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Goal-Directed Resuscitation for Patients with Early Septic Shock The ARISE Investigators and the ANZICS Clinical Trials Group * N Engl J Med 2014;371:1496-506.

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1 Goal-Directed Resuscitation for Patients with Early Septic Shock The ARISE Investigators and the ANZICS Clinical Trials Group * N Engl J Med 2014;371: Apresentação ocorrida na UTI Pediátrica do HRAS/HMIB/SES/DF sob a Coordenação do Dr. Alexandre Serafim Brasília, 9 de novembro de 2014 Ressuscitação hemodinâmica precoce ( early goal-directed therapy-EGDT) para pacientes com choque séptico inicial

2 A sepse grave registrou incidência anual em adultos de cerca de até 300 casos por Apesar da mortalidade por sepse estar em queda nos últimos anos, o risco de morte continua a ser elevado. O tratamento da sepse inclui reconhecimento precoce, o controle da infecção, administração adequada e oportuna dos antimicrobianos e ressuscitação com fluido intravenoso e drogas vasoativas.

3 Dos pacientes que vêm à emergência, uma grande proporção são de pacientes com sepse grave. A mortalidade intra-hospitalar neste subgrupo varia de 20 a 50%. Em 2001, um estudo randomizado mostrou que a ressuscitação hemodinâmica precoce de acordo com o protocolo específico denominado early goal-directed therapy (EGDT) trouxe melhores resultados nos pacientes com sepse grave, em comparação com a terapia habitual.

4 EGDT foi incorporada nas diretrizes da Campanha Sobrevivendo à Sepse e uma série de estudos não- randomizados mostraram benefícios. Apesar do sucesso desse protocolo, controvérsias estão presentes no papel da EGDT no tratamento de doentes com sepse grave. Preocupações incluem os potenciais riscos associados a elementos individuais do protocolo, incerteza sobre a validade externa do estudo, e a infra-estrutura e recursos requeridos para a implementação do EGDT.

5 Em um estudo randomizado conduzido em 31 centros acadêmicos nos Estados Unidos (Protocolized Care for Early Septic Shock [ProCESS]), protocolo baseado em ressuscitação (uma combinação de EGDT e terapia padrão com base em protocolo), não foi associado com um benefício na sobrevida, quando comparado com o cuidado usual não baseado em protocolo*. Foi realizado o multicêntrico Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation (ARISE)*, um estudo para testar a hipótese que o EGDT, em comparação com os cuidados habituais, reduziria 90 dias de todas as causas de mortalidade entre pacientes que chegam à emergência com choque séptico inicial em vários centros de saúde. *COLOCAR A Apresentação

6 De 05 de outubro de 2008 a 23 de abril de 2014 realizou-se este estudo prospectivo, randomizado, triado 51 centros de cuidados terciários e não terciários. A maioria dos centros eram na Austrália ou na Nova Zelândia, com seis centros de na Finlândia, Hong Kong e Irlanda. As instituições participantes não tiveram protocolo de ressuscitação em sepse no momento da escolha do local e os cuidados habituais não incluía ressuscitação guiada por medida da saturação de oxigênio venoso central (ScvO2). Métodos

7 O estudo ARISE foi um dos três que colaborou, juntamente com o ProCESS e Protocolized Management in Sepsis (ProMISe), designado para avaliar a eficácia da EGDT. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética foi da Universidade Monash. O protocolo e análise estatística estão disponíveis em NEJM.org. O termo de consentimento por escrito foi obtido de todos os pacientes ou seus representantes legais.

8 Pacientes com 18 anos de idade ou mais velhos, que dentro de 6 horas após a chegada à emergência foram avaliados. Critérios de inclusão: suspeita ou confirmação de infecção, dois ou mais critérios para SIRS e evidência de hipoperfusão ou hipotensão refratária. Hipotensão refratária: PAS inferior a 90 mmHg ou PAM < 65 mmHg após administração de 1000ml ou mais de fluido dentro de um período de 60 minutos. População

9 Hipoperfusão: nível de lactato no sangue de 4,0 mmol/litro ou mais. A randomização foi requerida dentro de 2 horas da avaliação do critério de inclusão final. O início da primeira dose de antibiótico foi feito antes da randomização.

