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Ótima oxigenação nos recém-nascidos de extremo baixo peso: metanálise e revisão sistemática dos estudos de alvos de saturação de oxigênio Optimal oxygenation.

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1 Ótima oxigenação nos recém-nascidos de extremo baixo peso: metanálise e revisão sistemática dos estudos de alvos de saturação de oxigênio Optimal oxygenation of extremely low birth weight infants: a meta-analysis and systematic review of the oxygen saturation target studies Ola Didrik Saugstad a ; Dagfinn Aune b,c a Department of Pediatric Research, Oslo University Hospital, University of Oslo, Oslo; b Department of Public Health and General Practice, Faculty of Medicine, Norwegian University of Science and Technology, Trondheim, Norway; c Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Imperial College, London, UK Brasília, 22 de agosto de 2014 Apresentação: Anita de Oliveira e Souza Marina Sousa da Silva Coordenação: Paulo R. Margotto Neonatology 2014; 105(1): Internato (6ª Série) da Escola de Medicina da Universidade Católica de Brasília

2 Objetivos Constituir o estudo colaborativo NEOPROM(Neonatal Oxygenation Prospective Meta-analysis)  Resumir e discutir os resultados de ensaios clínicos randomizados  Avaliar os efeitos da saturação de oxigênio no período pós-natal em recém-nascidos prematuros com idade gestacional inferior a 28 semanas por meio da comparação entre: Valor-alvo baixo para saturação (Low target of saturation) Valor-alvo alto para saturação (High target of saturation)

3 Introdução  A oxigenação ideal em prematuros com baixo peso extremo no período pós-natal além da sala de parto não é conhecida; Isto ocorre tanto pela falta de conhecimento dos valores-alvo a serem utilizados na oxigenioterapia quanto pela falta de compreensão acerca dos efeitos prejudiciais do uso de oxigênio no recém-nascido prematuro.  1942: primeira descrição da Fibrodiplasia Retrolental (RLF) 1,2  1954: estimativa de que crianças tornaram-se cegas devido a RLF 1,2  O oxigênio pode ser tóxico no recém-nascido prematuro? 3  Anos 50 e 60: iniciados ensaios clínicos randomizados em busca da administração apropriada de oxigênio 4  Início dos anos 70: advento dos eletrodos trasncutâneos e da oximetria de pulso  melhor controle da saturação de oxigênio  O problema da RLF teria sido resolvido?  Anos 70 e 80: se tornou claro que a RLF era um fenômeno crescente entre os recém-nascidos menores  A partir de 1980: introdução do nome Retinopatia da Prematuridade (ROP) englobando RLF como o estágio final da ROP.  Aproximadamente metade dos RN com idade gestacional < 28 semanas desenvolvem algum estágio de ROP.  2010: Estudo sueco EXPRESS 5  1/3 dos RN com idade gestacional < 27 semanas desenvolveram ROP severa (estágio ≥ 3)  Displasia broncopulmonar (DBP) severa foi reportada em 25% dos bebês imaturos.

4 Introdução  Anos 80 e 90: compreensão do estresse oxidativo e como este pode afetar especialmente os RN e os prematuros.  Compressão de que o estresse oxidativo não é apenas causado pelo oxigênio representou um salto. 6 A quantidade de radicais livres gerando sistemas foi identificada com o entedimento do sistema hipoxantina-xantina oxidase como a explicação da reoxigenação  Início dos anos 2000: 2 estudos randomizados foram publicados indicando que o alvo para saturação de oxigênio deveria ser mantido abaixo do utilizado a fim de prevenir injúrias.  O ensaio clínico STOP ROP (Supplemental Therapeutic Oxygen for Pretreshold Retinopathy of Prematurity) randomizou RNs com ROP pré-limiar entre alvos de saturação baixo (SpO %) e alto (SpO %). O alvo de saturação alto causou mais complicações pulmonares, porém sem diferença significativa entre a taxa de progressão para ROP limiar. 11  O ensaio BOOST (Benefits of Oxygen Saturation Targeting) randomizou RNs com idade gestacional <30 semanas com 3 ou mais semanas após o nascimento entre alvos de saturação baixo (91-94%) e alto (95-98%) até eles passarem a respirar ar ambiente. O alvo de saturação alto representou aumento nos dias com oxigenioterapia e no uso de recursos de saúde. 12  Ambos os estudos ocorreram após algumas semanas de nascimento  necessidade de estudos a partir do 1º dia de vida.

5 Introdução  Estudos observacionais suportam o conceito de manter o alvo de saturação baixo.  1990: Flynn et al 13 mostrou que a PaO2 > 80mmHg estava associada com uma maior incidência de ROP.  Tin et al 14 demonstrou que bebês utilizando um limite inferior para o alvo de saturação (70-90%) tiveram significativamente menos ROP severa do que os com níveis entre 88 e 98% (6 vs. 27%). Assim como menor quantidade de problemas pulmonares na baixa saturação.  Estudos de coorte indicaram que o alvo baixo para SpO2 é preferível quando comparado com alvo alto  Redução superior a 50% na ROP severa e redução de 20 a 25% para BPD/doenças pulmonares crônicas quando a saturação de O2 alvo era baixa em comparação com a alta. 22  Não houve diferença entre mortalidade nesses estudos (2 revisões sistemáticas + 1 meta-análise) 22,23  A alta oxigenação parece contribuir para injúrias oculares e pulmonares nos prematuros, sendo a hipóxia também um fator de risco para paralisia cerebral. 24  Qual deve ser o valor-alvo ótimo para prematuros com baixo peso extremo no período pós- natal?  Neste estudo os resultados do estudo colaborativo NEOPROM (Neonatal Oxygenation Prospective Meta-analysis) foram sumarizados, analisados e discutidos.

