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Manejo dos Novos Anticoagulantes no Tratamento do TEP Caio Júlio César dos Santos Fernandes Pneumologia - INCOR/ICESP – FMUSP 6 de junho de 2014.

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1 Manejo dos Novos Anticoagulantes no Tratamento do TEP Caio Júlio César dos Santos Fernandes Pneumologia - INCOR/ICESP – FMUSP 6 de junho de 2014

2 Manejo dos Novos Anticoagulantes no tratamento do TEP Apresentar os novos anticoagulantes orais disponíveis Discutir a aplicação dessas medicações para o tratamento de embolia pulmonar aguda. Brasília, 06 de junho de 2014 Objetivos:

3 Conflito de Interesse Recebi suporte financeiro para apresentação oral das seguintes empresas farmacêuticas -Bayer -GSK -Actelion -Pfizer

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5 Vitamin K Synthesis of Functional Coagulation Factors VII IX X II Vitamin K-Dependent Clotting Factors

6 Por que precisamos de alternativas à varfarina? - Faixa terapêutica estreita - Início lento de ação após a administração (longa meia-vida) - Múltiplas Interações dietéticas e medicamentosas - Monitorização necessária para a manutenção da faixa terapêutica Phillips, Thromb Haemost 2010

7 Por que precisamos de alternativas à varfarina? Phillips, Thromb Haemost Dificuldade no manejo frente à procedimentos invasivos - Interfere na qualidade de vida do paciente - Manejo trabalhoso para o médico - Uso submáximo dado o medo de eventos adversos e complexidade do manejo

8 Varfarina - TTR Varfarina superior a antiplaquetários Dabigatrana superior à varfarina

9 Quais são os atributos de um anticoagulante ideal? - Administração via oral - Rápido início de ação (e curta meia vida) - Larga margem terapêutica - Efeito terapêutico previsto com dose fixa ou baseado no peso - Sem interação medicamentosa ou dietética Phillips, Thromb Haemost 2010

10 Quais são os atributos de um anticoagulante ideal? Phillips, Thromb Haemost Monitorização não exigida (mas possível, caso desejada - Rápido início de ação (e curta meia vida) - Farmacocinética bem estabelecida na presença de insuficiência renal ou hepática - Efeito facilmente reversível - Custo-efetivo

11 Novos Anticoagulantes Orais - Inibidores Diretos do Fator Xa Rivaroxabana (Xarelto®, Bayer Pharma) Apixabana (Eliquis®, Bristol-Myers/Pfizer) Edoxabana (Lixiana®, Daiichi Sankyo) - Inibidores Diretos da Trombina (IIa) -Dabigatrana (Pradaxa®, Boehringer Ingelheim) Gómez-Outes, BMJ 2012

12 Fawole, CCJM, 2013

13 Dabigatrana - Inibidor direto da trombina (Fator IIa) - Ingerido na forma de pró-droga - Início de ação: 2 h após a administração - Meia vida de 14 a 17 horas - Excreção: 80% renal (contra-indicada em ClCreat < 30) - Dispepsia 10% dos casos - Dialisável - Mensal: R$ 200 Heidbuchel, Eur Heart J 2013

14 Rivaroxabana - Inibidor direto do Fator Xa - Início de ação: 2-3 h após a administração - Meia vida de 11 horas. Ingestão com alimentos - Excreção: 2/3 renal 1/3 fígado/fecal - Interação medicamentosa com Citocromo P450 - Cetoconazol, ritonavir, claritromicina, eritromicina (aumentam os níveis %) - Mensal: R$ 190 Heidbuchel, Eur Heart J 2013

15 Apixabana - Inibidor direto do Fator Xa - Início de ação: 3 h após a administração - Meia vida de 8-14 horas - Excreção: 25% renal 75% fecal - Sem Interação medicamentosa significativa - Mensal: R$ Varfarina Mensal R$ 15 Heidbuchel, Eur Heart J 2013

16 Estudo Fase III – tratamento do TEV *Mediana=9 dias; # mediana=7 dias; ‡ 2 comprimidos de 30 mg

17 Apixabana Não inferior a terapia padrão, com taxa significantemente menor de sangramentos graves e não graves clinicamente relevantes Estudo Fase III – tratamento do TEV Agnelli et al, 2013; The Hokusai-VTE Investigators, 2013; Schulman et al, 2009 Dabigatrana Não inferior a terapia padrão, com taxa significantemente menor de sangramentos não graves clinicamente relevantes, porém sem diferença para sangramentos graves Edoxabana Não inferior a terapia padrão, com taxa significantemente menor de sangramentos não graves clinicamente relevantes, porém sem diferença para sangramentos graves

18 EINSTEIN PE: desenho do estudo Randomizado, open-label, event-driven, não-inferioridade  Permitido até 48 horas tratamento com heparina/fondaparinux antes de entrar no estudo  Necessários 88 eventos de eficácia primária  Margem de não-inferioridade: 2.0 Periodo de tratamento predefinido de 3, 6 ou 12 meses 15 mg 2x/dia Rivaroxabana Dia 1Dia 21 Enoxaparina (1 mg/kg) 2x/dia por no mínimo 5 dias, seguido por AVK alvo RNI 2.5 (2.0–3.0) 20 mg 1x/dia N=4833 Rivaroxabana R EP objetivamente confirmada ± TVP 30-dias observação The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012

