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GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Profa. Dra. Ana Elizabete Silva Genética Humana.

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1 GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Profa. Dra. Ana Elizabete Silva Genética Humana

2 BIOLOGIA E GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO  Duas hipóteses da embriologia:  Preformacionismo (século XVII): visão de que todos os órgãos adultos estariam pré configurados no esperma ou óvulo.  Hartsoecker (1677): publicou em revista científica a descrição do homúnculo presente na porção cefálica do espermatozóide, fortalecendo a teoria do animalculismo. “Um organismo desenvolve de si próprio”

3  Epigênese: propunha que um organismo adulto se desenvolveria a partir de uma forma indiferenciada ZIGOTO ADULTO TRANSFORMAÇÃO Como é possível que grupos de células assumam diferentes funções já que elas tem genoma idênticos? DIFERENCIAÇÃO CELULAR: regulação e diferenciação da atividade de genes Expressão gênica: quando, onde e quanto? Duas Hipóteses Da Embriologia:

4 DIFERENCIAÇÃO CELULAR Transcrição gênica controle da expressão gênica durante o desenvolvimento e toda a vida

5 Base Genética do Desenvolvimento Introdução Estudos em Drosophila melanogaster mostraram presença de famílias de genes codificam fatores de transcrição ligam e desligam outros genes cascata seqüencial coordenada para o controle do desenvolvimento embrionário

6 Base Genética do Desenvolvimento Introdução Desenvolvimento Embrionário Morfógenos segmentação indução migração diferenciação apoptose controle fases Gene A Proteína A de sinal secretada Gene R Proteína receptora ligada a membrana Gene C Proteína Citoplasmática Gene T Fator de transcrição Gene X Proteína X em célula diferenciada

7 Base Genética do Desenvolvimento Ação gênica Diferenciação Células totipotentesCélulas diferenciadas Genes master expressão diferencial segundo o tipo celular reguladores do desenvolvimento mantenedores do estado diferenciado Outros genes diferenciadores promotores silenciadores acentuadores Mutações em genes que regulam a embriogênese normal → anomalias do desenvolvimento

8 DESENVOLVIMENTO ANIMAL: processo pelo qual um zigoto se transforma em um organismo maduro capaz de reprodução → muitas instruções necessárias para o desenvolvimento normal são codificadas pelos genes do organismo (ativação e desativação gênica → metilação). PERÍODO EMBRIONÁRIO  Primeiros 2 meses (8 semanas): embrião finaliza seu desenvolvimento quando adquire características que permitem seu reconhecimento como "ser humano "  Ovo ou zigoto unicelular (0,1 mm) → ser multicelular (3 cm, 300x) PERÍODO FETAL: 9ª a 40 ª semanas → maturação e diferenciação dos órgãos e sistemas. O feto cresce cerca de 17x atingindo cerca de 50 cm no momento do parto Fecundação MórulaEmbrião 8sFeto 11s Feto ~ 34s

9 Etapas Do Desenvolvimento Embrionário Humano:  Diferenciação das células somáticas diplóides x células germinativas primordiais (gonócitos haplóides): migração de cerca de 100 células germinativas primordiais provenientes do endoderma extraembrionário do saco vitelino → cristas genitais primitivas  3ª Semana:  Linha primitiva (dia 15): discreto sulco na linha mediana, na extremidade caudal da região dorsal do embrião → organização do embrião nos eixos da tridimensionalidade:  -eixo crânio-caudal (anterior-posterior) -eixo dorso-ventral  -eixo direito-esquerdo (posicionamento do coração e visceras) 

10 ANORMALIDADE DE ASSIMETRIA ESQUERDA-DIREITA

11 GASTRULAÇÃO  Gastrulação: (14-28 dias) processo com vários movimentos celulares (início da organogênese) → migração para estabelecimento dos três folhetos embrionários → disco embrionário trilaminar  -ectoderma  -endoderma  -mesoderma ectoderme Sulco primitivo

12

13 NEURULAÇÃO  Neurulação: diferenciação do ectoderma superficial e mesoderma dorsal em tubo neural (epitélio neural ou neuroectoderma) → precursor do SNC  extremidade craniana da placa neural → encéfalo: prosencéfalo-1, mesencéfalo-2 e rombencéfalo-3  extremidade caudal da placa neural → medula espinhal-4 l