6 Materiais e Métodos  NEOPROM (Neonatal Oxygenation Prospective Metaanylis) 25  Constituído por 5 estudos multicêntricos com atribuições e medidas de resultados semelhantes, foram organizados com o objetivo de responder se os prematuros extremos devem ser submetidos à terapia com oxigênio com valor-alvo alto ou baixo. SUPPORT (Surfactant, Positive Pressure and Pulse Oximetry Randomized Trial) BOOST II (Benefits of Oxygen Saturation Targeting II): BOOST UK BOOST Australia BOOST New Zeland COT (Canadian Oxygen Trial)

7 Materiais e Métodos  SUPPORT (Surfactant, Positive Pressure and Pulse Oximetry Randomized Trial)  Registro no clinical.trials.gov - NCT clinical.trials.gov  Parte do Neonatal Research Network of Eunice Kennedy Shriver National institute od Child Heatlh and Human Development nos EUA com o objetivo de inscrever crianças de 23 centros 26  RN entre 24 semanas e 0 dias e 27 semanas e 6 dias; entre fevereiro de 2005 e fevereiro de 2009;  Os RN foram estratificados de acordo com o centro e a idade gestacional  semanas vs semanas;  Denominado estudo fatorial 2 para 2: Em uma parte do julgamento: RN aleatoriamente designados para intubação na sala de parto e administração de surfactante em 1 hora OU ventilação com pressão positiva contínua nasal na sala de parto. Na outra parte do julgamento: os RN aleatoriamente divididos dentro de 2 horas após o nascimento para a saturação de oxigênio entre 80-85% OU 91-95%.  Mantido registro até 36 semanas OU até a criança respirar ar ambiente e não requerer suporte ventilatório OU CPAP por mais de 72h  crianças avaliadas para elegibilidade  foram submetidas a randomização  estudo de follow-up em meses de idade foi publicado 27

8 Materiais e Métodos  BOOST II (Benefits of Oxygen Saturation Targeting II)  Três estudos independentes no Reino Unido (BOOST UK), Austrália (BOOST Australia) e Nova Zelândia (BOOST New Zeland)  Registro no The Current Controlled Trials - ISRCTN ; Registros no Australian New Zealand Clinical Trials Registry - ACTRN e ACTRN The Current Controlled TrialsAustralian New Zealand Clinical Trials Registry  Objetivo de inscrever crianças nascidas com menos de 28 semanas e com 24h de vida 28 ; 54 centros entre março de 2008 e dezembro de 2010; Incluiu crianças.  Randomização ocorreu de forma centralizada, por computador e separadamente para cada estudo.  RNs mantidos no estudo até completarem 36 semanas OU se antes disso respirassem ao ar ambiente.  Na metade do caminho, os oxímetros no Reino Unido e na Austrália foram trocados por oxímetros com um novo algoritmo de calibragem. Os oxímetros Masimo Radical Oximeters tinham uma lacuna na curva de calibragem entre 87 e 90% Isso reduzia a frequência de demonstração dos valores de saturação de oxigênio entre 87 e 90% gerando uma leitura 1 a 2% maior em valores entre 87 e 96% Os oxímetros com o algoritmo de calibragem revisado promoveram maior tempo na faixa de saturação objetivada e também melhor separação entre as faixas-alvo de saturação. 29 Em dezembro de 2010, foi realizado uma análise dos dados com os oxímetros originais: 30 Ausência de diferença entre a mortalidade dos grupos  15,6 vs. 16,8% para valores-alvo baixo e alto, respectivamente; Nas crianças com o algoritmo revisado: 21.8 vs. 13.3% de morte com 36 semanas de idade gestacional pós-concepção para valores-alvo baixo e alto, respectivamente.

9 Materiais e Métodos  COT (Canadian Oxygen Trial)  Registro no clinical.trials.gov - NCT clinical.trials.gov  Objetivo de inscrever crianças de 25 unidades (predominantemente do Canadá, porém centros da Alemanha, Finlândia, Argentina e Israel também participaram)  Elegíveis os RN com idade gestacional entre 23 semanas e 0 dias a 27 semanas e 6 dias, durante as primeiras 24h de vida crianças elegíveis  participaram entre dezembro de 2006 e agosto de 2010  apresentaram dados adequados para a análise  A randomização foi gerada por computador e estratificada por centro de estudo.  O estudo com oximetria continuou até 36 semanas ainda que a criança não estivesse mais recebendo oxigenioterapia.

