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Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

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Apresentação em tema: "Profa. Dra. Ana Elizabete Silva"— Transcrição da apresentação:

1 Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
DISMORFOLOGIA: CAMPO DE DESENVOLVIMENTO ERROS DE MORFOGÊNESE CONCEITOS E TERMOS Genética Humana Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

2 ETIOLOGIA DAS DOENÇAS GENÉTICAS
CROMOSSÔMICAS >400 (7:1000nativivos) Numéricas: Ex. Trissomias Monossomias Estruturais: Ex. Deleções Inversões Translocações GÊNICAS (Mendelianas) (2% população) HERANÇA AUTOSSÔMICA: (20.374) DOMINANTE RECESSIVA LIGADA AO X (1188) LIGADA AO Y (59) MULTIFATORIAIS >100(6% pediátrico; 60% adultos) Não Clássicos Herança Mitocondrial (65) “Imprinting Genômico” Dissomia Uniparental Teratogênicas

3 IMPORTÂNCIA DA GENÉTICA NA MEDICINA
-Redução das doenças nutricionais e infecciosas nos países desenvolvidos elevação da frequência de Doenças Genéticas -Malformações congênitas (etiologia genética ou não): acometem ~3 a 4% dos nascidos vivos. - 5/1000 crianças morrem no primeiro ano de vida por doenças de causa genética, Brasil: TMI= /1000 nativivos (12% Doenças Genéticas) Nordeste: TMI= >100/1000 nativivos Japão: TMI= 4,5/ nativivos EUA: TMI= 8,9/ nativivos - As Doenças Genéticas causam metade de todas as mortes na infância e correspondem a 1/3 de todas as admissões pediátricas. - 3% das gestações resultam no nascimento de uma criança com Doença Genética e 3% a 7% da população é afetada por uma doença genética.

4 Histórico das Malformações Congênitas
-Primeiros casos de malformações congênitas: anos em Esparta → neonatos com malformações congênitas eram avaliados pelos mais velhos → decidiam se a criança deveria viver ou morrer -Mais antiga escultura mostrando um defeito de nascimento: deusa com duas cabeças (sudeste da Turquia, 6500 a.C) -Egito: múmias com acondroplasia, pé torto, fenda palatina, estatuetas antigas de figuras com proporções e características faciais acondroplásicas -México e América-Central: estatuetas com duas cabeças humanas (500 a.C à 800 d.C).

5 Entalhe de Bes, deus anão do antigo Egito

6 CONCEITOS Estudo das causas ambientais das anomalias congênitas ( teras = monstro, origem grega), embora seu significado literal não se refira à etiologia (teratogênese) TERATOLOGIA Agente externo ao genoma do feto que induz malformações estruturais, deficiência de crescimento e/ou alterações funcionais durante o desenvolvimento pré-natal TERATÓGENOS Estudo do desenvolvimento físico anormal (morfogênese alterada →malformações congênitas) → anomalias anatômicas ou funcionais que se originam antes do nascimento DISMORFOLOGIA Smith, 1960

7 DIFERENCIAÇÃO CELULAR
DESENVOLVIMENTO NORMAL: DIFERENCIAÇÃO CELULAR CONTROLE DA ATIVAÇÃO/REPRESSÃO GÊNICA CASCATA SEQÜENCIAL COORDENADA PARA O CONTROLE DO DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO CONTROLE TEMPORAL E ESPACIAL

8 CAMPO DE DESENVOLVIMENTO
É uma região ou parte do embrião (pluripotente) que responde como uma unidade coordenada a estímulos extrínsecos e intrínsecos → apresenta diferenciação progressiva, dirigida e irreversível da morfogênese segmentar específica do embrião. Os processos que ocorrem em cada campo têm três atributos importantes: Apresentam ordenação espacial Sincronizado no tempo Hierarquizado → seguindo histologia e complexidade do momento de diferenciação → interferências, traduz-se em disrupção, malformação e ou deformidade Após um estágio inicial de pluripotencialidade dos blastômeros (campo primário) a diferenciação progressiva leva à determinação irreversível da direção do desenvolvimento nas sub-regiões específicas do embrião (campos secundários)

9 LINHA MÉDIA Tipo especial de campo → parece uma parte mal costurada do corpo, do ponto de vista do desenvolvimento → representa o plano de clivagem dos gêmeos monozigóticos e o plano de simetria que determina a posição das vísceras

10 ANOMALIAS DE LINHA MÉDIA
Ciclopia: (holoprosencefalia) desenvolvimento anormal da linha média cerebral, RM grave e morte precoce → mutação no gene SHH (sonic Hedgehog) Ciclope Lábio leporino e palato fendido Externo fendido Exencefalocefe Espinha bífida Onfalocele Hipoplasia e ânus imperfurado Sirenomelia Sirenomelia:rudimentos dos membros inferiores, ausência de tecidos como estruturas sacrococcígeas, períneo, bexiga, intestino posterior, associado à agenesia renal e anomalias vertebrais.