10 Pacientes incluídos no estudo foram aleatoriamente divididos (1: 1) para receber EGDT ou o tratamento usual por 6 horas. Todos os pacientes e médicos envolvidos nos cuidados estavam cientes das atribuições do grupo de estudo. Randomização

11 Para os pacientes do grupo de cuidados habituais, investigações, monitorização, e todos os tratamentos foram feitos por equipe treinada. A medida da ScvO2 não foi permitido no período de 6 horas da intervenção. Foram coletados dados sobre a inserção de dispositivos de monitorização invasiva, expansão volêmica, suporte vasoativo, transfusão de hemácias, ventilação mecânica e outros suportes.

12 Para os pacientes no grupo EGDT, a intervenção foi realizada por uma equipe treinada. Os pesquisadores usaram modelos de implementação do EGDT baseados nas unidades de emergência, unidade de terapia intensiva (UTI), ou ambos. No grupo EGDT, um cateter arterial, e um cateter venoso central capaz de mensurar ScvO2 foram inseridos dentro da 1ª hora após a randomização. O algoritmo de reanimação foi baseado no algoritmo EGDT (Figura 1) e foi observado até 6 horas após a randomização.

13 Figure 1. Early goal-directed therapy resuscitation algorithm

14 O desfecho primário do estudo foi a morte por qualquer causa dentro de 90 dias após a randomização. Os desfechos secundário e terciário incluíram o tempo de sobrevivência desde a randomização até 90 dias; mortalidade na UTI; mortalidade em 28 dias; mortalidade intra-hospitalar em 60 dias; causa específica de mortalidade em 90 dias; tempo de permanência no serviço de emergência, UTI, ou em outra parte do hospital; tempo de ventilação mecânica, suporte vasopressor, ou terapia de substituição renal; destino no momento da alta; limitação do tratamento (por exemplo, ordem de não reanimar) ; e eventos adversos. Resultados

15 O cálculo do tamanho da amostra foi baseado na taxa de mortalidade do grupo de cuidados habituais de 28%, com incremento de 10 pontos percentuais (38%) para a taxa de mortalidade em 90 dias Assim, 1600 pacientes inseridos no estudo teria uma potência de 85 a 90% para detectar uma redução de risco absoluto de 7,6 pontos percentuais no grupo EGDT. Uma análise interina foi executada depois da inclusão de 50% dos pacientes, com o uso de two-sided, simétrica O'Brien-Fleming design e um valor P de 0,005; esta análise foi revisada pelos dados independentes e comitê de monitoramento de segurança. Análise Estatística

16 Todas as análises foram realizadas de acordo com o princípio da intenção de tratar. Variáveis ​​ contínuas: mediana e intervalos interquartis, e as variáveis ​​ categóricas como proporções. Teste t de Student e Teste de Wilcoxon: análise das diferenças entre os grupos O teste de Fisher: variáveis ​​ categóricas Diferença dos riscos absoluto e relativo com intervalos de confiança de 95% para todas as causas de mortalidade em 90 dias são relatados. Análise Estatística

17 Análises adicionais de sensibilidade foram realizados com uma regressão logística multivariada ajustada por co- variáveis ​​ pré-definidas: país, idade, escore no Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), PAS (<90 mm ​​ de Hg ou ≥90 mm ​​ Hg), e na presença ou ausência de ventilação mecânica invasiva. Foi utilizado o método de Kaplan-Meier para calcular o tempo de sobrevivência da randomização até 90 dias, e o teste de log-rank para realizar comparações entre os grupos. Análise Estatística