14 ENDODERMA  ENDODERMA: tubo endodérmico (intestino primitivo ou arquenteron) → origem ao revestimento do trato digestório, árvore respiratória e de outros derivados do tubo intestinal.  Bifurcação da árvore respiratória: pulmões  INTESTINO PRIMITIVO: no período da organogênese → todo aparelho digestório e anexos : pâncreas, fígado, vesícula biliar e pulmão  Intestino anterior:  -Faringe  -Esôfago  -Intestino anterior abdominal (diafragma à porção média do duodeno  Intestino médio: Segunda metade do duodeno até 2/3 proximais do cólon transverso  Intestino posterior: cólon transverso ao canal anorretal

15 MESODERMA  MESODERMA: dividido em 5 componentes  Notocórdio: formação do tubo neural e eixo do corpo  Mesoderma dorsal (nos dois lados do notocórdio): esqueleto axial e músculos esqueléticos e tecido conjuntivo da pele  Mesoderma intermediário: rins e sistema genitourinário  Mesoderma lateral: coração, esqueleto apendicular, tecido conjuntivo das vísceras e das paredes corporais  Mesenquima cefálico: musculos oculares e da cabeça

16 MESODERMA  segmenta em somitômeros (unidade de pequenos corpos) → formarão os somitos no sentido crânio-caudal - 7 primeiros somitômeros → criarão estruturas da cabeça e pescoço  Somitos (formam-se 42 a 43) → desenvolvem na futura região da base do crânio (dia 20) → 5 a 7 mais caudais se degeneram : total 37 somitos : -4 occipitais -8 cervicais -12 torácicos -5 lombares -5 sacrais -3 coccígeos

17 ALTERAÇÕES NOS PADRÕES DE DESENVOLVIMENTO  Gastrulação anormal: Humanos → ciclopia, sirenomelia  Alteração eixo antero-posterior: Drosófila mutação antenapédia e bitórax  Dismorfogênese da notocorda: Humanos → hemivértebras  Patologias da crista neural: Humanos → S. Waardenburg

18 ANOMALIAS CONGÊNITAS RELACIONADAS À TERCEIRA SEMANA : GASTRULAÇÃO ANORMAL  Ciclopia: (holoprosencefalia) → desenvolvimento anormal da linha média cerebral, RM grave e morte precoce → mutação no gene SHH (sonic Hedgehog)

19 ANOMALIAS CONGÊNITAS RELACIONADAS À TERCEIRA SEMANA : GASTRULAÇÃO ANORMAL  Sirenomelia: anormalidade da formação mesodérmica na eminência caudal (membros de sereia) → defeito da linha mediana no estágio 11 → monopodium, simpodium ou rudimentos dos membros inferiores, ausência de tecidos como estruturas sacrococcígeas, períneo, bexiga, intestino posterior, associado à agenesia renal e anomalias vertebrais.

20 ANOMALIAS CONGÊNITAS RELACIONADAS À QUARTRA SEMANA - SEGMENTAÇÃO  plano de segmentação: orientado pelos genes homeóticos → Hox → manifesto na anatomia humana definitiva através das vértebras, costelas, dermátomos e nervos espinhais GENES HOMEÓTICOS: genes envolvidos na segmentação → a sequência destes genes se expressam em todas as classes de vertebrados → denominados homeobox (Hox)

21 MUTAÇÕES HOMEÓTICAS GENES HOMEÓTICOS Regulam segmentação do corpo Controlam uma cascata regulatória de genes alvos, que controlam a segmentação Codificam fatores de transcrição Fazem com que uma parte do corpo se pareça com outra

22 Alteração Eixo Anterto-Posterior Formação do eixo anterior/posterior → extremidade da linha primitiva → estrutura denominada nódulo (gene nodal) → início e manutenção da linha primitiva e formação do eixo direito/esquerdo. -complexo gênico homeótico (HOM-C): controla o padrão ao longo do eixo anterior/posterior Drosophila (mutação antenapédia) pertuba a padronagem do eixo → antenas são substituídas por pernas Mutação → causando mudança do local de desenvolvimento de uma parte do corpo

23 MUTAÇÃO BITHORAX EM DROSÓFILA Mutação em gene homeótico de segmentação (bx): afeta dois segmentos torácicos a) Asas rudimentares no lugar de altéres; b) dois pares de asas

24 SEGMENTAÇÃO DO CORPO  Muitos invertebrados → corpo formado por unidades adjuntas denominadas segmentos  Exemplo: Drosófila  3 segmentos da cabeça (H)  3 segmentos do tórax (T1-T3)  8 segmentos do abdomen (A1-A8) embriãolarvaadulto

