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DISMORFOLOGIA: CAMPO DE DESENVOLVIMENTO ERROS DE MORFOGÊNESE CONCEITOS E TERMOS Genética Humana Profa. Dra. Ana Elizabete Silva.

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1 DISMORFOLOGIA: CAMPO DE DESENVOLVIMENTO ERROS DE MORFOGÊNESE CONCEITOS E TERMOS Genética Humana Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

2 MULTIFATORIAIS >100(6% pediátrico; 60% adultos) MULTIFATORIAIS >100(6% pediátrico; 60% adultos) CROMOSSÔMICAS >400 (7:1000nativivos) CROMOSSÔMICAS Numéricas: Ex. Trissomias MonossomiasNuméricas: Monossomias Estruturais: Ex. Deleções InversõesTranslocaçõesEstruturais: InversõesTranslocações GÊNICAS(Mendelianas) (2% população) GÊNICAS(Mendelianas) HERANÇAAUTOSSÔMICA:(20.374)DOMINANTERECESSIVAHERANÇA LIGADA AO X (1188) LIGADA AO Y (59)HERANÇAAUTOSSÔMICA:(20.374)DOMINANTERECESSIVAHERANÇA LIGADA AO X (1188) LIGADA AO Y (59) ETIOLOGIA DAS DOENÇAS GENÉTICAS NãoClássicosNãoClássicos Herança Mitocondrial (65) “Imprinting Genômico” Dissomia Uniparental Herança Mitocondrial (65) “Imprinting Genômico” Dissomia Uniparental Teratogênicas

3 IMPORTÂNCIA DA GENÉTICA NA MEDICINA -Redução das doenças nutricionais e infecciosas nos países desenvolvidos  elevação da frequência de Doenças Genéticas -Malformações congênitas (etiologia genética ou não): acometem ~3 a 4% dos nascidos vivos. - 5/1000 crianças morrem no primeiro ano de vida por doenças de causa genética, Brasil: TMI= 40/1000 nativivos (12% Doenças Genéticas) Nordeste: TMI= >100/1000 nativivos Japão: TMI= 4,5/1000 nativivos EUA: TMI= 8,9/1000 nativivos - As Doenças Genéticas causam metade de todas as mortes na infância e correspondem a 1/3 de todas as admissões pediátricas. - 3% das gestações resultam no nascimento de uma criança com Doença Genética e 3% a 7% da população é afetada por uma doença genética.

4 Histórico das Malformações Congênitas -Primeiros casos de malformações congênitas: anos em Esparta → neonatos com malformações congênitas eram avaliados pelos mais velhos → decidiam se a criança deveria viver ou morrer -Mais antiga escultura mostrando um defeito de nascimento: deusa com duas cabeças (sudeste da Turquia, 6500 a.C) -Egito: múmias com acondroplasia, pé torto, fenda palatina, estatuetas antigas de figuras com proporções e características faciais acondroplásicas -México e América-Central: estatuetas com duas cabeças humanas (500 a.C à 800 d.C).

5 Entalhe de Bes, deus anão do antigo Egito

6 CONCEITOS TERATOLOGIA TERATÓGENOS DISMORFOLOGIA Smith, 1960 Estudo das causas ambientais das anomalias congênitas ( teras = monstro, origem grega), embora seu significado literal não se refira à etiologia (teratogênese) Agente externo ao genoma do feto que induz malformações estruturais, deficiência de crescimento e/ou alterações funcionais durante o desenvolvimento pré-natal Estudo do desenvolvimento físico anormal (morfogênese alterada →malformações congênitas) → anomalias anatômicas ou funcionais que se originam antes do nascimento

7 DIFERENCIAÇÃO CELULAR DESENVOLVIMENTO NORMAL: CONTROLE DA ATIVAÇÃO/REPRESSÃO GÊNICA CONTROLE TEMPORAL E ESPACIAL CASCATA SEQÜENCIAL COORDENADA PARA O CONTROLE DO DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO

8 CAMPO DE DESENVOLVIMENTO É uma região ou parte do embrião (pluripotente) que responde como uma unidade coordenada a estímulos extrínsecos e intrínsecos → apresenta diferenciação progressiva, dirigida e irreversível da morfogênese segmentar específica do embrião. Após um estágio inicial de pluripotencialidade dos blastômeros (campo primário) a diferenciação progressiva leva à determinação irreversível da direção do desenvolvimento nas sub-regiões específicas do embrião (campos secundários) Os processos que ocorrem em cada campo têm três atributos importantes: Apresentam ordenação espacial Sincronizado no tempo Hierarquizado → seguindo histologia e complexidade do momento de diferenciação → interferências, traduz- se em disrupção, malformação e ou deformidade

9 LINHA MÉDIA Tipo especial de campo → parece uma parte mal costurada do corpo, do ponto de vista do desenvolvimento → representa o plano de clivagem dos gêmeos monozigóticos e o plano de simetria que determina a posição das vísceras

10 ANOMALIAS DE LINHA MÉDIA Ciclope Lábio leporino e palato fendido Externo fendido Exencefalocefe Espinha bífida Onfalocele Hipoplasia e ânus imperfurado Sirenomelia Ciclopia: (holoprosencefalia) desenvolvimento anormal da linha média cerebral, RM grave e morte precoce → mutação no gene SHH (sonic Hedgehog) Sirenomelia:rudimentos dos membros inferiores, ausência de tecidos como estruturas sacrococcígeas, períneo, bexiga, intestino posterior, associado à agenesia renal e anomalias vertebrais.