18 Os valores para o tempo de internação e duração do suporte foram analisados por regressão linear e são relatados com 95% do intervalo de confiança. Todas as análises foram realizadas com o uso do Software SAS, versão 9.3 (SAS Institute). O valor P de 0,05 ou inferior indica significância estatística, exceto para o resultado primário, para o qual um valor P de 0,0491 ou menos foi usado. Análise Estatística

19 Foram incluídos pacientes, com 796 atribuído ao grupo EGDT e 804 para o grupo de cuidados habituais (Figura 1). Consentimento foi recusado por 9 pacientes (3 no grupo EGDT e 6 no grupo de cuidados habituais), restando 793 pacientes e 798 pacientes, respectivamente. No 90º dia, 1 paciente do grupo de cuidados habituais revogou o consentimento, e 2 pacientes (1 em cada grupo) perderam o seguimento, deixando uma coorte final de pacientes cujo o desfecho primário foi avaliado: 792 (99,5%) no grupo EGDT e 796 (99,0%) no grupo de cuidados habituais. Resultados

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22 As características demográficas e clínicas foram semelhantes nos dois grupos (Tabela 1) Hipotensão refratária: 555 pacientes (70,0%) no grupo EGDT e 557 (69,8%) no grupo de cuidados habituais. Nível de lactato elevado:365 pacientes (46,0%) no grupo EGDT e 371 (46,5%) no grupo de cuidados habituais. Não houve diferença significativa na média de volume intravenoso administrado no início do estudo, com 2515 ± 1244 ml (34,6 ± 19,4 ml/Kg) no grupo EGDT e 2591 ± 1331ml (34,7 ± 20,1 ml/kg) no grupo de cuidados habituais.

23 A mediana do tempo de apresentação ao departamento de emergência até a randomização foi de 2,8 horas no grupo EDGT e 2,7 horas no grupo de cuidados habituais. O tempo médio entre a chegada na emergência e administração da primeira dose da terapia antimicrobiana intravenosa foi semelhante nos dois grupos: 70 minutos no grupo EGDT e 67 minutos no grupo de cuidados habituais. Os pulmões e do trato urinário foram os locais mais comuns da infecção, e hemoculturas foram positivas em 38% dos pacientes em cada grupo de estudo. O número de pacientes que receberam tratamento para controlar a fonte de infecção em até 72 horas da randomização foi 78 (9,8%) no grupo EGDT e 97 (12,2%) no grupo de cuidados habituais (P = 0,14).

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25 Os pacientes que foram admitidos diretamente da emergência para a UTI foram 690 (87,0%) no grupo EGDT e 614 (76,9%) no grupo de cuidados habituais (P <0,001). Um cateter venoso central para monitorização contínua da SvcO2 foi inserido durante as primeiras 6 horas após a randomização em 714 dos pacientes (90,0%) no grupo EGDT. A mediana do tempo de inserção foi de 1,1 horas e a média da SvcO2 foi 72,7 ± 10,5%. O cateter venoso central foi inserido durante as primeiras 6 horas em 494 doentes (61,9%) no grupo de cuidados habituais. O tempo médio de inserção foi de 1,2 horas. Nenhum dos pacientes no grupo de cuidados habituais recebeu monitorização da SvcO2 contínua durante as primeiras 6 horas.

26 O volume de fluidos administrados durante as primeiras 6 horas foi maior no grupo EGDT do que no grupo de cuidados habituais (1964 ± 1415 ml vs 1713 ± 1401 ml, P <0,001) Mais pacientes no grupo EGDT do que no de cuidados habituais grupo receberam vasopressores (66,6% vs 57,8%), transfusão de hemácias (13,6% versus 7,0%), ou dobutamina (15,4% versus 2,6%) (P <0,001 para todas as comparações) Entre 6 e 72 horas, a proporção de pacientes que receberam vasopressores foi maior no grupo EGDT do que no grupo de cuidados habituais (58,8% versus 51,5%, P = 0,004), como foi a proporção dos doentes que receberam dobutamina (9,5% versus 5,0%, P <0,001).

