para a ALA-S. Admitindo-se que durante uma crise de PAI ocorra aumento da atividade desta enzima, haveria depleção de piridoxal fosfato, causando sua diminuição nos tecidos neurais neuropatias. Piridoxal fosfato (vit. B6) é um co-fator essencial para a ALA-S. Admitindo-se que durante uma crise de PAI ocorra aumento da atividade desta enzima, haveria depleção de piridoxal fosfato, causando sua diminuição nos tecidos neurais neuropatias.

57 “A Glicina é um substrato para a ALA-S. Havendo excesso de atividade da ALA-S na crise de PAI, e maior consumo de glicina, haveria deficiência deste substrato em outras vias bioquímicas, tais como para a síntese de acetilcolina (neurotransmissor)”.

58 Porfirinas são potencialmente neurotóxicas, com capacidade de ligarem-se a receptores ben- zodiazepínicos, (membrana externa das mito- côndrias), provavelmente acoplados a um canal de Ca++ voltagem-dependente, inibindo assim a respiração mitocondrial. Porfirinas são potencialmente neurotóxicas, com capacidade de ligarem-se a receptores ben- zodiazepínicos, (membrana externa das mito- côndrias), provavelmente acoplados a um canal de Ca++ voltagem-dependente, inibindo assim a respiração mitocondrial. “ALA e o PBG podem inibir a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular”.

59 “Há possibilidade de mecanismo vascular na patogênese das lesões encontradas no SNC, (focos cerebrais isquêmicos ou necróticos), além da semelhança das imagens obtidas na ressonância magnética (RM) com a de vasculopatias: (lúpus eritematoso sistêmico e vasculite isolada de SNC)”.

60 NEUROPATOLOGIA: “Nas autópsias de pacientes falecidos durante os surtos de porfiria não foram encon- tradas lesões patológicas significativas no siste- ma nervoso, sugerindo que os distúrbios meta- bólicos são a alteração mais importante na fase inicial, e que as alterações histológicas só são evidentes em fases mais adiantadas e severas deste processo”.

61 O fato de muitos dos pacientes terem sofrido vários ataques de porfiria dificulta a interpretação dos resultados histopatológicos, já que há somação de alterações crônicas e agudas. O fato de muitos dos pacientes terem sofrido vários ataques de porfiria dificulta a interpretação dos resultados histopatológicos, já que há somação de alterações crônicas e agudas. Existe, por este motivo, necessidade de avaliação criteriosa que diferencie as alterações decorrentes da própria doença daquelas atri- buíveis a outros fatores, como insuficiência renal e hipóxia secundária à insuficiência respiratória. Existe, por este motivo, necessidade de avaliação criteriosa que diferencie as alterações decorrentes da própria doença daquelas atri- buíveis a outros fatores, como insuficiência renal e hipóxia secundária à insuficiência respiratória.

62 NERVOS PERIFÉRICOS: Não há lesões estruturais patognomô- nicas da PAI. Em geral, estas seguem o padrão de processos tóxicos, com envolvimento de múltiplas áreas do Sistema Nervoso. Não há lesões estruturais patognomô- nicas da PAI. Em geral, estas seguem o padrão de processos tóxicos, com envolvimento de múltiplas áreas do Sistema Nervoso.

63 O primeiro estudo de autópsia em pa- ciente com PAI, precipitada por sulfa, data de O primeiro estudo de autópsia em pa- ciente com PAI, precipitada por sulfa, data de “Na ocasião, foi notada degeneração axonal com focos de desmielinização no nervo femoral. É ainda controverso se a alteração patológica primária ocorre na bainha de Schwann ou no axônio”.

64 Raízes Nervosas Ventrais e Dorsais: Raízes Nervosas Ventrais e Dorsais: Diversos graus de degeneração. Ponta Anterior da Medula: Ponta Anterior da Medula: Perda de neurônios e cromatólise celular, (degeneração retrógrada) causada pela degeneração axonal. “Não há nível medular preferencialmente acome- tido. Não foi descrita desmielinização na medula”.

65 SNA: Espasmo intestinal alternado com atonia e dilatação, em localizações variáveis. Esta atonia foi observada também no segmento esofágico. SNA: Espasmo intestinal alternado com atonia e dilatação, em localizações variáveis. Esta atonia foi observada também no segmento esofágico. “Vasoespasmo foi citado como possível meca- nismo responsável pela dor abdominal, que tam- bém pode ser causada pelo acúmulo de ácido lático, em decorrência da formação de complexo entre as porfirinas circulantes e o zinco sérico”.