10 Materiais e Métodos  Desfecho primário  SUPPORT Morte antes da alta; ou ROP severa definida como ROP limiar, cirurgia oftalmológica ou uso de bevacizumabe para tratamento da retinopatia. DBP definida como dependência de oxigenioterapia aos 28 dias ou necessidade de mais de 30% de oxigênio ou VPP às 36 semanas. Enterocolite necrosante (ECN) foi registrada se presente nos estágios ≥ 2. Hemorragia intraventricular (HIV) registrada se grau ≥ 2.  BOOST II: Mortalidade na alta (dados acerca da alta hospitalar ainda não foram publicados); ROP severa definida de acordo com o tratamento precoce para ROP 32 UK  DBP definida como necessidade de O 2 suplementar para manter saturação ≥ 90%  Portanto, para este parâmetro apenas dados do Reino Unido foram avaliados. NEC foi registrada nos casos em que foi necessária cirurgia ou causou morte. IVH foi registrada se grau ≥ 2.

11 Materiais e Métodos  Desfecho primário (tabela 1)  COT Morte da idade corrigida para 18 meses; ou Sobrevivência com um ou mais dos seguintes: 1) incapacidade motora grossa (grau ≥ 2 de acordo com Gross Motor Function Classification System – GMFC); 2) déficit cognitivo ou de linguagem (escore ≤ 85 na 3ª edição da Bayley Scales for Infant and Toddler Development); 3) perda auditiva severa (uso de dispositivos auditivos ou implante coclear), e/ou, 4) cegueira bilateral (acuidade visual com correção < 20/200 no melhor olho). ROP severa foi definida como ROP estágio > 3 OU se a criança recebeu crioterapia ou laserterapia por pelo menos 1 ano OU se realizou tratamento com bevacizumabe; DBP foi definida como no estudo SUPPORT. ECN foi registrada se presença de pneumatose intestinal, gás na veia porta; OU ar intraperitoneal livre na radiografia com necessidade de cirurgia ou encontrado na autópsia. HIV não foi revelado – apenas injúria cerebral definida como HIV grau 4 e/ou leucomalácia cística periventricular, cisto porencefálico e ventriculomegalia.

12 Materiais e Métodos BPD: displasia broncopulmonar NEC: enterocolite necrosante Patent ductus arteriosus: persistência do canal arterial

13 Materiais e Métodos  Estatística  Compararam-se: Valores-alvo alto e baixo de SpO 2 ; Variáveis de desfechos primários: ROP severa, DBP, ECN, “injúria cerebral” e persistência do canal arterial;  Risco Relativo (RR) Foi estimada a média do logaritmo do risco relativo (RR) observado. RR de cada estudo ponderado pelo inverso de sua variância. Foram utilizados modelos de efeitos aleatórios, que consideram a variação dentro e entre os estudos (heterogeneidade) para sumarizar os RRs. 33  Considerado estatisticamente significante o p bicaudal < 0,05 (p<0,05)  Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada com I 2 e Q. 34 p<0,10 indicou heterogeneidade 35 I 2 = 25% indicou baixa heterogeneidade / I 2 = 50% indicou moderada heterogeneidade / I 2 = 75% indicou alta heterogeneidade

14 Materiais e Métodos  Estatística  O viés de publicação foi avaliado com o teste de Egger 36  Apresentação dos resultados: Risco relativo (RR) e IC 95% entre parênteses. Os dados dos estudos são apresentados separadamente. Resultados dos 3 estudos BOOST II (UK, AU, NZ) são apresentadas separadamente se disponíveis e também combinados. Para mortalidade, os dados obtidos com o algoritmo revisado são os apresentados, entretanto para os demais parâmetros, a revisão não afetou os resultados e, portanto, todos os dados foram combinados.

15 Resultados  Total: recém-nascidos foram inscritos;  2.456: grupo utilizando baixa saturação de O 2 (85- 89%);  2.455: grupo utilizando alta saturação de O 2 (91- 95%);  Características básicas dos recém-nascidos inscritos (Tabela 2)  Idade gestacional média: cerca de 26 semanas;  Peso ao nascer: entre 820 e 850g;  Exposição ao uso de esteróides pré-natal: entre 90 e 96% dos participantes;

16 Resultados

17  DESFECHO PRIMÁRIO:  O número de mortes ou deficiência neurossensorial grave aos meses foi publicada somente pelos estudos SUPPORT e COT  não houve diferença entre os grupos que usaram baixa e alta saturação de O 2 : SUPPORT: 28,3 x 32,1% COT: 51,6 x 49,7%  Aplicando o software revisado, morte ou deficiência no estudo COT foi encontrada em: Grupo com baixa saturação: 52,6%; Grupo com alta saturação  46,6%; RR 1,30 (0,89-1,90)  Baixa saturação = Fator de risco para morte ou deficiência. ESTUDOS G. Baixa Saturação G. Alta Saturação SUPPORT 28,3%32,1% COT51,6%49,7% COT + Software revisado 52,6%46,6%

18 Resultados  M ORTALIDADE : ESTUDOS / Mortalidade Baixa SatO 2 Alta SatO 2 RR (IC95%) SUPPORT21,8%18,2%1,25 (1,00-1,55) BOOST II19,2%16,6%1,16 (0,98-1,37) COT16,6%15,3%1,11 (0,78-1,61) Estudo SUPPORT: Mortalidade entre meses (idade corrigida) 30; Estudo BOOST II: Mortalidade antes da alta (todas as crianças incluídas). Obs.: a mortalidade no follow-up não foi publicada; Estudo COT: Mortalidade antes dos 18 meses;