25 GENES HOMEÓTICOS  Insetos: genes HOM-C  Seres humanos e camundongo: 4 cópias de Hox (HoxA até HoxD)  39 genes Hox: cada grupo gênico de 100 Kb está situado em um cromossomo diferente  genes Hox de mamíferos são numerados de 1 a 13  os genes Hox são expressos ao longo do eixo dorsal do limite anterior do rombencéfalo até a cauda  Os genes Hox são expressos de 3’ a 5’ ao longo do eixo antero-posterior

26 Genes homeóticos de insetos e mamíferos: a)Grupos de genes HOM-C e Hox (genes da mesma cor proximamente relacionados) b)Domínios de expressão e regiões dos embriões: ordem dos domínios de ambos embriões → mesma dos genes

27 DISTRIBUIÇÃO DOS GENES HOX

28 Mutação HOXD13 e Simpolidactilia SIMPOLIDACTILIA: interfalanges aladas e dedos extras nas mãos e pés Mutação HOXD13: expansão de polialanina no domínio aminoterminal da proteína (22 a 24 alaninas – normal: 15)

29 Dismorfogênese da notocorda  Dismorfogênese da notocorda: leva a malformação do corpo vertebral : hemivértebras (escoliose) e falha produzida pelo tubo neural (alteração no arco vertebral) → espinha bífida hemivértebras Espinha bífida

30 PATALOGIAS ASSOCIADAS A CRISTA NEURAL A- Defeito na migração ou morfogênese da crista neural (neuroectoderma): origina melanócitos, medula adrenal, sistema nervoso autônomo (SN entérico), neurônios sensoriais, tecido conjuntivo da cabeça e face  fenda labial ou palatina  Síndrome de Waardenburg (PAX3)  Associação CHARGE (coloboma, cardiopatia, SNC, genital e auditivo)

31 SEQUÊNCIA DE ROBIN Restrição do crescimento mandibular (antes 9ª sem. gestação) fenda palatina em U e mandíbula pequena → interferência da língua, localizada mais posteriormente, no fechamento normal dos processos palatinos

32 Mutações em PAX 3 Síndrome de Waardenburg: redução ou deficiência de melanócitos nos cabelos, olhos e ouvido interno → mecha branca, olhos claros e heterocromia,surdez PATALOGIAS ASSOCIADAS A CRISTA NEURAL

33 (A)Piebaldismo em uma criança → e sterilidade, anemia e regiões não pigmentadas da pela e cabelo, → causada por mutação no gene Kit → proteína essencial para a proliferação e migração das células da crista neural, precursores das células germinativas e células sanguíneas (B) Piebaldismo em camundongo (Photographs courtesy of R. A. Fleischman.) PATALOGIAS ASSOCIADAS A CRISTA NEURAL

34 VIAS DE DESENVOLVIMENTO Consiste em eventos envolvidos na diferenciação de tecidos e órgãos, com participação de diferentes produtos gênicos → criando um fenótipo Codificam muitos produtos diferentes: -moléculas sinalizadoras e seus receptores -transdutores de sinais -fatores de transcrição do DNA -componentes da matriz extracelular -enzimas -sistemas de transporte e outras proteínas GENES NECESSÁRIOS AO DESENVOLVIMENTO NORMAL

35 Moléculas de sinalização parácrina  São fatores parácrinos (secretado no espaço circundante das células)  atuam nas células vizinhas através de pequenas distâncias  Quatro famílias de moléculas de sinalização parácrina: -família do fator de crescimento de fibroblasto (FGF) -família Hedgehog -família wingless -família do fator  de transformação do crescimento (TGF-)  Cada uma das moléculas sinalizadoras se ligam a um ou mais receptores para efetuar uma resposta  mutações nestes genes podem levar a uma comunicação anormal entre as células

36 Doenças dos Receptores do Fator de Crescimento de Fibroblastos – FGFR3 FGFRs: são receptores para ~22 fatores de crescimento de fibroblastos Estrutura: peptídeo sinal, 3 domínios semelhantes aos da Ig, domínio transmembrana e um domínio intracelular tirosina quinase. Processos biológicos: migração, crescimento e diferenciação celular. Expressão: ossos em desenvolvimento Síndromes: displasias ósseas AD