11 FASES DO DESENVOLVIMENTO E ANOMALIAS CONGÊNITAS

12 ERROS DE MORFOGÊNESE – ANOMALIAS CONGENITAS

13 Malformação: Defeito morfológico primário de um órgão ou parte do corpo resultante de um processo de desenvolvimento intrinsecamente anormal → Erro Inato da Morfogênese (palato e fenda labial, polissindactlilia → mutação no gene de fator de transcrição GLI3 )

14 Disrupção: Um defeito morfológico de um órgão, parte de um órgão, ou de uma região maior do corpo resultante de perturbação extrínseca, ou interferência, em um processo de desenvolvimento originalmente normal. (radiação, doenças infecciosas, auto-imunes, teratológicas, gemelar, defeitos secundários dos membros, resultado de um evento vascular) Gemelaridade conjugada (xifópagos)

15 Brida amniótica associada a acrania Brida amniótica associada a encefalocele BRIDAS AMNIÓTICAS Disrupção Disrupção devida fatores mecânicos: ação das bridas amnióticas sobre os tecidos normais em desenvolvimento

16 Pseudossindactilia e amputação falanges distais Disrupção

17 Deformação: alteração na forma, ou posição, de uma parte do corpo normalmente formada por forças mecânicas extrínseca ou intrínseca principalmente no segundo trimestre. (ausência de líquido amniótico, miomas). miomas Ex: deformação intrínseca: hidrocefalia – estenose do aqueduto de Sylvius

18 Deformação: Exemplos

19 Displasia: Defeito primário envolvendo a organização anormal de células ao formarem tecidos → afeta a histogênese (hemangioma, mancha café com leite, nevos, fibroma, papiloma e lipoma). hemangioma

20 Hipo / Hiperplasia: Sub ou super desenvolvimento de um organismo, órgão ou tecido, por diminuição ou aumento do número de suas células.

21 Hipo / Hipertrofia: Diminuição ou aumento do tamanho das células, dos órgãos ou tecidos Lipodistrofia de Berardinelli Malformação vascular com hipertrofia

22 Agenesia: ausência de uma parte do corpo devida a um primórdio ausente (agenesia radial, agenesia renal) Agenesia tíbial Agenesia radial

23 Aplasia: ausência devida ao primódio não ter se desenvolvido (aplasia de medula) Aplasia de couro cabeludo Aplasia de tíbia

24 Atrofia: uma massa normalmente desenvolvida de tecido ou órgão que decresce devido a uma redução do tamanho ou número de células ou ambos Atrofia do bulbo direito Atrofia muscular

25 Seqüência Síndrome: Associação/Complexo: PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS Anomalias múltiplas: relacionadas causamente ou patogeneticamente ou ocorrem juntas ao acaso

26 Seqüência: Padrão de anomalias múltiplas derivadas de um único fator estrutural ou mecânico. Defeito primário com suas mudanças estruturais secundárias. PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS Ex.: Seqüência de Pierre Robin → defeito primário mandibular → mandíbula pequena, glossoptose e palato fendido

27 Síndrome: Um padrão de malformações primárias múltiplas decorrentes de uma única etiologia (Síndrome da trissomia do 18). PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS

28 Associação/Complexo: Ocorrência não-causal em dois ou mais indivíduos, de anomalias múltiplas não reconhecidas como síndrome, seqüência ou defeito de campo → não relacionadas causamente → tem relação estatística Ex.: Associação VACTERL PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS

29 Associação Vertebral Anorretal Cardíaca Traqueo-Esofágica Renal/Radial Limb

30 Coloboma íris Heart Atresia Coanas Retardo Genital Ear Associação

31 Múltipla Malformação (Dismorfia) IsoladaMúltiplas Fluxograma de Investigação

32 Isolada Malformação (Dismorfia) Menor ? Maior ? Menor ? Fluxograma de Investigação gravidade de expressão → limite (riscos) na qualidade de vida → indicação cirúrgica Condição clínica tolerada → sem necessidade de intervenção médico-cirúrgica (indicador de morfogênese anormal) → deformidade