19 Resultados  Os dados de mortalidade de recém-nascidos medidos com o software revisado incluiu parte dos estudos do:  BOOST UK II e BOOST II AU: considerou morte na alta;  COT: considerou morte antes dos 18 meses; RR para a morte foi de 1,41 (1,14-1,74) (> 1 a favor do grupo com alta saturação); I 2 = 0,0% (fig. 1); RR para a morte usando dados coletados com o software original é de 1,04 (0,88- 1,22).  Em todos os estudos, a mortalidade combinada foi de 19,3% no baixo e 16,2% nos grupos com alta saturação:  RR = 1,18 (1,04-1,34);  I 2 = 0%;  P heterogeneidade = 0,83 Fig. suplementar online 1 e 2; ver

20 Resultados 1 Fator de RiscoFator Protetor Não tem associação RR = Inc. Expostos  Inc. Baixa O 2 Inc. Controle Inc. Alta O 2 Conclusão: Baixa SatO 2 = Fator de risco para aumento da mortalidade. Mortalidade

21 Resultados  M ORBIDADES :  Retinopatia da Prematuridade severa (ROP): Estudos / ROP Severa Baixa SatO 2 Alta SatO 2 RR (IC95%)I2I2 P heterogeneidade SUPPORT8,6%17,9%0,52 (0,37-0,73) BOOST II (3 ensaios combinados) 10,6%13,5%0,79 (0,63-1,00) COT12,8%13,1%0,95 (0,65-1,39) 5 Estudos Combinados 10,7%14,5%0,74 (0,59-0,92)35%0,19 ROP severa foi significativamente reduzida no grupo com baixa saturação do ensaio SUPPORT;

22 Resultados  Figura 2 mostra os dados dos cinco estudos individuais: 1 Fator de Risco Fator Protetor Não tem associação Conclusão: Baixa SatO 2 = Fator protetor para ROP severa. ROP

23 Resultados  Enterocolite Necrosante (ECN): Estudos / Enterocolite Necrosante Baixa SatO 2 Alta SatO 2 RR (IC95%)I2I2 P heterogeneidade SUPPORT11,9%10,8%1,11 (0,82-1,51) BOOST II (3 ensaios combinados) 10,4%8,0%1,31 (1,02-1,68) COT12,3%9,3%1,38 (0,94-2,02) 5 Estudos Combinados 11,2%9,0%1,25 (1,05-1,49)0%0,70 Nos 5 estudos, levou-se em consideração as definições de ECN específicas de cada um;

24 Resultados 1 Fator de RiscoFator Protetor Não tem associação Conclusão: Baixa SatO 2 = Fator de risco para ECN. Enterocolite necrosante

25 Resultados  Displasia Broncopulmonar Fisiológica (DBP): Estudos / Displasia Broncopulmonar Baixa SatO 2 /Alta SatO 2 /RR (IC95%)I2I2 P heterogeneidade Dependência O 2 com 36sem. RR (IC95%) Dependência O 2 com 36sem. SUPPORT 38,0%41,7%0,92 (0,81-1,05) 37,6%46,7%0,82 (0,72-0,93) BOOST II (somente dados do BOOST UK) 45,3%45,7%0,99 (0.85-1,16) 39,5%44,7%0,90 (0,81-0,99) COT 31,8%33,1%0,94 (0,71-1,23) -- 5 Estudos Combinados 37,6%39,7%0,95 (0,86-1,04)0%0,78 Obs.: No total, os grupos desenvolveram DBP fisiológica com 36 semanas.

26 Resultados 1 Fator de RiscoFator Protetor Não tem associação Conclusão:Baixa SatO 2 = Fator protetor para DBP fisiológica. Displasia broncopulmonar Sem significância estatística

27 Resultados  Hemorragia Intraventricular (IVH) estágio ≥ 2: Estudos / Hemorragia Intraventricular ≥2 Baixa SatO 2 Alta SatO 2 RR (IC95%)I2I2 P heterogeneidade SUPPORT13,2%12,7%1,06 (0,80-1,40) BOOST II (3 ensaios combinados) 11,6%10,4%1,12 (0,89-1,41) *COT (“Lesão cerebral “) 20,6%23,1%0,85 (0,64-1,13) 5 Estudos Combinados 14,2%14,1%1,02 (0,88-1,19)0%0,60 * Estudo COT: não revelou os dados de HIV somente os de “lesão cerebral” definida como HIV estágio 4 e/ou leucomalácia periventricular cística, cistos porencefálico e ventriculomegalia.