27 EGDT foi interrompido precocemente em 18 pacientes (2,3%). O tempo médio para a interrupção foi 3,5 horas. A maioria dos motivos foi a retirada da terapia (5 pacientes), a transferência para a sala de cirurgia (2 pacientes), e a transferência inter-hospitalar (3 pacientes). No final do período de intervenção de 6 horas, a PAM foi maior no grupo EGDT do que no grupo de cuidados habituais (76,5 ± 10,8 mmHg versus 75,3 ± 11,4 mmHg, P = 0,04 (Tabela S6).

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29 A proporção de pacientes no grupo EGDT cujas metas de reanimação foram realizados em 6 horas foi de 99,6% para saturação periférica de oxigênio, 88,9% para PVC, 94,1% para a PAM, e 95,3% para SvcO2. 72 horas após a randomização, valores laboratoriais e fisiológicos foram semelhantes nos dois grupos.

30 Aos 90 dias após a randomização, o resultado primário (morte por qualquer causa) ocorreu em 147 de 792 pacientes (18,6%) no grupo EGDT e 150 de 796 pacientes (18,8%) no grupo de cuidados habituais (P = 0,90) A diferença absoluta no risco de morte para o grupo EGDT quando comparado com o grupo de cuidados habituais foi -0,3 pontos percentuais (Intervalo de confiança de 95% [IC], -4.1 a 3.6) (Figura 2A). O tempo de sobrevivência não diferiram entre os grupos (Figura 2B).

31 Fig.2B Curva de Kaplan-Meier

32 Fig.2B

33 Desfecho secundário e terciário A mediana do tempo de permanência na emergência após a randomização foi menor no grupo EGDT do que no grupo de cuidados habituais (1,4 horas vs 2,0 horas, P <0,001). No geral, mais pacientes no grupo EGDT do que no grupo de cuidados habituais recebeu infusão de vasopressor (76,3% vs 65,8%, P <0,001), mas a duração média da infusão não diferiu significativamente entre os dois grupos (29,4 horas e 34,2 horas, respectivamente; P = 0,24). Não houve outras diferenças significativas. (Tabela 2)

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35 Discussão Verificou-se que EGDT em comparação com os cuidados habituais, NÃO reduziu o resultado primário de mortalidade por qualquer causa em 90 dias, entre os pacientes com choque séptico inicial que se apresentaram ao departamento de emergência. Também não houve diferença significativa na mortalidade intra-hospitalar, duração do suporte, ou tempo de internação hospitalar.

36 Discussão A adesão às terapias dirigidas em algoritmos era muito alto e o potencial de confusão do efeito do tempo para a administração de antimicrobianos foi abordado, pela exigência que essas drogas fossem administradas antes da randomização. Além disso, a perda de seguimento foi mínima.

37 Embora o estudo não pudesse ser cego, devido aos requisitos práticos de EGDT, o risco de viés foi minimizado através de randomização central, ocultação das atribuições antes da randomização para evitar viés de seleção e a utilização de um desfecho primário que não pudesse estar sujeito a viés do observador. Os resultados também têm um alto grau de validade externa, uma vez que os participantes eram representativos de todas as regiões em toda a Austrália e Nova Zelândia, incluindo centros metropolitanos e rurais. Discussão

38 A taxa de mortalidade do estudo foi menor do que o relatado no estudo original EGDT. Isto mostra que a mortalidade intra-hospitalar para os pacientes que são admitidos em UTI com sepse grave e choque séptico tem reduzido em 1 ponto percentual por ano durante as últimas duas décadas, com o declínio começando antes da introdução da Surviving Sepsis Campaign.