37 Doenças dos Receptores do Fator de Crescimento de Fibroblastos – FGFR3 Acondroplasia: mutação substituição de glicina – arginina no domínio transmembrana de FGFR3 – ativação constitutiva do receptor Superativação de FGFR3 aumenta a inibição do crescimento de condrócitos – defeitos do esqueleto Hipocondrodisplasia: graus mais baixos de ativação Displasia tanatofórica (letal): ativação acentuada

38 Doenças dos Receptores do Fator de Crescimento de Fibroblastos – FGFR2 Síndromes de Craniossinostose: fusão prematura (sinostose)das suturas cranianas: crânios deformados e defeitos de membros Mutações: FGFR1, FGFR2 e FGFR3 – seis síndromes de craniossinostose Exemplos: S. Apert e S. Crouzon (gene FGFR2 ) S. de Crouzon

39 Gene hedgehog Descoberto em Drosophila Gene de segmentação mutações em hedgehog olhos funcionais em asas e pernas 38% de homologia com SHH de vertebrados (Sonic hedgehog) Genes no desenvolvimento humano e suas homologias

40 Via de Sinalização Sonic hedgehog Síndromes relacionadas Holoprosencefalia S. Smith-Lemli-Opitz S. Gorlin S. Rubenstein-Taybi S. Greig Funções de SHH: especificação de eixo; indução de neurônios motores na placa neural;padronização dos membros. S. Gorlin: mutação de PTC causa S. Gorlin e nas células somáticas causa câncer pele

41 Moléculas de sinalização parácrina 2-Família Wnt (gene de Drosophila wingless - sem asas): polaridade durante a formação de membros de Drosophila -Genes WNT: glicoproteínas responsáveis pela especificação do eixo dorsal/ventral, formação do cérebro, músculos, gônadas e rins. -Mutação em WNT3 causa tetra-amelia (ausência dos quatro membros) em humanos

42 Moléculas de sinalização parácrina 3-Família do supergene TGF-: pelo menos 30 genes estruturais -famílias TGF- -família de proteína morfogenética óssea BMP  formação do osso -família de activina -família Vg1

43 Moléculas de sinalização parácrina  MUTAÇÕES NA FAMÍLIA BMP: proteína 1 morfogenética derivada de cartilagem (CDMP1)  causa várias anormalidades esqueléticas  mutações diferentes podem produzir fenótipos diferentes. 1-mutação sem sentido em CDMP1: braquidactilia (AD) 2-duplicação em 22pb em CDMP1: braquidactilia e encurtamento dos ossos longos dos membros (displasia acromesomélica - AR) 3-mutação homozigoto de sentido trocado: condrodisplasia AR de Grebe  encurtamento dos ossos longos e dedos

44 Braquidactilia Síndrome de Grebe MUTAÇÕES NA FAMÍLIA BMP 1. Displasia acromesomélica

45 VIA DE TRANSDUÇÃO DE SINAL – RAS-MAPK transdução de sinais extracelulares para célula: regula várias funções celulares (expressão, divisão, diferenciação e morte celular S. Noonan: mutação de ganho de função do gene PTPN11  proteína que interage com a via RTK-MAPK S. Costello e S. carciofaciocutânea: mutações em outros componentes da via

46 Fatores de Transcrição do DNA São proteínas codificadas por genes que ligam (ativam) ou desligam (inativam) outros genes  regulam a transcrição de muitos genes  que regulam outros genes  efeito cascata  mutações nesses genes tem efeitos pleiotrópicos Exemplos:  genes contendo homeobox: família HOX, PAX (domínios de ligação ao DNA) Pax6 camundongo: olhos pequenos anormais; PAX6 humano: catarata e aniridia  homólogo de Drosophila gene eyeless (fator de transcrição → ativa vários genes)

47 Mutações em PAX 6 Aniridia Anoftalmia Drosophila eyeless

48 Mutações em PAX 6 Genes PAX6 humano, Pax6 de camundongo e Eyeless de Drosophila: são homólogos e codificam fatores de transcrição (os genes e vias do desenvolvimento do olho foram conservados durante a evolução)

49 Proteínas da Matriz Extracelular (EMP)  Macromoléculas secretadas que servem de arcabouços para todos os tecidos e órgãos  colágeno, fibrilinas, proteoglicanas e glicoproteínas (fibronectina, laminina e tenascina)  mediadores ativos do desenvolvimento  EMPs: se aderem à superfície das células para permitir a migração (pelos receptores: integrinas e glicosiltransferases)  Integrinas: integram a matriz extracelular ao citoesqueleto

50 SÍNDROME DE MARFAN Mutações nos genes fibrilina-1 e elastina  Síndrome de Marfan (malformações do coração e/ou grandes vasos) e estenose aórtica supravalvar