28 Resultados 1 Fator de RiscoFator Protetor Não tem associação Conclusão: Baixa SatO 2 = Fator de Risco para IVH estágio ≥ 2. Hemorragia intraventricular Sem significância estatística

29 Resultados  Persistência do Canal Arterial - foi diagnosticada nos 5 ensaios: 49,2% (baixa SatO 2 ) x 49,0% (alta SatO 2 ); RR = 1,01 (0,95 – 1,08) / I 2 = 0% / P heterogeneidade = 0,42 1 Fator de Risco Fator Protetor Não tem associação Conclusão:Baixa SatO 2 = Fator de Risco para Persistência do Canal Arterial. Persistência do canal arterial Sem significância estatística

30 Síntese - Resultados BAIXA SATO 2 FATOR PROTETORFATOR DE RISCO MORTALIDADEX ROPX DBP FISIOLÓGICAX ECNX HIV ESTÁGIO ≥2 OU LESÃO CEREBRAL X PCAX  Baixa SatO 2 - Fator Protetor x Fator de Risco:

31 Discussão  Esses 5 grandes estudos, objetivando esclarecer a Saturação de O2 ( SpO 2 ) ideal pós- natal em crianças com <28 semanas de IG, demonstraram que a incidência da mortalidade e da ECN aumentaram significativamente e a incidência da ROP grave diminuiu significativamente quando a SpO 2 usada foi baixa (85-89%) em comparação com alta (91-95%).  Não houve diferença significativa no desfecho primário (morte ou deficiência grave) entre os grupos nos 2 estudos publicados até o momento.  Com a aplicação do software revisado: houve um aumento de 6% na morte ou invalidez no grupo com baixa saturação comparado com alta saturação no ensaio COT;  Os dados do follow-up do BOOST II são, portanto, de grande interesse.  Os estudos SUPPORT e os 3 estudos BOOST II encontraram uma maior mortalidade no grupo com baixa saturação.  O estudo COT não demonstrou tal significativa diferença; no entanto, houve uma tendência na mesma direção.  Ao combinar todos os dados obtidos com o algoritmo revisado  houve um aumento significativo de 40% na mortalidade no grupo com baixa saturação em relação ao grupo com saturação elevada;

32 Discussão  Quando todos os dados, incluindo os dados revisados e os não revisados são combinados  aumento do risco de mortalidade em 18% é encontrado no grupo com baixa saturação.  Os dados do estudo SUPPORT sugerem 1 morte adicional para cada 2 casos de ROP severa que são prevenidos colocando a saturação de O 2 no alvo mais baixo.  Ambos os ensaios, SUPPORT e BOOST II, encontraram menos ROP severa nos grupos com baixa saturação em comparação aos com alta saturação;  No entanto, isso não foi confirmado pelo estudo COT.  Os resultados combinados demonstraram uma redução significativa de 26% de ROP severa nos grupos com baixa em comparação com os grupos com alta saturação.

33 Discussão  Quanto à ECN: houve um significativo aumento de 25% na incidência nos grupos de baixa saturação.  Para DBP - definida como necessidade de oxigênio com 36 semanas de gestação (pela DUM): observou-se nos estudos BOOST UK e SUPPORT uma redução na incidência de BPD nos grupos com baixa saturação.  Por razões óbvias, esperava-se que mais recém-nascidos do grupo com alta saturação de oxigênio necessitasse de suplementação de O 2 ;  Mais importante ainda, por conseguinte, são os resultados quando se usa a definição de DBP fisiológica e não há qualquer redução significativa comparando-se o grupo com baixa vs. com alta saturação de O 2.  Nem a incidência de "lesão cerebral” nem a persistência do canal arterial foram significativamente diferentes entre os grupos.

34 Discussão  Algumas diferenças nos resultados entre os estudos foram encontradas. Essas diferenças seriam devido:  Diferentes projetos?  Características do paciente?  Assistência ao paciente?  No estudo SUPPORT, apenas 1 de 3-4 recém-nascidos elegíveis foram inscritos. Além disso, como mencionado acima, o estudo SUPPORT incluiu participantes com 2 h de vida, em contraste com os estudos BOOST II e o COT, nos quais a inclusão foi realizada dentro de 24h de vida do RN.  O estudo SUPPORT incluiu RN entre 24 até 28 semanas de idade, enquanto que o BOOST II e o COT incluíram RN <28 semanas de idade.  Há também diferenças no mascaramento (cegamento) dos procedimentos entre os ensaios.

35 Discussão  Efeitos combinados de metanálises incluindo estudos randomizados que foram interrompidos (RCT truncado) cedo por causa de eventos positivos tendem, no entanto, provavelmente a superestimar o efeito, especialmente quando existe uma diferença substancial no efeito estimado entre os RCTs truncados e os RCTs não truncados, e em que os truncados têm um peso substancial na metanálise, apesar de ter um número relativamente pequeno de eventos 37.  Por que houve significativamente mais mortes no grupo com baixa saturação?  esta é outra questão difícil que precisa de uma resposta.

36 Discussão  Nos ensaios, as principais causas de morte não diferiram significativamente entre os dois grupos.  Di Fiore et al. 38 demonstraram recentemente, após analisar os dados do estudo SUPPORT, que a baixa saturação de oxigênio foi associada a um aumento da taxa de eventos hipoxêmicos intermitente;  Curiosamente, estes resultados não foram aplicados apenas para o período pós-natal precoce, mas também até 57 dias de vida (período no qual a gravidade dos eventos hipoxêmicas aumenta).  Os ensaios BOOST II encontraram um aumento da diferença de mortes entre os grupos com baixa e alta saturação de oxigênio até 70 dias após o nascimento.  Portanto, pode ser que um alvo baixo de saturação de O 2 no início da vida possa desencadear alguns efeitos a longo prazo que predispõem à morte em crianças vulneráveis, ​ mesmo mais tarde.