39 Embora este estudo teve critérios de inclusão semelhantes aos do ProCESS e o EGDT original, é possível que os pacientes do estudo tinham um risco de morte reduzido devido a baixas taxas de doenças crônicas e melhor estado funcional, conforme evidenciado pela baixa proporção de residentes de enfermagem antes da randomização. No entanto, o número de pacientes em choque séptico, no momento do recrutamento foi alto, indicando que a população alvo foi estudada. Discussão

40 Não houve tendência sugerindo efeito do EGDT em qualquer ajuste ou não nas estimativas de mortalidade e as análises de subgrupos não indicou que os benefícios a partir do EGDT aumentaram com a gravidade da doença. Embora a contaminação do grupo de cuidados habituais pela incorporação de alguns elementos do protocolo EGDT pode ter influenciado o resultado do estudo, diferenças significativas no tratamento específico de EGDT que foram administrados nos dois grupos e a semelhança entre as terapias administradas no grupo de cuidados habituais neste estudo indicam que tal efeito no grupo de cuidados habituais é improvável. Discussão

41 Os achados desse estudo estão de acordo com os do ProCESS em que pesquisadores também usaram um algorítimo de reanimação semelhante ao do EGDT original. Embora o estudo ProCESS não comparou diretamente o protocolo EGDT para reanimação, a concordância de resultados entre este estudo e o ProCESS sugere que EGDT não oferece uma vantagem à sobrevivência em pacientes que chegam à emergência em choque séptico inicial. Discussão

42 Em conclusão, os resultados deste estudo demonstram que EGDT, em comparação com a reanimação usual, não diminuiu a mortalidade entre pacientes no setor de emergência com choque séptico inicial. Os resultados sugerem que a importância de incorporar EGDT em diretrizes internacionais como um padrão de atendimento é questionável.

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46 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto (Intensivista Neonatal) Consultem também!Estudando juntos! Aqui e Agora! “Há muito o que aprender da Medicina Intensiva de Adultos”

47 Em resumo, não há nenhuma vantagem significativa, no que diz respeito à mortalidade ou morbidade, da ressuscitação baseada em protocolos sobre cuidados usuais que foi fornecido de acordo com o julgamento do médico assistente. Não encontrou-se nenhum benefício significativo para o uso de cateter venoso central e monitorização hemodinâmica central em todos os pacientes. UTI PEDI Á TRICA: Ensaio randomizado do Cuidado baseado no Protocolo para o choque s é ptico precoce Autor(es): The ProCESS Investigators.Artigo Apresentado na UTI Pedi á trica do HRAS/HMIB sob Coordena ç ão do Dr. Alexandre Serafim

48 ARISE, and Cast Off the Shackles of EGDT Posted by Ryan RadeckiRyan Radecki The sound you hear is a sigh of relief from Emergency Physicians and intensivists regarding the outcomes of the Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation (ARISE). As ProCESS suggested, and as many have suspected all along, it seemed the critical intervention from Early Goal-Directed Therapy was the early part – and less the SCO2 monitoring and active management of physiologic parameters using dobutamine and blood transfusion. Now, we have a second study, in addition to ProCESS, supporting the same general conclusions. ARISE enrolled patients with confirmed or suspected sepsis, and either hypotension refractory to 1L crystalloid fluid challenge or a lactate level of 4.0 mmol/L or more. 31 centers randomized 1,600 patients to undergo either EGDT or “usual care”, which entailed routine local clinical practice, excepting measurement of SCVO2 was forbidden. EGDT, however, was provided by specially coordinated teams to ensure all patients received the intervention. The primary outcome was death from any cause within 90 days, powered to detect an absolute risk-reduction of 7.6%. Baseline characteristics between the two groups were quite similar, few patients dropped out of each arm, and, finally, there was no difference in the primary outcome – 18.6% vs. 18.8% (does it matter which is which?) Indeed, of all the outcomes measured, only two differed in statistically significant fashion: the EGDT cohort departed the Emergency Department 30 minutes more quickly, and the EGDT cohort received greater vasopressor support – attributable entirely to the use of dobutamine in 15.4% of patients vs. 2.6% in the usual care arm. As expected, resource utilization unique to EGDT, of course, was different – more and different types of central venous catheters, more arterial catheters, and more frequent use of blood products. And, as we’re seeing – all of this is unnecessary. As with ProCESS, “usual care” has become EGDT, excepting these elements. Both groups received substantial, early crystalloid resuscitation, early appropriate antibiotic coverage, and departed the Emergency Department to a critical care setting quite quickly. EGDT receives credit for making us aware the impact early identification and intervention can have on mortality. However, it is time to leave EGDT behind and identify new resuscitation targets and sensible strategies for achieving them. “Goal-Directed Resuscitation for Patients with Early Septic Shock” ThisBlogThis!Share to TwitterShare to FacebookShare to Pinterest ThisBlogThis!Share to TwitterShare to FacebookShare to Pinterest Labels: Quality, SepsisQualitySepsis Post-publication Commentary! A seguir a tradução deste comentário por Paulo R. Margotto!