66 No cérebro, é possível perda neuronal difusa e desmielinização na substância branca, assim como cromatólise em neurônios do córtex e dos núcleos da base e gliose, porém sempre em menor grau que a encontrada no bulbo e medula. No cérebro, é possível perda neuronal difusa e desmielinização na substância branca, assim como cromatólise em neurônios do córtex e dos núcleos da base e gliose, porém sempre em menor grau que a encontrada no bulbo e medula. “Os focos de desmielinização ocorrem prefe- rencialmente ao redor de vasos sangüíneos, havendo degeneração axonal em menor extensão”.

67 Taquicardia: Taquicardia: “Neuropatia autonômica e desnervação dos barorreceptores, o que pode ser reforçado pelo fato destas duas manifestações ocorrerem muito próximas temporalmente”. “A lteração na recaptação de noradrenalina pelos neurônios adrenérgicos, provocada pelo ALA e PBG”.

68 Níveis de serotonina podem estar elevados nas crises de PAI, agindo no sistema neurovege- tativo alterações funcionais: Níveis de serotonina podem estar elevados nas crises de PAI, agindo no sistema neurovege- tativo alterações funcionais: Gastrointestinal: Contração e relaxamento da musculatura da parede intestinal. Cardiovascular: Hipertensão e arritmias. Função vesical: Retenção, incontinência, etc.

69 Alterações da esfera cognitiva, no nível de consciência, distúrbios psiquiátricos, distúrbios autonômicos e crises epilépticas, são atribuídos ao defeito metabólico primário, decorrente da deficiência de heme ou do excesso de ALA. Alterações da esfera cognitiva, no nível de consciência, distúrbios psiquiátricos, distúrbios autonômicos e crises epilépticas, são atribuídos ao defeito metabólico primário, decorrente da deficiência de heme ou do excesso de ALA. “A encefalopatia pode ser decorrente de distúrbios hidroeletrolíticos, principalmente da redução do sódio sérico (manifestação geral- mente transitória)”.

70 No SNC, a serotonina está relacionada a alterações do humor, como depressão e ansie- dade. Há alterações dos níveis deste neuro- transmissor e do seu precursor, o triptofano, na PAI, devido à redução da atividade da enzima triptofanopirrolase. No SNC, a serotonina está relacionada a alterações do humor, como depressão e ansie- dade. Há alterações dos níveis deste neuro- transmissor e do seu precursor, o triptofano, na PAI, devido à redução da atividade da enzima triptofanopirrolase. “A alteração da serotonina pode também estar relacionada à anorexia e perda de peso”.

71 Redução nos níveis de melatonina (PAI) pode ser responsável pelos distúrbios do sono presentes nas fases iniciais da crise, como a insônia. Redução nos níveis de melatonina (PAI) pode ser responsável pelos distúrbios do sono presentes nas fases iniciais da crise, como a insônia. “Melatonina é responsável pela manu- tenção do ciclo vigília-sono e de outros ritmos circadianos, sendo que em condições normais a sua secreção é maior no período noturno, quando é indutora do sono.”

72 “Pode haver correlação direta entre o nível de ansiedade, distúrbios psiquiátricos, especi- ficamente esquizofrenia e doença maníaco- depressiva, e excreção urinária de metabólitos de porfirinas, sugerindo que a PAI deve ser considerada no diagnóstico diferencial”. “Pode haver correlação direta entre o nível de ansiedade, distúrbios psiquiátricos, especi- ficamente esquizofrenia e doença maníaco- depressiva, e excreção urinária de metabólitos de porfirinas, sugerindo que a PAI deve ser considerada no diagnóstico diferencial”.

73 “As lesões no eixo hipotalamo-hipofisário podem levar a aumento da liberação do hormô- nio anti-diurético (HAD), com conseqüente altera- ção na concentração eletrolítica normal”.

74 “Além da causa central, menos freqüente, a hiponatremia em muitos casos é decorrente de perdas gastrointestinais, sobrecarga hídrica, e, secundariamente, embora ainda não compro- vado, poderiam também ocorrer lesões renais, que causariam perda de sódio, e a hipovolemia decorrente estimularia a secreção de HAD”.

75 A galactorréia é um sinal atribuído à disfunção hipotalâmica, e, em alguns casos, à administração de fenotiazínicos: A galactorréia é um sinal atribuído à disfunção hipotalâmica, e, em alguns casos, à administração de fenotiazínicos: Prometazina: (Fenergan) R Clorpromazina: (Amplictil) R

76 TRATAMENTO A profilaxia das crises é o aspecto mais importante da abordagem terapêutica dos pacientes com PAI. A identificação de pessoas portadoras na família é realizada através da quantificação de URO-S no sangue, evidenciando um bloqueio maior que 50%; teste este que pode ser realizado em qualquer idade, e tem sensi- bilidade comprovada. A profilaxia das crises é o aspecto mais importante da abordagem terapêutica dos pacientes com PAI. A identificação de pessoas portadoras na família é realizada através da quantificação de URO-S no sangue, evidenciando um bloqueio maior que 50%; teste este que pode ser realizado em qualquer idade, e tem sensi- bilidade comprovada.