37 Discussão  Com base nesses estudos, as mais recentes Diretrizes Européias recomendam uma taxa funcional de SpO 2 entre 90 e 95%. 39  Esta meta requer controle rigoroso com o limite superior.  Ainda há muitas questões sem resposta sobre esse assunto:  Não se tem dados a respeito de bebês com idade gestacional de 28 semanas ou mais.  Além disso, não se sabe se a saturação de oxigênio deveria ser constante ao longo de todo o período pós-natal ou deveria ser aumentada em um determinado estágio. 40  Questiona-se se a SpO 2 deveria apresentar alvos diferentes para as diferentes idades gestacionais e se deveriam existir subgrupos de bebês que precisariam de alvos diferentes como, por exemplo, no caso de crescimento restrito ou se o bebê está infectado.  Até o momento não se tem quaisquer dados baseados em evidências que possam nos ajudar a responder estas questões fundamentais.  Idealmente, essas dúvidas deveriam ser respondidas por grandes estudos randomizados.  No entanto, provavelmente esses ensaios não serão lançados num futuro próximo.

38 Conclusão  Em bebês com idade gestacional < 28 semanas  baixa saturação de oxigênio (85-89%) até 36 semanas pós-menstruação está associado com mais mortes e mais NEC e saturação mais elevada (91- 95%) está associada com mais ROP.  Até que mais estudos sejam realizados, sugere- se usar o alvo SpO2 nestes bebês entre 90 e 95%.

39

40 Referência Bibliográfica  Saugstad O, D, Aune D: Optimal Oxygenation of Extremely Low Birth Weight Infants: A Meta-Analysis and Systematic Review of the Oxygen Saturation Target Studies. Neonatology 2014;105:55-63  Acesso pelo Pubmed Acesso pelo Pubmed  Free Full Text (Karger) Free Full Text (Karger) ARTIGO INTEGRAL Referência Bibliográfica  Saugstad O, D, Aune D: Optimal Oxygenation of Extremely Low Birth Weight Infants: A Meta-Analysis and Systematic Review of the Oxygen Saturation Target Studies. Neonatology 2014;105:55-63  Acesso pelo Pubmed Acesso pelo Pubmed  Free Full Text (Karger) Free Full Text (Karger) ARTIGO INTEGRAL Referência Bibliográfica  Saugstad O, D, Aune D: Optimal Oxygenation of Extremely Low Birth Weight Infants: A Meta-Analysis and Systematic Review of the Oxygen Saturation Target Studies. Neonatology 2014;105:55-63  Acesso pelo Pubmed Acesso pelo Pubmed  Free Full Text (Karger) Free Full Text (Karger) ARTIGO INTEGRAL Referência Bibliográfica  Saugstad O, D, Aune D: Optimal Oxygenation of Extremely Low Birth Weight Infants: A Meta-Analysis and Systematic Review of the Oxygen Saturation Target Studies. Neonatology 2014;105:55-63  Acesso pelo Pubmed Acesso pelo Pubmed  Free Full Text (Karger) Free Full Text (Karger) ARTIGO INTEGRAL  Saugstad O, D, Aune D: Optimal Oxygenation of Extremely Low Birth Weight Infants: A Meta-Analysis and Systematic Review of the Oxygen Saturation Target Studies. Neonatology 2014;105:55-63  Acesso pelo Pubmed Acesso pelo Pubmed  Free Full Text (Karger) Free Full Text (Karger) ARTIGO INTEGRAL  Saugstad O, D, Aune D: Optimal Oxygenation of Extremely Low Birth Weight Infants: A Meta-Analysis and Systematic Review of the Oxygen Saturation Target Studies. Neonatology 2014;105:55-63  Acesso pelo Pubmed Acesso pelo Pubmed  Free Full Text (Karger) Free Full Text (Karger) ARTIGO INTEGRAL  Saugstad O, D, Aune D: Optimal Oxygenation of Extremely Low Birth Weight Infants: A Meta-Analysis and Systematic Review of the Oxygen Saturation Target Studies. Neonatology 2014;105:55-63  Acesso pelo Pubmed Acesso pelo Pubmed  Free Full Text (Karger) Free Full Text (Karger) ARTIGO INTEGRAL

