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Qual a melhor sequência de quimioterapia para paciente HER-2 negativo de alto risco? Taxano  Antracíclico ou Antracíclico  Taxano José Bines Instituto.

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1 Qual a melhor sequência de quimioterapia para paciente HER-2 negativo de alto risco? Taxano  Antracíclico ou Antracíclico  Taxano José Bines Instituto Nacional de Câncer

2 TaxanoAntracíclico

3 Sequência de quimioterapia Existe alguma vantagem em dar taxano antes de antracíclico? Dados da neoadjuvância e adjuvância

4 Sem conflitos de interesse Opinião pessoal que não representa a posição do Instituto Nacional de Câncer

5 A sequência doxorubicina seguida de CMF aumenta a SLD e SG quando comparada com alternância CMF/D (>3 LN+) Bonadonna et al, J Clin Oncol HR=0.68HR=0.74 SLDSG

6 Evolução do tratamento adjuvante Principais drogas no tratamento adjuvante atual do câncer de mama inicial: antracíclicos e taxanos A introdução de taxanos aconteceu há mais de 10 anos! Henderson et al, J Clin Oncol Mamounas et al, J Clin Oncol Martin et al, N Engl J Med 2005.

7 Tentativas de aprimorar o tratamento adjuvante Seleção de agentes dentro de uma mesma classe: paclitaxel x docetaxel Adição de novos agentes: vinorelbina, capecitabina, gemcitabina Aumento de dose: ciclofosfamida, antracíclico Intervalo de administração: convencional x dose densa Forma de administração: sequência ou combinação Sparano et al, N Engl J Med Wood et al. N Engl J Med Henderson et al, J Clin Oncol Citron et al, J Clin Oncol Swain et al, N Engl J Med Joensuu et al, N Engl J Med 2006.

8 A sequência de terapia endócrina foi avaliada de forma adequada BIG 1-98 (n= 8010) Tamoxifen Letrozole Thurlimann et al, N Engl J Med 2005.

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10 Poucos estudos de (neo)adjuvância avaliaram sequência de antracíclico e taxano Adjuvância Neoadjuvância Retrospectivo 12 Estudos clínicos 5: fase II5: 2 fase III Em andamento 11 Bines et al, Ann Oncol 2014.

11 Pequeno número de pacientes em estudos avaliaram sequência de antracíclico e taxano Adjuvância (n=2000) Neoadjuvância (n=2900) Retrospectivo 1 (1600) 2 (1500) Estudos clínicos 5: fase II (300) 5: 2 fase III (1300) Em andamento 1 (60) 1 (100) Bines et al, Ann Oncol 2014.

12 Racional para utilização antracíclico  taxano Questão temporal: descoberta posterior de taxanos com sua incorporação após antracíclico

13 Taghian et al, J Clin Oncol Racional para utilização taxano  antracíclico: Diminuição da pressão intersticial favorecendo ação da segunda droga

14 A  P (400) P  A (1196) SLR (5 anos)80%89% SG (5 anos)83%93% Sequência Quimioterapia adjuvante SLR= Sobrevida livre de recorrência; SG= Sobrevida global; P= Paclitaxel; A= Anhracíclico Alvarez et al, SABCS 2010 MD Anderson Cancer Center Estadio I-III Benefîcio da sequência taxano  antracíclico, com menor risco de morte

15 A  P (226) P  A (1188) Resposta patológica completa12%21% Sequência Quimioterapia neoadjuvante P= Paclitaxel; A= Antracíclico Alvarez et al, SABCS 2010 MD Anderson Cancer Center Estadio I-III Benefîcio da sequência taxano  antracíclico, com menor risco de recorrência

16 FEC  P+T (140) P+T  FEC (142) Resposta patológica completa (mama apenas) 57%54% Sequência Quimioterapia neoadjuvante FEC= Fluorouracil, Epirubicina, Ciclofosfamida; P= Paclitaxel; T=Trastuzumab Buzdar et al, Lancet Oncol ACOSOG Z1041 T2-T3 HER-2 positivo No subgrupo de tumores HER-2 positivo e tratamento anti-HER-2, a RPC não dependeu da sequência

17 R R Carcinoma de mama > 2 cm Estudo de fase 3 randomizado fatorial 2 x 2 de quimioterapia neoadjuvante: Neo-tAnGo (n=812) EC  Paclitaxel (+/ - G) Paclitaxel (+/ - G)  EC Earl et al. Lancer Oncol 2014 P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina

18 nEC  P(G)P(G)  EC Todos81215%20%* RE (+), HER-2 neg5%10% RE (+), HER-2 neg (grau 1-2)1474%3% RE (+), HER-2 neg (grau 3)110 7%18% Triplo negativo29%35% Triplo negativo (grau 1-2)2110%18% Triplo negativo (grau 3)9430%40% Neo-tAnGo Resposta patológica completa (RPC ) Earl et al. Lancer Oncol 2014 P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina

19 nEC  P(G)P(G)  EC Todos81215%20%* RE (+), HER-2 neg5%10% RE (+), HER-2 neg (grau 1-2)1474%3% RE (+), HER-2 neg (grau 3)110 7%18% Triplo negativo29%35% Triplo negativo (grau 1-2)2110%18% Triplo negativo (grau 3)9430%40% Earl et al. Lancer Oncol 2014 RPC maior em sequência paclitaxel  epirubicina (todos)* Neo-tAnGo Resposta patológica completa (RPC ) P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina

20 nEC  P(G)P(G)  EC Todos81215%20%* RE (+), HER-2 neg5%10% RE (+), HER-2 neg (grau 1-2)1474%3% RE (+), HER-2 neg (grau 3)110 7%18% Triplo negativo29%35% Triplo negativo (grau 1-2)2110%18% Triplo negativo (grau 3)9430%40% Earl et al. Lancer Oncol 2014 RPC maior em sequência paclitaxel  epirubicina (todos)* Benefício mais acentuado com sequência paclitaxel  epirubicina nos subgrupos com maior grau (HER-2 negativo) Neo-tAnGo Resposta patológica completa (RPC ) P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina

21 Sequência quimioterapia (neo)adjuvante Toxicidade Taxano  Antracíclico Maior intensidade relativa de dose Menor redução de dose Toxicidades relacionadas aos agentes Nenhum estudo mostrou desvantagem em relação à sequência Taxano  Antracíclico

22 Estudos atuais incorporam a sequência taxano  antracíclico NSABP B-40 Docetaxel  AC

23 Estudos pequenos Maioria dos estudos não avaliou e/ou estratificou de acordo com RH e HER-2 Sequência quimioterapia (neo)adjuvante Limitações

24 Como decidir quanto à utilização de A e T? Essa decisão se baseia nas características biológicas clássicas, clínicas e demográficas que se relacionam com o risco de recorrência

25 Limitação para utilização de A e T Apesar da evolução do entendimento de câncer de mama ao longo dos anos e de suas características moleculares: – Ausência de biomarcadores validados preditores de resposta tanto para A como para T – Assim como limitação da farmacogenômica para individualização da escolha

26 NeoSAMBA Neoadjuvant: Does the Sequence of Anthracyline and Taxane Matter - Before or After? Fase II randomizado (n=120) Estadio IIb/III HER-2 negativo CIRURGIACIRURGIA Biópsia e sangue Estratificação receptor hormonal FACDocetaxel R R

27 Dada a limitação da literatura existente e a pequena chance de estudo randomizado de fase III que compare sequência de agentes: taxano  antracíclico pode ser considerada uma boa opção terapêutica em pacientes com tumor HER-2 negativo! Sequência quimioterapia (neo)adjuvante Conclusões

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