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Hemoglobinúria Paroxística Noturna Rafael Rocha Gomes Nefrologia - HCFMUSP.

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1 Hemoglobinúria Paroxística Noturna Rafael Rocha Gomes Nefrologia - HCFMUSP

2 Introdução Doença descrita inicialmente em 1882 Doença descrita inicialmente em 1882 É uma desordem clonal adquirida da célula progenitora hematopoética. É uma desordem clonal adquirida da célula progenitora hematopoética. Resulta em interação anômala da membrana celular com componentes do complemento. Resulta em interação anômala da membrana celular com componentes do complemento. Manifesta-se classicamente por hemólise intravascular crônica, pancitopenia e Manifesta-se classicamente por hemólise intravascular crônica, pancitopenia e epi-sódios trombóticos recorrentes. epi-sódios trombóticos recorrentes.

3 Epidemiologia Sua incidência exata não é conhecida. Sua incidência exata não é conhecida. Ocorre em qualquer idade, afetando principalmente adultos jovens Ocorre em qualquer idade, afetando principalmente adultos jovens Afeta igualmente ambos os sexos. Afeta igualmente ambos os sexos.

4 Patogênese Resulta de mutação somática do gene PIG-A localizado no cromossomo X de uma célula pluripotencial. Resulta de mutação somática do gene PIG-A localizado no cromossomo X de uma célula pluripotencial. Tal gene é essencial para a síntese do glico- silfosfatidilinositol (GPI). Tal gene é essencial para a síntese do glico- silfosfatidilinositol (GPI). O GPI é um fosfolípide acrescentado a determinadas proteínas para fixá-las à membrana celular. O GPI é um fosfolípide acrescentado a determinadas proteínas para fixá-las à membrana celular.

5 Patogênese Na sua ausência, diversas proteínas celula-res encontram-se deficientes. Na sua ausência, diversas proteínas celula-res encontram-se deficientes. Neste contexto destacam-se as proteínas CD 55 e CD 59 Neste contexto destacam-se as proteínas CD 55 e CD 59 CD 55 -Inibe a atividade do complexo C4b2a inibindo a ativação inicial do complemento. CD 55 -Inibe a atividade do complexo C4b2a inibindo a ativação inicial do complemento. CD 59 –Restringe a interação de C9 com o complexo C5b-8, inibindo a formação do complexo de ataque à membrana. CD 59 –Restringe a interação de C9 com o complexo C5b-8, inibindo a formação do complexo de ataque à membrana. Na ausência destas proteínas as hemácias tornam- se vulneráveis à ação do complemento, podendo haver hemólise. Na ausência destas proteínas as hemácias tornam- se vulneráveis à ação do complemento, podendo haver hemólise.

6 Patogênese Tais deficiências protéicas estão presentes em hemácias, granulócitos, monócitos, linfócitos e plaquetas. Tais deficiências protéicas estão presentes em hemácias, granulócitos, monócitos, linfócitos e plaquetas. Células deficientes são encontradas em praticamente todos os indivíduos, sendo menos susceptíveis a fatores que afetem a hematopoese. Células deficientes são encontradas em praticamente todos os indivíduos, sendo menos susceptíveis a fatores que afetem a hematopoese.

7 Manifestações clínicas A HPN manifesta-se clinicamente por: A HPN manifesta-se clinicamente por: *Anemia Hemolítica *Anemia Hemolítica *Estado de hipercoagulabilidade *Estado de hipercoagulabilidade *Aplasia medular *Aplasia medular

8 Anemia Hemolítica É de natureza paroxística e mediada pelo complemento, podendo ser desencadeada por infecções, cirurgias ou outros fatores. É de natureza paroxística e mediada pelo complemento, podendo ser desencadeada por infecções, cirurgias ou outros fatores. Deve-se à deficiência das proteinas CD 55 e CD 59. Deve-se à deficiência das proteinas CD 55 e CD 59. Sua ocorrência e intensidade dependem da proporção de células anormais, do grau de anormalidade destas células e dos níveis de ativação do complemento. Sua ocorrência e intensidade dependem da proporção de células anormais, do grau de anormalidade destas células e dos níveis de ativação do complemento. A corrência de hemólise classicamente à noite deve-se à absorção noturna de li- popolissacárides que ativam o complemento A corrência de hemólise classicamente à noite deve-se à absorção noturna de li- popolissacárides que ativam o complemento

9 Manifestações Trombóticas HPN está associada com aumento importan- te na incidência de eventos trombóticos. HPN está associada com aumento importan- te na incidência de eventos trombóticos. O risco de trombose está diretamente asso- ciado ao tamanho do clone defeituoso. O risco de trombose está diretamente asso- ciado ao tamanho do clone defeituoso. Acometem principalmente as veias hepáti- cas, outras veias abdominais e veias peri- féricas. Acometem principalmente as veias hepáti- cas, outras veias abdominais e veias peri- féricas. Devem-se a aumento na agregação plaque- tária, aumento na expressão de fatores teci- duais e redução na fibrinólise. Devem-se a aumento na agregação plaque- tária, aumento na expressão de fatores teci- duais e redução na fibrinólise.