77 Quantificação de ALA, PBG, COPRO e URO na urina fresca também são úteis. Quantificação de ALA, PBG, COPRO e URO na urina fresca também são úteis. No caso de sintomas sugestivos de PAI, havendo a necessidade de submeter-se o paciente a uma intervenção cirúrgica, com anestesia, é recomendável que os testes sejam repetidos, mesmo se à primeira vista foram normais. No caso de sintomas sugestivos de PAI, havendo a necessidade de submeter-se o paciente a uma intervenção cirúrgica, com anestesia, é recomendável que os testes sejam repetidos, mesmo se à primeira vista foram normais.

78 Fatores na anamnese familiar que po- dem sugerir crises de PAI são: reações adver- sas a drogas como sulfas, barbitúricos, pintu- ras ou solventes; convulsões, afecções psiquiá- tricas e episódios de confusão mental. Fatores na anamnese familiar que po- dem sugerir crises de PAI são: reações adver- sas a drogas como sulfas, barbitúricos, pintu- ras ou solventes; convulsões, afecções psiquiá- tricas e episódios de confusão mental. “Estudo Genético é ferramenta útil, para identificar portadores sintomáticos ou não das mutações”.

79 Evitar períodos, mesmo curtos, de jejum, inclusive em pós-operatórios. Evitar períodos, mesmo curtos, de jejum, inclusive em pós-operatórios. Em mulheres que sofram a influência do ciclo menstrual no desencadeamento das crises, o uso de análogos do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH), como a gona- dorrelina, pode ser útil, pois suprimem a ovulação, sem serem porfirinogênicos. Em mulheres que sofram a influência do ciclo menstrual no desencadeamento das crises, o uso de análogos do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH), como a gona- dorrelina, pode ser útil, pois suprimem a ovulação, sem serem porfirinogênicos.

80 Em convulsões, evitar fenobarbital, di- fenilhidantoína, primidona e carbamazepina: Em convulsões, evitar fenobarbital, di- fenilhidantoína, primidona e carbamazepina: (indução hepática da ALA-S). Bem como clonazepan, lamotrigina, topira- mato, valproato de sódio e ácido valpróico. Bem como clonazepan, lamotrigina, topira- mato, valproato de sódio e ácido valpróico. Pode-se optar, com relativa segurança, pelo uso de lorazepan, paraldeído, vigabatrina e gabapentina. Pode-se optar, com relativa segurança, pelo uso de lorazepan, paraldeído, vigabatrina e gabapentina.

81 Tratamento sintomático das dores ab- dominais,(clorpromazina ou outros fenotia- zínicos), que atuam provavelmente através da inibição da atividade autonômica. Tratamento sintomático das dores ab- dominais,(clorpromazina ou outros fenotia- zínicos), que atuam provavelmente através da inibição da atividade autonômica. São eficientes também no combate à ansiedade, às náuseas e vômitos. O quadro álgico também é efetivamente combatido com o uso de narcóticos como codeína, meperidina ou morfina. São eficientes também no combate à ansiedade, às náuseas e vômitos. O quadro álgico também é efetivamente combatido com o uso de narcóticos como codeína, meperidina ou morfina.

82 Hiperatividade adrenérgica é controlada com beta-bloqueadores. Hiperatividade adrenérgica é controlada com beta-bloqueadores. O uso destas drogas, ou ainda de lorazepan e hidrato de cloral, pode ser útil no tratamento da ansiedade e da insônia. O uso destas drogas, ou ainda de lorazepan e hidrato de cloral, pode ser útil no tratamento da ansiedade e da insônia. A lactulose e a neostigmina podem ser usadas nos casos de obstipação mais severa. A lactulose e a neostigmina podem ser usadas nos casos de obstipação mais severa.

83 Algumas medicações são absolutamente contra-indicadas em pacientes com PAI, Algumas medicações são absolutamente contra-indicadas em pacientes com PAI, Tratamento de quadros infecciosos e a manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico, dada a importância que a hiponatremia pode assumir na gravidade das crises de PAI. Tratamento de quadros infecciosos e a manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico, dada a importância que a hiponatremia pode assumir na gravidade das crises de PAI.

