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BORTEZOMIBE em RMA TRANSPLANTE PULMONAR Tatiana Michelon Laboratório de Imunologia de Transplantes Transplante Pulmonar Santa Casa de Porto Alegre Experiência.

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1 BORTEZOMIBE em RMA TRANSPLANTE PULMONAR Tatiana Michelon Laboratório de Imunologia de Transplantes Transplante Pulmonar Santa Casa de Porto Alegre Experiência Brasileira no Monitoramento de Pacientes em Protocolo de Desensibilização

2 Transplante Pulmonar N=395 Maio 1989 a Fev 2012 Últimos 10 anos: 276 (70%) 1989: 1 0 Transplante Pulmonar da América Latina

3 Prevalência de Ac Anti-HLA Preformado em Transplante Pulmonar N= Anti-MICA +: 11%

4 Anticorpo Anti-HLA em Transplante Pulmonar N=90 Mediana = 42m Pós-tx

5 Análise Parcial: ABDR dos Doadores 8% Tx com DSA 40% dos DSA Preformados são Persistentes no pós-tx DSA De Novo: prevalência 3,2% Impacto na sobrevida do paciente? Anticorpo Anti-HLA em Transplante Pulmonar N=90

6 O primeiro caso Transplantation.Transplantation Jan 15;89(1):125-6 Acute humoral rejection in a lung recipient: reversion with bortezomib. Neumann JNeumann J, Tarrasconi H, Bortolotto A, Machuca T, Canabarro R, Sporleder H, Fernandes S, Schio S, Costa C, Camargo S, Sanchez L, Camargo J, Perin F, Felicetti J, Michelon T.Tarrasconi HBortolotto AMachuca TCanabarro RSporleder HFernandes SSchio SCosta CCamargo S Sanchez LCamargo JPerin FFelicetti JMichelon T

7 MFI Anti-DR13 DSA preformado Anti-B44 De Novo Anti-DQ4 preformado Anti-DQ7 e DQ2 de novo (DSA?) VPRA – I: negativo II: 57% DSA-DR13 MFI=2494 VPRA – I: 41% DSA-B44 MFI=380 II: DSA-DR13 MFI=859 Flow T: neg e B Positivo MCS=74 Flow T e B: negativo MCS=54 RA A4 Endotelialite C4d+ 1 sem

8 MFI XM Flow neg MCS= Anti-DR13 DSA preformado Anti-B44 DSA De Novo XM Flow B+ MCS=750 RA A1* 2m RA A4 1 sem CMV grave 4m Infiltrado Crônico Moderado 12m em acompanhamento FK-Aza-Pred

9 Os próximos n=8 “Rescue” Therapy Consentimento Informado BORTEZOMIBE 1,3mg/m EV d0 d4 d8 d11

10 m: Infiltrado Inflamatório Mod +fibrose Leve....23m Tx CDC + Flow T e B: Neg 2 soros VPRA-I: 12% VPRA – I: 11% RA A1 10d RA A3 3m CMV 4m Anti-B8 preformado DSA MICA+ MFI FK-Aza-Pred

11 0 820 Tx CDC + Flow T e B: Neg 2 soros VPRA: 0% RA Leve-mod 1m Anti-A66 DSA De Novo VPRA-I:19% m: Fibrose Leve FK-Aza-Pred MFI

12 DQ4 DP11 DQ4 DR Anti-Cw7 DSA De Novo RA moderada precoce VPRA-I: negativo II: 25% CDC T e B negativo 2 Soros VPRA-I: 6% II: 25% RA A2 1m em acompanhamento

13 0 Tx CDC T e B negativo Soro atual PRA-ELISA I: 1% Anti-B65 DSA De Novo RA Tardia Refratária VPRA-I:32% II: negativo RA A1-A2 1 sem CMV 3-6sem RA A2-A3 Endotelialite 23 meses RA A meses VPRA-I:34% II: negativo RA A2 linfoplasmocitário 31 meses RA A1 36 meses em acompanhamento MFI FK-MMF-Pred