51 DESENVOLVIMENTO DOS MEMBROS  Membros dos vertebrados: -elementos derivados da placa mesodérmica lateral: ossos, cartilagem e tendões -mesoderma somítico: músculos, nervos e vasculatura  Sinal que inicia indução dos membros anteriores e posteriores  mesoderma intermediário  Fator 8 de crescimento de fibroblastos (FGF8): - expresso nos membros anteriores e posteriores  induz o programa de brotamento dos membros

52 BROTAMENTO DE MEMBRO -Antes da diferenciação da ARE: dois genes Radical fringer (r-Fng) e Wnt7a são expressos no ectoderma dorsal -Ectoderma ventral: expressão de r-Fng e Wnt7a é bloqueada pelo fator de transcrição En-1 (Engrailed-1) -O crescimento proximal/distal pela AER: controlado por FGF (FGF2, FGF4, FGF8)

53 t-box (TBX5) 12q 24 Síndrome de Holt - Oram mutação Síndrome de Holt-Oram (HOS): defeitos dos elementos anterior e posterior dos membros superiores  mutações no gene TBX5 Fator de transcrição de DNA

54 SÍNDROMES DE DEFEITOS DE MEMBROS SUPERIORES S. Cubital-mamária (ulnar-mamária): mutação no gene TBX3 S. Holt-Oram

55 GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Vias de sinalização do desenvolvimento (conservadas) → usadas p/diferentes programas morfogenéticos no embrião Mutações Fenótipos Homólogos em vertebrados: sondas de genes de invertebrados → clonar genes homólogos em outros organismos Identificação de genes relevantes → vias de desenvolvimento

56 LIM-2 – Genética do Desenvolvimento segundo-as.htmlhttp://www.cienciablogada.com.br/2011/12/biologia-do-desenvolvimento- segundo-as.html - Teorias epigenistas https://www.youtube.com/watch?v=tbOlV150P8Uhttps://www.youtube.com/watch?v=tbOlV150P8U - Da concepção ao nascimento - Apostila de embriologia e genética humano/desenvolvimento-embrionario-humano.php Desenvolvimento embrionário humano construir-a-cara-que-temos http://www.publico.pt/ciencia/noticia/descobertos-genes-que-ajudam-a- construir-a-cara-que-temos Genes reguladores do desenvolvimento da face e crânio mataTEMBio1.pdfhttp://www.biocel.icb.usp.br/~ireneyan/EMBRIOLOGIAMOLECULAR_arquivos/Se mataTEMBio1.pdf - genes homeóticos - Família Hox humano sirenomelia.htmlhttp://enfermedadesraras2.blogspot.com.br/2011/10/el-sindrome-de-la- sirenomelia.html - síndrome da sirenomelia 07/v58n1a11.pdfhttp://www.fecolsog.org/userfiles/file/revista/Revista_Vol58No1_Enero_Marzo20 07/v58n1a11.pdf - artigo ciclopia condroplasia.pdfhttp://www.hermespardini.com.br/atual_manual/pdf_genetica_novos_exames/A condroplasia.pdf - Estudo Genético das várias formas de Nanismo content/uploads/2012/10/Genetica-na-Escola-12-Artigo-14.pdfhttp://geneticanaescola.com.br/wp-home/wp- content/uploads/2012/10/Genetica-na-Escola-12-Artigo-14.pdf - Genética do desenvolvimento e evolução - Genética do desenvolvimento e evolução

57 Questões: 1. As síndromes de craniossinostose, como S. de Apert e S. de Crouzon, apresentam características clínicas semelhantes: Consulte o link: Compare ambas as síndromes e descreva: a-padrão de herança, gene mutado e localização cromossômica b- características clínicas c- qual o principal sinal clínico que diferencia estas síndromes Obs.: procure no google imagens fotos das síndromes

58 2.Caracterize os genes homeóticos e faça uma comparação entre os genes homeóticos de insetos (HOM) e mamíferos (Hox). 3. Alterações no processo de gastrulação provoca anomalias como ciclopia e sirenomelia. Descreva o processo que provoca essas alterações, as características clinicas, causas prováveis e genes envolvidos. 4. Compare e descreva a base genética das várias formas de Nanismo devido mutações no gene do Receptor 3 do Fator de Crescimento de Fibroblastos (FGFR3): Acondroplasia, Hipocondroplasia e Displasia Tanatofórica.


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