41 Referências Bibliográficas Originais 1. Silverman WA: Retrolental Fibroplasias: A Modern Parable. New York, Grune & Strat- ton, Silverman WA: A cautionary tale about supplemental oxygen: the albatross of neonatal medicine. Pediatrics 2004;113:394– Campbell K: Intensive oxygen therapy as a possible cause of retrolental fibroplasias: a clinical approach. Med J Aust 1951;2:48– Patz A: Clinical and experimental studies on role of oxygen in retrolental fibroplasia. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1954;58: 45– EXPRESS Group: Incidence of and risk factors for neonatal morbidity after active perinatal care: extremely preterm infants study in Sweden (EXPRESS). Acta Paediatr 2010;99: 978– Saugstad OD: Hypoxanthine as an indicator of hypoxia: its role in health and disease through free radical production. Pediatr Res 1988;23:143– Saugstad OD, Aasen AO: Plasma hypoxanthine concentrations in pigs. A prognostic aid in hypoxia. Eur Surg Res 1980;12:123– McCord JM: Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury. N Engl J Med 1985;312:159– Buonocore G, Perrone S, Longini M, Vezzosi P, Marzocchi B, Paffetti P, Bracci R: Oxidative stress in preterm neonates at birth and on the seventh day of life. Pediatr Res 2002;52:46– Buonocore G, Perrone S, Bracci R: Free radicals and brain damage in the newborn. Biol Neonate 2001;79:180– The STOP-ROP, Multicenter Study Group: Supplemental therapeutic oxygen for prethreshold retinopathy of prematurity (STOP-ROP), a randomized, controlled trial. 1. Primary outcomes. Pediatrics 2000;105:295– Askie LM, Henderson-Smart DJ, Irwig L, Simpson JM: Oxygen-saturation targets and outcomes in extremely preterm infants. N Engl J Med 2003;349:959– Flynn JT, Bancalari E, Snyder ES, Goldberg RN, Feuer W, Cassady J: A cohort study of transcutaneous oxygen tension and the incidence and severity of retinopathy of prematurity. N Engl J Med 1992;326:1050–1054.

42 Referências Bibliográficas Originais 14. Tin W, Milligan DW, Pennefather P, Hey E: Pulse oximetry, severe retinopathy, and out- come at one year in babies of less than 28 weeks gestation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F106–F Sun SC: Relation of target SpO2 levels and clinical outcome in ELBW infants on supple- mentary oxygen (abstract). Pediatr Res 2002; 51:350A. 16. Anderson CG, Benitz WE, Madan A: Retinopathy of prematurity and pulse oximetry: a national survey of recent practices. J Perinatol 2004;24:164– Wright KW, Sami D, Thompson L, Ramana- than R, Joseph R, Farzavandi S: A physiologic reduced oxygen protocol decreases the incidence of threshold retinopathy of prematurity. Trans Am Ophthalmol Soc 2006;104:78– Vanderveen DK, Mansfield TA, Eichenwald EC: Lower oxygen saturation alarm limits de- crease the severity of retinopathy of prematurity. J AAPOS 2006;10:445– Deulofeut R, Critz A, Adams-Chapman I, Sola A: Avoiding hyperoxia in infants < or = 1,250 g is associated with improved short and long-term outcomes. J Perinatol 2006;26: 700– Wallace DK, Veness-Meehan KA, Miller WC: Incidence of severe retinopathy of prematu- rity before and after a modest reduction in target oxygen saturation levels. J AAPOS 2007;11:170– Noori S, Patel D, Friedlich P, Siassi B, Seri I, Ramanathan R: Effects of low oxygen saturation limits on the ductus arteriosus in extremely low birth weight infants. J Perinatol 2009;29:553– Saugstad OD, Aune D: In search of the optimal oxygen saturation for extremely low birth weight infants: a systematic review and meta-analysis. Neonatology 2011;100:1–8.

43 Referências Bibliográficas Originais 23. Askie LM, Henderson-Smart DJ, Ko H: Re- stricted versus liberal oxygen exposure for preventing morbidity and mortality in pre- term or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD Collins MP, Lorenz JM, Jetton JR, Paneth N: Hypocapnia and other ventilation-related risk factors for cerebral palsy in low birth weight infants. Pediatr Res 2001;50:712– Askie LM, Brocklehurst P, Darlow BA, Finer N, Schmidt B, Tarnow-Mordi W, NeOProM Collaborative Group: NeOProM: Neonatal Oxygenation Prospective Meta-analysis Collaboration Study Protocol. BMC Pediatr 2011;11: SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Net- work, Carlo WA, Finer NN, Walsh MC, Rich W, Gantz MG, Laptook AR, et al: Target ranges of oxygen saturation in extremely preterm infants. N Engl J Med 2010;362:1959– Vaucher YE, Peralta-Carcelen M, Finer NN, Carlo WA, Gantz MG, Walsh MC, et al: SUP- PORT Study Group of the Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network. Neurodevelopmental outcomes in the early CPAP and pulse oximetry trial. N Engl J Med 2012;367:2495– BOOST II United Kingdom Collaborative Group, BOOST II Australia Collaborative Group, BOOST II New Zealand Collaborative Group, Stenson BJ, Tarnow-Mordi WO, Dar- low BA, Simes J, Juszczak E, Askie L, et al: Oxygen saturation and outcomes in preterm in- fants. N Engl J Med 2013;368:2094– Johnston ED, Boyle B, Juszczak E, King A, Brocklehurst P, Stenson BJ: Oxygen targeting in preterm infants using the Masimo SET Radical pulse oximeter. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011;96:F429–F Stenson B, Brocklehurst P, Tarnow-Mordi W, UK BOOST II Trial, Australian BOOST II Trial, New Zealand BOOST II Trial: Increased 36-week survival with high oxygen saturation target in extremely preterm infants. N Engl J Med 2011;364:1680– Schmidt B, Whyte RK, Asztalos EV, Moddemann D, Poets C, Rabi Y, Solimano A, Roberts RS, Canadian Oxygen Trial (COT) Group: Effects of targeting higher vs lower arterial oxygen saturations on death or disability in extremely preterm infants: a randomized clinical trial. JAMA 2013;309:2111–2120.