14 Tx CDC não testado Flow T e B: Neg 2 soros VPRA: 0% Anti-DQ2 DSA De Novo VPRA-I:11% II: 10% DQ7 DQ4 B m Pós-Tx Infiltrado Intersticial crônico Linfoplasmocitário + Eo + PMN Fibrose leve MFI Em acompanhamento Disfunção Progressiva do Enxerto Non-Compliance

15 0 Tx CDC T e B negativo Soro atual PRA-Flow I: 2% Anti-DQ7 DSA De Novo.....RA tardia Non-Compliance DQ2 DQ4 DR13 DR8 RA A1-A2 1 sem CMV 4-11sem RA leve 31 meses Fibrose leve + CMV tardio 34 meses RA A3 41 meses Linfócitos Plasmócitos PMN 44 meses Óbito 69m CRIPTOCOCOSE MFI VPRA-I: negativo II: 6% VPRA-I: negativo II: 9% VPRA-I: negativo II: 34% 5 gestações FK-MMF-Pred

16 Anti-DQ (???) DSA De Novo.....RA grave tardia+RC MFI Tx CDC T e B negativo 3 Soros PRA-Flow I: neg RA A1* CMV 1m RA A1* 3m RA3-4*+Crônica Linfócitos Plasmócitos PMN 21m VPRA-I: negativo II: 7% Óbito 39m 5000 DQ7 DQ2 DQ4 Non-Compliance ??? Rapa+CyA+Pred MIOCARDIOPATIA DILATADA

17 MFI RA A2-3 2 sem Tx PRA-SA I: neg II: neg CDC T e B negativo 2 Soros 0 Linfócitos Plasmócitos “incaracterístico” Leve-Moderado 2 m 4828 VPRA-I: 17% II: 28% VPRA-I: 15% II: 21% VPRA-I: 11% II: 23% VPRA-I: negativo II: 24% VPRA-I: negativo II: 24% Anti-DQ2 DSA De Novo RA grave e precoce DSA persistente Aguardando Re-Tx em VM BO leve Pericardite Viral FK+MMF+Pred CRIPTOCOCOSE Plasmaferese IVIg

18 aprendizados TRANSPLANTE PULMONAR Otimizar a estratificação de risco imunológico pré-tx permitirá: - aumentar a certeza de ausência de DSA - orientar a seleção da imunossupressão - orientar a monitorização imunológica pós-tx - aumentar a sobrevida pós-tx pulmonar ???? Evitar Tx com DSA Pré-Formado

19 Má evolução precoce do enxerto RMA Agudas Monitorizar DSA Pós-Transplante Precoces DSA anti-classe I e anti-classe II (DR) RMA Agudas Tardias? Crônicas? Anti-DQ? *estudos retrospectivos Soro do Tx Expansão HLA doador aprendizados TRANSPLANTE PULMONAR

20 Medicamento SEGURO aprendizados TRANSPLANTE PULMONAR LEGAL Bortezomibe “off label” POLÍTICO Financiamento CIENTÍFICO Banff critérios Critérios clínicos Bortezomibe Protocolos de tratamento RMA Protocolos monitorização DSA Impacto na Sobrevida Desafios: Neuropatia periférica sensorial* ou motora Hipotensão postural ICC Pneumonite, pneumonia intersticial, SARA, hipertensão pulmonar Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível Náusea, diarréia, constipação, vômitos, anorexia. Trombocitopenia, Anemia Aumento de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, e hepatite. Ansiedade, Artralgia,Astenia, Mialgia, Cãimbras Efeitos Adversos:

21 Paul I. Terasaki Foundation Laboratory Dra Cecília Freitas Transplante Pulmonar Dr Sadi Schio Dr Spencer Camargo Laboratorio de Imunologia de Transplantes Andrea Bortolotto Heloísa Tarasconi


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