19 Características do pacientes ITT population The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012

20 Análise de desfecho primário de eficácia HR=1.12; p< (não-inferioridade) 1.12 (0,75 – 1,69)

21 Desfecho primário de eficácia: tempo até o primeiro evento ITT population Numero de pacientes em risco Rivaroxabana Enoxaparina/AVK Taxa cumulativa de eventos (%) Tempo até o evento (dias) Rivaroxabana N=2419 Enoxaparina/AVK N=2413 HR=1.12; p< (não-inferioridade) The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012

22 Análise de subgrupo para desfecho primário de eficácia Resultados consistente para todos os subgrupos, incluindo:  Idade  Peso (kg, IMC)  Genero  Raça  Clearance de Creatinina  HBPM Pre-randomização  Severidade do TEP inicial  Duração do tratamento  Fragilidade  Varfarina/acenocoumarol  Doença cardiaca  Doença pulmonar  Câncer  Trombofilia  Imobilização  TVP ou TEP prévio  TEP idiopático/secundário  Número de fatores de risco para TEV  Região geografica

23 Safety population Numero de pacientes em risco Rivaroxabana Enoxaparina/AVK Taxa cumulativa de eventos (%) Tempo até o evente (dias) Rivaroxabana N=2412 Enoxaparina/AVK N=2405 The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012 Análise do desfecho primario de segurança Sangramento grave ou não grave clinicamente relevante

24 Sangramento grave HR=0.49 (0.31–0.79) p=0.003 Sangramento grave

25 Sangramento órgão crítico HR= 0.49 (0.31–0.80) p=0.003 Sangramento intracraniano Sangramento retroperitonial

26 Sangramento grave Safety population Taxa cumulativa de eventos (%) Tempo até o evento (dias) Rivaroxabana N=2412 Enoxaparina/AVK N=2405 Numero de pacientes em risco Rivaroxabana Enoxaparina/AVK The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012

27 Não grave clinicamente relevante e leve *Some patients had >1 event Safety population Data on file

28 Análise de subgrupo para desfecho primário de segurança Resultados consistentes para todos os subgrupos, incluindo:  Idade  Peso (kg, IMC)  Genero  Raça  Clearance creatinina  HBPM pre-randomização  Duração do tratamento  Fragilidade  Câncer  Numero de fatores de risco de TEV

29 Outros desfechos *Primary efficacy outcome plus major bleeding # 30-day follow-up The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; Data on file

30 Rivaroxabana vs. Parâmetros de coagulação Lindhoff-Last et al, 2010  Potencial utilidade Tempo de Protrombina Anti fator -Xa  Ambos os testes exigem calibradores e controles laboratoriais  Tempo de protrombina : alta variabilidade inter-ensaio  Baixa sensibilidade para pequenas concentrações  Testes de coagulação não recomendados para a rivaroxabana RNI ( amplifica a variabilidade de resultados) TTPa  Esses testes são afetados pela rivaroxabana mas não são adequados para quantificar grandes intervalos de concentração de rivaroxabana ( correlação não linear)

31 Recomendações para o pré e pós-operatório pacientes em uso da rivaroxabana. Suspender a rivaroxabana pelo menos 24 horas antes do procedimento cirúrgico, (médio e grande porte). Em situações de emergência: avaliar o risco/benefício. Reinstituir o uso de rivaroxabana assim que a hemostasia estiver estabelecida.

32 Redução no tempo de hospitalização com a monoterapia com rivaroxabana (DVT). van Bellen B, et al. Curr Med Res Opin

33 Redução no tempo de hospitalização com a monoterapia com rivaroxabana (EP). van Bellen B, et al. Curr Med Res Opin

34 Novos Anticoagulantes – Manejo de Sangramento - Complexo protrombínico (3 e 4 fatores) - Complexo protrombínico ativado - Fator VIIa recombinante ativado - Plasma Fresco Congelado/Crioprecipitado - Diálise - Ac anti-monoclonal anti-dabigatrana - Fragmento Fab para inibidores do fator Xa Lazo-Langner, Crit Care 2013

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36 Conclusões – Potenciais vantagens dos novos anticoagulantes - Rápido início de ação - Efeito terapêutico com dose fixa (sem necessidade de monitorização) - Meia vida curta - Mais conveniente para o paciente e para o médico Thromb Haemost 2010

37 Conclusões – Potenciais vantagens dos novos anticoagulantes - Possivelmente mais custo-efetivos - Sem monitorização de rotina - Menos efeitos colaterais - Possivelmente mais eficazes -Possivelmente mais seguros Thromb Haemost 2010

38 Conclusões – Potenciais desvantagens dos novos anticoagulantes - Sem possibilidade de monitorização rotineira da coagulação - avaliação de falha terapêutica vs. Aderência - Inexperiência dos serviços com as drogas - Inexperiência dos serviços no manejo de sangramento - Sem antídotos - Custo inicial Thromb Haemost 2010

39 Conclusão A rivaroxabana (anti Xa) é o único NACO com estudo específico para embolia pulmonar aguda, e demonstrou: Conclusões – Novos anticoagulantes no TEP  Não-inferioridade a HBPM/AVK para eficácia: HR=1.12 (0.75–1.68); p não-inferioridade =0.003  Desfecho primario de segurança similar: HR=0.90 (0.76–1.07); p=0.23  Superioridade para sangramento grave: HR=0.49 (0.31–0.79) p=0.003  Eficácia e segurança consistentes independente da idade, peso, genero, função renal e câncer

40 Obrigado


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