84 Terapias específicas para a crise de PAI são restritas ao aumento da ingestão ou à administração parenteral de carboidratos; à administração de hematina ou de heme-arginato, e de substâncias quelantes de metais, como o ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA). Terapias específicas para a crise de PAI são restritas ao aumento da ingestão ou à administração parenteral de carboidratos; à administração de hematina ou de heme-arginato, e de substâncias quelantes de metais, como o ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA). O tratamento com alta quantidade de carboidratos, como glicose, glicerol ou levulose, reduz a síntese de porfirinas, o que é conhecido como “efeito glicose”. O tratamento com alta quantidade de carboidratos, como glicose, glicerol ou levulose, reduz a síntese de porfirinas, o que é conhecido como “efeito glicose”.

85 “O mecanismo pelo qual isto ocorre pode ser explicado da seguinte forma: O efeito benéfico ocorreria pela repressão da ALA-S mediada pela glicose, que levaria à diminuição da excreção de ALA e do PBG durante a terapia”. “O mecanismo pelo qual isto ocorre pode ser explicado da seguinte forma: O efeito benéfico ocorreria pela repressão da ALA-S mediada pela glicose, que levaria à diminuição da excreção de ALA e do PBG durante a terapia”.

86 “Recomenda-se o uso da hematina: (PanHematin e Normosang) R em casos que não responderam à remoção dos fatores preci- pitantes e à administração de glicose, especialmente quando existem indícios de progressão do quadro neurológico”.

87 A função da hematina, administrada por via endovenosa na dose de 3-4 mg/kg/dia, em 30 minutos, é a de repor o produto final da via produtora de heme, cuja síntese está reduzida, levando ao aumento do contingente de heme livre intracelular, auxiliando a recuperação da função celular fisiológica, especialmente se administrada em fases iniciais do ataque.. A função da hematina, administrada por via endovenosa na dose de 3-4 mg/kg/dia, em 30 minutos, é a de repor o produto final da via produtora de heme, cuja síntese está reduzida, levando ao aumento do contingente de heme livre intracelular, auxiliando a recuperação da função celular fisiológica, especialmente se administrada em fases iniciais do ataque..

88 Secundariamente, também reduz a pro- dução excessiva de porfirinas e seus precur- sores em aproximadamente 50%, tempora- riamente, por exercer ação repressora sobre a ALA-S, pois a hematina atravessa facilmente a membrana mitocondrial. Secundariamente, também reduz a pro- dução excessiva de porfirinas e seus precur- sores em aproximadamente 50%, tempora- riamente, por exercer ação repressora sobre a ALA-S, pois a hematina atravessa facilmente a membrana mitocondrial. “A resposta clínica à hematina pode não ser observada até 48 horas após sua admi- nistração”.

89 “Alguns autores afirmam que a PAI é doença de regressão espontânea, e por isto, em alguns casos, não é possível atribuir-se a melhora clínica ao uso da hematina”.

90 A hematina é capaz de induzir a heme- oxigenase, fato que se torna importante quando é administrada repetidamente, o que pode teoricamente reduzir sua eficácia. A hematina é capaz de induzir a heme- oxigenase, fato que se torna importante quando é administrada repetidamente, o que pode teoricamente reduzir sua eficácia. O heme-arginato é um composto de utilização mais recente que a hematina, e possui as mesmas vantagens desta, sem maiores riscos de flebite e de coagulopatias. O heme-arginato é um composto de utilização mais recente que a hematina, e possui as mesmas vantagens desta, sem maiores riscos de flebite e de coagulopatias.

91 Alguns efeitos colaterais relatados com uso endovenoso da hematina: Episódios febris, coagulopatias com san- gramentos, flebite e insuficiência renal. Episódios febris, coagulopatias com san- gramentos, flebite e insuficiência renal. “Esta última, caracterizada por necrose tubular aguda, foi descrita em uma paciente que havia recebido dose excessiva de hematina (1000 mg), e que posteriormente recobrou totalmente sua função renal normal”.

92 Manifestações Crônicas: Padrão genético diverso? Padrão genético diverso? “Indica que o distúrbio metabólico, e conseqüente indução da ALA-S, está cons- tantemente presente, o que pode ter impli- cações terapêuticas, na evolução e no prognóstico da doença para determinados pacientes”.

93 “Há relatos de boa resposta, freqüen- temente imediata, ao tratamento com EDTA, mesmo nos casos mais severos de porfiria. O mecanismo de ação deste quelante de metal seria a remoção do excesso de zinco, permi- tindo a restituição à normalidade dos comple- xos das porfirinas ligadas ao zinco”.

94 “A administração de antioxidantes, como as vitaminas E, ácido ascórbico, ß-caroteno e selênio, não se mostrou benéfica no trata- mento das crises de PAI, o que pode ser devido à sua biodisponibilidade restrita em locais particularmente afetados, ou às doses empregadas”.

95 Sites e outras FontesSites e outras Fontes: Software: Neurobase / edlink


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