33 Exemplos – Dismorfia Menor FACE ALONGADA SINOFRE PREGA OCULAR EPICÂNTICA (uni ou bilateral) HIPOPLASIA DA ASA NASAL MICROGNATIA ORELHA BAIXO-IMPLANTADA AUSÊNCIA LOBO ORELHA EM ABANO HÉLIX SOBREDOBRADO APÊNDICE PRÉ-AURICULAR FOSSETA PRÉ- AURICULAR ENCURTAMENTO DO 4°E 5° METACARPIANOS CALCANHAR PROEMINENTE AUMENTO DO ESPAÇO ENTRE 1° E 2° ARTELHOS PREGA ENTRE 1° E 2° ARTELHOS SINDACTILIA DO TERÇO PROXIMAL DO 2° E 3° ARTELHOS DISPLASIA DAS UNHAS FENDA PALPEBRAL OBLÍQUA PARA CIMA FENDA PALPEBRAL OBLÍQUA PARA BAIXO

34 MEDIDAS DA FACE – ANOMALIAS MINOR

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36 ANOMALIAS MINOR

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38 IsoladaMenor VarianteFamiliarDeformidade Tranqüilização Malformação (Dismorfia)

39 IsoladaMaior

40 Exemplos – Dismorfia Maior FISSURAS LÁBIO-PALATAIS ONFALOCELES CARDIOPATIAS CONGÊNITAS DEFEITOS DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL SINDACTILIA TOTAL ECTRODACTILIA

41 ANOMALIAS MAIOR ONFALOCELE ECTRODACTILIA

42 ANOMALIAS MAIOR

43 AG para futuras gestações TerapêuticaMultifatorial gestações Terapêutica Monogênica gestações Terapêutica Teratogênica Isolada Malformação (Dismorfia) Maior (Definir origem) Teratogênica AG para futuras gestações Terapêutica Monogênica gestações Terapêutica

44 Múltipla Malformação (Dismorfia) IsoladaMúltiplaIsolada Fluxograma de Investigação

45 Múltiplas Malformação (Dismorfia) Separar Primárias x Secundárias Pesquisar Literatura Fluxograma de Investigação

46 Múltiplas Malformação (Dismorfia) Separar Primárias x Secundárias Seqüência Associação SíndromeSeqüênciaSíndrome

47 Múltiplas Malformação (Dismorfia) Tratamento:cirurgia,reabilitação,fármacosAssociação AG para futuras gerações:esporádicas, risco desprezível!

48 Múltiplas Malformação (Dismorfia) Separar Primárias x Secundárias Seqüência AssociaçãoSíndromeAssociaçãoSíndrome

49 Múltiplas Malformação (Dismorfia) SeqüênciaTratamento:cirurgia,reabilitação,fármacos Multifatorial Monogênica Monogênica(raro) Cromossômica(raro) Etiologia Vascular(esporádica) AG: risco desprezível AG: geral te risco baixo AG: definir risco de recorrência Diagnóstico pré-natal ou pré-implantação

50 Seqüência: Acardia Circulação invertida em um gemelar Fístula Placentária entre gemelares Ausência do coração Malformações no segmento superior

51 Seqüência: DFTN Artrogripose Hidrocefalia Bexiga Neurogênica Meningomielocele

52 Seqüência: Potter Oligodrâmnio Rins Policísticos Face achatada Hipoplasia Pulmonar

53 Seqüência: Potter

54 Múltiplas Malformação (Dismorfia) Separar Primárias x Secundárias Seqüência Associação Síndrome Seqüência Associação

55 Múltiplas Malformação (Dismorfia) Síndrome ConhecidaDesconhecida

56 Síndrome “conhecida” Cromossômica Teratogênica Etiologia Não Clássica Monogênica Com AG: risco baixo Desco-nhecida Terapêutica NuméricaEstrutural Terapêutica AlteradoNormal CTPpais Terapêutica Cariótipo Alterado Normal Risco baixo Riscoalto Esporádica Confirmar(DNA?) Se nova gestação: DPN / DPI Terapêutica Risco alto

57 Síndrome desconhecida Cariótipo AlteradoNormal Estrutural TerapêuticaTerapêutica Se nova gestação: DPN / DPI Risco baixo NormalAlterado CTP pais Risco alto Numérica Pesquisarbancos de dados Com AG: risco baixo Terapêutica Terapêutica Confirmar(DNA?) Riscoalto Esporádica Monogênica/Não-clássica Teratogênica Etiologia não conhecida AG:

58 Causas genéticas e ambientais de malformações: Segundo Nussbaum, 2008: Causas cromossômicas: 25% Causas monogênicas: ~20 % Agentes ambientais (teratógenos): ~5% Causa desconhecida: ~50%

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60 Disrupção 2- Conforme a figura abaixo conceitue e exemplifique os erros de morfogênese: malformação; disrupção; deformação e displasia


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