10 Aplasia Medular HPN está frequentemente associada a redu- ção na hematopoese, podendo haver cito- penias ou aplasia medular. HPN está frequentemente associada a redu- ção na hematopoese, podendo haver cito- penias ou aplasia medular. Neste contexto a HPN pode ser o quadro dominante ou pode ser um quadro transi- tório com predomínio da aplasia medular. Neste contexto a HPN pode ser o quadro dominante ou pode ser um quadro transi- tório com predomínio da aplasia medular.

11 Outras Manifestações Pacientes com HPN podem ainda evoluir com síndromes mielodisplásicas ou leuce- mia aguda. Pacientes com HPN podem ainda evoluir com síndromes mielodisplásicas ou leuce- mia aguda. Pode estar associada ainda a episódios de espasmo esofagiano ou disfunção sexual. Pode estar associada ainda a episódios de espasmo esofagiano ou disfunção sexual. Dor abdominal recorrente e fadiga impor- tante são achados frequentes. Dor abdominal recorrente e fadiga impor- tante são achados frequentes.

12 Manifestações Renais A hemólise intravascular pode levar a duas formas de lesão renal: A hemólise intravascular pode levar a duas formas de lesão renal: *Um ataque agudo com hemoglobinúria maciça pode levar a um quadro de IRA. *Um ataque agudo com hemoglobinúria maciça pode levar a um quadro de IRA. *Hemólise crônica pode resultar em de- posição de ferro nos rins, levando a dis- função tubular proximal ou IRC. *Hemólise crônica pode resultar em de- posição de ferro nos rins, levando a dis- função tubular proximal ou IRC. Pode haver ainda trombose de veias renais. Pode haver ainda trombose de veias renais.

13 Manifestações Renais Pacientes podem demonstrar graus variá- veis de hematúria, proteinúria, disfunção tubular renal e redução do clearence de creatinina. Pacientes podem demonstrar graus variá- veis de hematúria, proteinúria, disfunção tubular renal e redução do clearence de creatinina. Pode haver aumento no tamanho renal, in- fartos corticais, redução na espessura corti- cal e necrose de papila. Pode haver aumento no tamanho renal, in- fartos corticais, redução na espessura corti- cal e necrose de papila.

14 HPN X IRA

15 Diagnóstico Baseia-se no quadro clínico e testes diagnósticos Baseia-se no quadro clínico e testes diagnósticos Teste da sacarose – células são incubadas em solução isotônica de sacarose com ati- vação de complemento consequente he- mólise se houver positividade. Teste da sacarose – células são incubadas em solução isotônica de sacarose com ati- vação de complemento consequente he- mólise se houver positividade. Teste de HAM – o complemento é ativado pela redução do PH do meio, havendo hemólise se o teste for positivo. Teste de HAM – o complemento é ativado pela redução do PH do meio, havendo hemólise se o teste for positivo.

16 Diagnóstico Citometria de Fluxo – Método de escolha atualmente, havendo substituído os demais métodos. Define o diagnóstico se houver detecção de células com ausência de CD 55 e CD 59, permitindo quantificar o clone de- feituoso. Citometria de Fluxo – Método de escolha atualmente, havendo substituído os demais métodos. Define o diagnóstico se houver detecção de células com ausência de CD 55 e CD 59, permitindo quantificar o clone de- feituoso. A população de granulócitos reflete mais fielmente o verdadeiro tamanho do clone, uma vez que as hemácias defeituosas aca- bam sofrendo hemólise. A população de granulócitos reflete mais fielmente o verdadeiro tamanho do clone, uma vez que as hemácias defeituosas aca- bam sofrendo hemólise.

17 Tratamento Transfusões sanguíneas – conforme necessário Transfusões sanguíneas – conforme necessário Reposição de ferro e ácido fólico Reposição de ferro e ácido fólico Prednisona – efetiva no controle dos episódios de hemólise. Prednisona – efetiva no controle dos episódios de hemólise. Hormônios androgênicos – também efetivos no controle da anemia. Hormônios androgênicos – também efetivos no controle da anemia.