11 FASES DO DESENVOLVIMENTO E ANOMALIAS CONGÊNITAS

12 ERROS DE MORFOGÊNESE – ANOMALIAS CONGENITAS

13 Malformação: Defeito morfológico primário de um órgão ou parte do corpo resultante de um processo de desenvolvimento intrinsecamente anormal→ Erro Inato da Morfogênese (palato e fenda labial, polissindactlilia →mutação no gene de fator de transcrição GLI3 )

14 Disrupção: Um defeito morfológico de um órgão, parte de um órgão, ou de uma região maior do corpo resultante de perturbação extrínseca, ou interferência, em um processo de desenvolvimento originalmente normal. (radiação, doenças infecciosas, auto-imunes, teratológicas, gemelar, defeitos secundários dos membros, resultado de um evento vascular) Gemelaridade conjugada (xifópagos)

15 Disrupção BRIDAS AMNIÓTICAS
Disrupção devida fatores mecânicos: ação das bridas amnióticas sobre os tecidos normais em desenvolvimento Brida amniótica associada a encefalocele Brida amniótica associada a acrania

16 Disrupção Pseudossindactilia e amputação falanges distais

17 miomas Deformação: alteração na forma, ou posição, de uma parte do corpo normalmente formada por forças mecânicas extrínseca ou intrínseca principalmente no segundo trimestre. (ausência de líquido amniótico, miomas). Ex: deformação intrínseca: hidrocefalia – estenose do aqueduto de Sylvius

18 Deformação: Exemplos

19 Displasia: Defeito primário envolvendo a organização anormal de células ao formarem tecidos → afeta a histogênese (hemangioma, mancha café com leite, nevos, fibroma, papiloma e lipoma). hemangioma

20 Hipo / Hiperplasia: Sub ou super desenvolvimento de um organismo, órgão ou tecido, por diminuição ou aumento do número de suas células.

21 Lipodistrofia de Berardinelli
Hipo / Hipertrofia: Diminuição ou aumento do tamanho das células, dos órgãos ou tecidos Lipodistrofia de Berardinelli Malformação vascular com hipertrofia

22 Agenesia: ausência de uma parte do corpo devida a um primórdio ausente (agenesia radial, agenesia renal) Agenesia radial Agenesia tíbial

23 Aplasia: ausência devida ao primódio não ter se desenvolvido (aplasia de medula)
Aplasia de couro cabeludo Aplasia de tíbia

24 Atrofia: uma massa normalmente desenvolvida de tecido ou órgão que decresce devido a uma redução do tamanho ou número de células ou ambos Atrofia do bulbo direito Atrofia muscular

25 PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS
Anomalias múltiplas: relacionadas causamente ou patogeneticamente ou ocorrem juntas ao acaso Seqüência Síndrome: Associação/Complexo:

26 PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS
Seqüência: Padrão de anomalias múltiplas derivadas de um único fator estrutural ou mecânico. Defeito primário com suas mudanças estruturais secundárias. Ex.: Seqüência de Pierre Robin → defeito primário mandibular → mandíbula pequena, glossoptose e palato fendido

27 PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS
Síndrome: Um padrão de malformações primárias múltiplas decorrentes de uma única etiologia (Síndrome da trissomia do 18).

28 PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS
Associação/Complexo: Ocorrência não-causal em dois ou mais indivíduos, de anomalias múltiplas não reconhecidas como síndrome, seqüência ou defeito de campo → não relacionadas causamente → tem relação estatística Ex.: Associação VACTERL

29 Associação VACTERL Vertebral Anorretal Cardíaca Traqueo-Esofágica
Renal/Radial Limb

30 Associação CHARGE Coloboma íris Heart Atresia Coanas Retardo Genital

31 Fluxograma de Investigação
Malformação (Dismorfia) Múltiplas Múltipla Isolada

32 Fluxograma de Investigação
Malformação (Dismorfia) Maior ? Isolada Menor ? Menor ? Condição clínica tolerada → sem necessidade de intervenção médico-cirúrgica (indicador de morfogênese anormal) → deformidade gravidade de expressão → limite (riscos) na qualidade de vida → indicação cirúrgica