49 Comentário pós-publicação: Ryan Radecki Ryan Radecki "Levanta-te e se libertar das algemas do EGDT" O som que você ouve é um suspiro de alívio dos médicos da Emergência e intensivistas sobre os resultados do Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation (ARISE). Como sugerido pelo ensaio ProCESS e como muitos já suspeitavam o tempo todo, parecia que a intervenção crítica do Goal-Directed Therapy (EGDT) precoce foi o início - e menos o monitoramento da SCO2 e gestão ativa de parâmetros fisiológicos utilizando dobutamina e transfusão de sangue. Agora, temos um segundo estudo, além do ProCESS, apoiando as mesmas conclusões gerais.

50 ARISE envolveu pacientes com sepse confirmada ou suspeita, e ou hipotensão refratária a flúido cristalóide ou um nível de lactato de 4,0 mmol / L ou mais; 31 centros distribuídos aleatoriamente, pacientes submetidos ou ao EGDT ou aos "cuidados habituais", que implicava a prática clínica local de rotina, com exceção de medição de ScvO2 que era proibido. EGDT, no entanto, foi fornecido por equipes especialmente coordenados para garantir que todos os pacientes recebecem a intervenção. O desfecho primário foi morte por qualquer causa em 90 dias, poder para detectar uma redução do risco absoluto de 7,6%. As características basais entre os dois grupos foram bastante semelhantes, alguns pacientes desistiram em cada braço, e, por fim, não houve diferença no desfecho primário (não importa qual seja) 18,6% vs. 18,8% Na verdade, de todos os resultados medidos, apenas dois diferiam em forma estatisticamente significativa: a coorte EGDT deixou o Departamento de Emergência 30 minutos mais rapidamente, e a coorte EGDT recebeu maior apoio vasopressor - atribuível exclusivamente ao uso de dobutamina em 15,4% dos pacientes em relação 2.6.% no braço cos “cuidados habituais”. Como esperado, a utilização de recursos exclusivos para EGDT, é claro, era diferente - mais e diferentes tipos de cateteres venosos centrais, cateteres mais arteriais, e uso mais frequente de produtos do sangue. E, como estamos vendo - tudo isso é desnecessário. Tal como aconteceu no estudo ProCESS ", “os cuidados habituais” tornou-se EGDT, com exceção desses elementos. Ambos os grupos receberam substancial ressuscitação precoce com cristalóide, cobertura antibiótica precoce for o caso e deixaram o Departamento de Emergência para um cuidado fundamental muito rapidamente. EGDT recebe crédito para fazer-nos conscientes de que o impacto da identificação e intervenção precoce pode ter sobre a mortalidade. No entanto, é hora de deixar o EGDT para trás e identificar novos alvos de reanimação e estratégias sensatas para alcançá-los. OBRIGADO!


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