18 Tratamento Eculizumab: Anticorpo monoclonal que se li- ga à porção C5 do complemento, inibindo sua ativação final. Eculizumab: Anticorpo monoclonal que se li- ga à porção C5 do complemento, inibindo sua ativação final. Seu uso resultou em estabilização dos níveis de hemoglobina, menor necessidade de transfusões, menor ocorrência de hemólise intravascular e melhor qualidade de vida. Seu uso resultou em estabilização dos níveis de hemoglobina, menor necessidade de transfusões, menor ocorrência de hemólise intravascular e melhor qualidade de vida. Houve redução na incidência de eventos trombóticos. Houve redução na incidência de eventos trombóticos. 1% de ocorrência de sepse meningocócica. 1% de ocorrência de sepse meningocócica. Alto custo!!! Alto custo!!!

19 Eculizumab - Mecanismo de Ação

20 Eculizumab – Redução na Necessidade de Transfusões

21 Tratamento Anticoagulação profilática em pacientes com clone maior que 50% de granulócitos. Anticoagulação profilática em pacientes com clone maior que 50% de granulócitos. Transplante de células hematopoéticas – deve ser considerado em pacientes com doador compatível e com presença de a- plasia. Transplante de células hematopoéticas – deve ser considerado em pacientes com doador compatível e com presença de a- plasia. Ciclosporina e globulina anti-timócitos – Efe- tivos no tratamento de aplasia associada. Ciclosporina e globulina anti-timócitos – Efe- tivos no tratamento de aplasia associada.

22 Prognóstico Em um seguimento de 80 pacientes a so- brevida média foi de 10 anos. Em um seguimento de 80 pacientes a so- brevida média foi de 10 anos. 28 pacientes sobreviveram por 25 anos ou mais. 28 pacientes sobreviveram por 25 anos ou mais. 12 de 35 pacientes que sobreviveram por mais de 10 anos apresentaram recuperação espontânea. 12 de 35 pacientes que sobreviveram por mais de 10 anos apresentaram recuperação espontânea. 60% dos óbitos foram causados por trombose venosa ou sangramento. 60% dos óbitos foram causados por trombose venosa ou sangramento.

23 Prognóstico Em outra série com 220 pacientes, a sobre- vida média foi de 14,6 anos. Em outra série com 220 pacientes, a sobre- vida média foi de 14,6 anos. As ocorrências em 8 anos de pancitopenia, trombose e síndrome mielodisplásica foram respectivamente de 15%, 28% e 5%. As ocorrências em 8 anos de pancitopenia, trombose e síndrome mielodisplásica foram respectivamente de 15%, 28% e 5%. Indicadores de mau prognóstico incluíram presença de trombose, evolução para pan- citopenia, síndrome mielodisplásica, leuce- mia aguda e idade > 55anos. Indicadores de mau prognóstico incluíram presença de trombose, evolução para pan- citopenia, síndrome mielodisplásica, leuce- mia aguda e idade > 55anos.

24 Referências Hill, A., Richards,S.J., Hillmen,P., 2007 – Recent developments in the understanding and management of nocturnal paroxysmal hemoglobinuria, British Journal of Haematology, 137, 181–192. Hill, A., Richards,S.J., Hillmen,P., 2007 – Recent developments in the understanding and management of nocturnal paroxysmal hemoglobinuria, British Journal of Haematology, 137, 181–192. Chow,K.M., Lai,F.M., Wang,A.Y.M., Chan,Y.L., Tang,N.L.S., Li,P.K.T., American Journal of Kidney Diseases, Vol 37, No 2 (February), 2001: E17 Chow,K.M., Lai,F.M., Wang,A.Y.M., Chan,Y.L., Tang,N.L.S., Li,P.K.T., Reversible Renal Failure in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, American Journal of Kidney Diseases, Vol 37, No 2 (February), 2001: E17

25 Referências Johns Hopkins University School of Medicine, Division of Hematology, Baltimore, MD, Hematology Brodsky,R.A., New Insights into Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, Johns Hopkins University School of Medicine, Division of Hematology, Baltimore, MD, Hematology Chen,S.C., Kaohsiung J Med Sci November 2007 Vol 23 No 11 Chen,S.C., Recurrent acute renal failure in a patient with aplastic anemia–paroxysmal nocturnal hemoglobinuria syndrome: A case report. Kaohsiung J Med Sci November 2007 Vol 23 No 11 Clark DA, Butler SA, Braren V, et al. The kidneys in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1981;57: 83–9 Clark DA, Butler SA, Braren V, et al. The kidneys in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1981;57: 83–9


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