33 Exemplos – Dismorfia Menor
FACE ALONGADA SINOFRE PREGA OCULAR EPICÂNTICA (uni ou bilateral) HIPOPLASIA DA ASA NASAL MICROGNATIA ORELHA BAIXO-IMPLANTADA AUSÊNCIA LOBO ORELHA EM ABANO HÉLIX SOBREDOBRADO APÊNDICE PRÉ-AURICULAR FOSSETA PRÉ-AURICULAR ENCURTAMENTO DO 4°E 5° METACARPIANOS CALCANHAR PROEMINENTE AUMENTO DO ESPAÇO ENTRE 1° E 2° ARTELHOS PREGA ENTRE 1° E 2° ARTELHOS SINDACTILIA DO TERÇO PROXIMAL DO 2° E 3° ARTELHOS DISPLASIA DAS UNHAS FENDA PALPEBRAL OBLÍQUA PARA CIMA FENDA PALPEBRAL OBLÍQUA PARA BAIXO

34 MEDIDAS DA FACE – ANOMALIAS MINOR

35 MEDIDAS DA FACE – ANOMALIAS MINOR

36 ANOMALIAS MINOR

37 ANOMALIAS MINOR

38 Malformação (Dismorfia)
Menor Isolada Variante Familiar Deformidade Tranqüilização

39 Malformação (Dismorfia)
Maior Isolada

40 Exemplos – Dismorfia Maior
FISSURAS LÁBIO-PALATAIS ONFALOCELES CARDIOPATIAS CONGÊNITAS DEFEITOS DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL SINDACTILIA TOTAL ECTRODACTILIA

41 ANOMALIAS MAIOR ONFALOCELE ECTRODACTILIA

42 ANOMALIAS MAIOR

43 Malformação (Dismorfia)
Maior (Definir origem) Isolada Teratogênica AG para futuras gestações Terapêutica AG para futuras gestações Terapêutica Teratogênica Monogênica AG para futuras gestações Terapêutica AG para futuras gestações Terapêutica Monogênica AG para futuras gestações Terapêutica Multifatorial

44 Fluxograma de Investigação
Malformação (Dismorfia) Múltipla Múltipla Isolada Isolada

45 Fluxograma de Investigação
Malformação (Dismorfia) Múltiplas Separar Primárias x Secundárias Pesquisar Literatura

46 Malformação (Dismorfia)
Múltiplas Separar Primárias x Secundárias Seqüência Seqüência Síndrome Síndrome Associação

47 Malformação (Dismorfia)
Múltiplas Associação Tratamento: cirurgia, reabilitação, fármacos AG para futuras gerações: esporádicas, risco desprezível!

48 Malformação (Dismorfia)
Múltiplas Separar Primárias x Secundárias Associação Associação Síndrome Síndrome Seqüência

49 Malformação (Dismorfia) Diagnóstico pré-natal ou pré-implantação
Múltiplas Tratamento: cirurgia, reabilitação, fármacos Seqüência Etiologia Vascular (esporádica) Cromossômica (raro) Multifatorial Monogênica (raro) AG: risco desprezível AG: geralte risco baixo AG: definir risco de recorrência Diagnóstico pré-natal ou pré-implantação

50 Seqüência: Acardia Fístula Placentária entre gemelares
Circulação invertida em um gemelar Ausência do coração Malformações no segmento superior

51 Seqüência: DFTN Meningomielocele Artrogripose Hidrocefalia
Bexiga Neurogênica Artrogripose Hidrocefalia

52 Seqüência: Potter Rins Policísticos Oligodrâmnio Face achatada
Hipoplasia Pulmonar

53 Seqüência: Potter

54 Malformação (Dismorfia)
Múltiplas Separar Primárias x Secundárias Seqüência Associação Associação Seqüência Síndrome

55 Malformação (Dismorfia)
Múltiplas Síndrome Conhecida Desconhecida

56 Síndrome “conhecida” Etiologia Não Clássica Monogênica Teratogênica
Cromossômica Confirmar (DNA?) Cariótipo Terapêutica Normal Alterado Com AG: risco baixo Terapêutica Desco- nhecida Numérica Estrutural Risco alto Esporádica Alterado Risco alto Terapêutica Terapêutica CTP pais Se nova gestação: DPN / DPI Risco baixo Normal

57 Síndrome desconhecida
Cariótipo Pesquisar bancos de dados Normal Alterado Estrutural Numérica Monogênica/ Não-clássica Etiologia não conhecida Teratogênica Terapêutica Terapêutica Confirmar (DNA?) Risco baixo CTP pais Terapêutica AG: Terapêutica Normal Alterado Com AG: risco baixo Risco alto Esporádica Risco alto Se nova gestação: DPN / DPI

58 Causas genéticas e ambientais de malformações:
Segundo Nussbaum, 2008: Causas cromossômicas: 25% Causas monogênicas: ~20 % Agentes ambientais (teratógenos): ~5% Causa desconhecida: ~50%

59

60 2- Conforme a figura abaixo conceitue e exemplifique os erros de morfogênese:  malformação; disrupção; deformação e displasia Disrupção


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