44 Referências Bibliográficas Originais 32. Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group: Revised indications for the treatment of retinopathy of prematurity: results of the early treatment for retinop- athy of prematurity randomized trial. Arch Ophthalmol 2003;121:1684– DerSimonian R, Laird N: Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986;7:177– Higgins JP, Thompson SG: Quantifying het- erogeneity in a meta-analysis. Stat Med 2002; 21:1539– Dickersin K, Berlin JA: Meta-analysis: state of-the-science. Epidemiol Rev 1992;14:154– Egger M, Davey SG, Schneider M, Minder C: Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997;315:629– Guyatt GH, Briel M, Glasziou P, Bassler D, Montori VM: Problems of stopping trials early. BMJ 2012;344:e Di Fiore JM, Walsh M, Wrage L, Rich W, Fin- er N, Carlo WA, Martin RJ, SUPPORT Study Group of Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network: Low oxygen saturation target range is associated with increased incidence of intermittent hypox- emia. J Pediatr 2012;161:1047– Sweet DG, Carnielli V, Greisen G, Hallman M, Ozek E, Plavka R, et al: European consensus guidelines on the management of neona- tal respiratory distress syndrome in preterm infants – 2013 update. Neonatology 2013;103: 353– Chen ML, Guo L, Smith LE, Dammann CE, Dammann O: High or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a meta-analysis. Pediatrics 2010;125:e1483–e1492.

45 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também!

46 ENSAIO SUPPORT (2010) Este ensaio comparou: 85-89% x 91-95%  Morte antes da alta ocorreu com mais frequência no grupo de menor saturação de oxigênio - em 19,9% das crianças contra 16,2%, - risco relativo, 1,27;95% IC (1,01-1,60) -p = 0,04  A taxa de retinopatia grave nos pacientes que sobreviveram foi menor no grupo de baixa saturação - 8,6% vs 17,9%; - risco relativo, 0,52; 95% CI (0,37-0,73)-p <0,001  Não houve diferenças significativas nas taxas de outros eventos adversos Alvos de saturação de oxigênio em recém-nascidos pré- termos extremos Alvos de saturação de oxigênio em recém-nascidos pré- termos extremos Autor(es): SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy Shriver. Apresenta ç ão: Camila Nascimento, Danielle Nardi, Tânia Rosa da Mata, Paulo R. Margotto SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy Shriver. Apresenta ç ão: Camila Nascimento, Danielle Nardi, Tânia Rosa da Mata, Paulo R. Margotto Dados do estudo sugerem Aumento de 1 morte para cada 2 casos de retinopatia severa evitados no grupo com menores alvos de saturação de oxigênio

47 Canadian Oxygen Trial (COT):Canadá,EUA,Argentina, Finlândia, Alemanha e Israel  1201 RN (23sem a 27sem6d)(dez/2006 a Agost/2012)  Sat 85-89% x 91 a 95% (até IGpc de 36 semanas)  Desfechos: primário: Morte aos 18 meses OR ajustada:1.11 (IC a 95% de 0,80 a 1,54) Neurodesenvolvimento aos 18 meses OR ajustada:1,o8 (IC a 95% de 0,85 a 1,37) secundário: Retinopatia da prematuridade OR ajustada:1,09 (IC a 95% de 0,84 a 1,41) Severa displasia broncopulmonar OR ajustada:0,94 (IC a 95% de 0,71 a 1,23) Ensaio COT (2013) Este ENSAIO comparou: 85-89% x 91-95% Efeitos do alvo baixo ou alto da satura ç ão de oxigênio na mortalidade e desabilidade em prematuros extremos Barbara Schimidt et al. Apresenta ç ão:Brenno Alves Nery e Paula Porto Morem

48  Consultem os efeitos do uso descontrolado do oxigênio sobre o cérebro, pulmão, intestino, olho, na genética, no crescimento, no maior risco de infecção e maior risco de leucemia na infância : N í veis de oxigena ç ão no per í odo neonatal: existe limite seguro? (Atualiza ç ão em Neonatologia: O PULMÃO FETAL, Hospital Universit á rio, Universidade de Bras í lia, 21/5/2013) : N í veis de oxigena ç ão no per í odo neonatal: existe limite seguro? (Atualiza ç ão em Neonatologia: O PULMÃO FETAL, Hospital Universit á rio, Universidade de Bras í lia, 21/5/2013) Autor(es): Paulo R. Margotto Paulo R. Margotto Oxigênio(oxi=ácidos e geno=formadora; molécula relativamente inerte) A hiperoxemia, tão ou mais lesiva que a hipoxemia; está nas mãos dos cuidadores. Alvo seguro de Saturação de O 2

49 À luz das evidências... Alvo de SatO2 seguro: entre 90-95% (nunca acima de 95%) A HIPEROXEMIA ESTÁ NAS MÃO DO PROFISSIONAL! É TÃO (OU MAIS) LESIVA QUANTO À HIPOXEMIA MENSAGENS! O problema continua nas nossas mãos! Sola, 2010; Bancalari/Claure,2013; Ramos, 2005 (RN com cardiopatia? >75% (80-85%) 90-95% Alvo seguro de Saturação de O2

50 Ddas Raquel, Marina,Rebeca Anita e Dr. Paulo R. Margotto Escola de Medicina da Universidade Católica de Brasília


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