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Docentes: Professor Doutor Paulo de Oliveira Professor Doutor Fernando Capela e Silva Discentes: Marlene Meira nº30320 Rita Fialho nº30236 Sara Reis nº30643.

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1 Docentes: Professor Doutor Paulo de Oliveira Professor Doutor Fernando Capela e Silva Discentes: Marlene Meira nº30320 Rita Fialho nº30236 Sara Reis nº30643 Licenciatura: Biologia Humana Unidade curricular: Biologia do Desenvolvimento “ e os seus segredos” 2013/2014

2 Pericitos Células ramificadas alongadas com propriedades contracteis que envolvem as células endoteliais; Possuem um corpo celular com núcleo e citoplasma de conteúdo reduzido; Anatomicamente os pericitos estão localizados diretamente na parede do capilar e partilham a mesma membrana basal com as células endoteliais; Só estão localizados na unidade neurovascular e a sua quantidade depende dos órgãos onde estão localizados.

3 Os pericitos estão ligados ao endotélio pelas junções gap (conexina-43) e pelas junções aderentes (N-caderina) Possuem canais que permitem a transferências de nutrientes, metabolitos, mensageiros secundários e iões entre os dois tipos de células. Servem como integradores, coordenadores e efetores vitais em muitas funções neurovasculares, incluindo a angiogénese, a formação e a manutenção da barreira hematoencefálica, estabilidade vascular e angioarquitetura e regulação do fluxo sanguíneo. Pericitos

4 Pericitos: Origem no Sistema Nervoso Central Os Pericitos têm origem quer nas células mesenquimais quer na ectoderme neural derivadas das células das cristas neurais, quer da mesoderme. As células endoteliais segregam moléculas de sinalização que vão recrutar pericitos para a parte nascente do tubo capilar, estimulando a proliferação, migração e ligação ao tubo neural.

5 Pericitos: Origem nos Rins A maturação das células da renina ao longo das arteriolas e glomerulos levam à diferenciarção em musculo liso e células mesangiais - os pericitos do rim, respectivamente. No rim existem 2 tipos de células que podem ser consideradas como pericitos: Celulas mesangiais (são pericitos encontradas no mesângio do corpúsculo renal); Pericitos peritubulares VSMC e os pericitos são regulados pelo PDGF β. Com origem na linhagem do gene FOXD1;

6 Pericitos na origem dos vasos Durante a angiogénese, os microvasos são precedidos por um endotelio proliferativo e activamente movel, com uma membrana basal imatura. Esta fase de migração e proliferação origina um tubo capilar primitivo, seguindo-se de uma fase de maturação miscrovascular marcada por um recrutamento de pericitos dependentes do factor de crescimento do Fibroblasto e do factor do crescimento de plaquetas. O contacto de uma célula com outra célula faz com que os pericitos assumam um estado de contração madura, iniciando assim a expressão de um reportorio de proteinas do musculo liso contratil.

7 Sinalização pericitos - endotélio

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9 Função dos Pericitos Muito importante é o facto da função dos pericitos depender do tipo de estimulo que se dá, diferenciando-se em células de tecido onde se encontram; Ao nível dos vasos, os pericitos regulam a permeabilidade, o diâmetro, a proliferação dos vasos e a proliferação das células endoteliais e a sua sobrevivência, tanto por sinalização parácrina como por contacto direto; Nas interações célula-célula e célula-matriz, os pericitos tem um papel essencial na contração, estabilização do vaso; Os pericitos são considerados angioreguladores, pois eles podem tanto estabilizar como promover a angiogénese; A sua importância na angiogénese é evidente, onde a perda de pericitos por endotélio está associado a um descontrolo da angiogénese;

10 Funções dos Pericitos Estabilidade celular e angioarquitetura Deficiência em pericitos priva as células endoteliais de suporte vascular, levando a uma regressão vascular

11 Funções dos Pericitos Diâmetro capilar e fluxo sanguineo De uma forma semelhante aos grandes vasos sanguíneos dos músculos, os pericitos nos capilares podem conduzir a uma vasoconstrição ou a uma vasodilatação para regular o diâmetro vascular e o fluxo de sangue capilar. Para isto, os pericitos têm recetores tanto colinérgicos e adrenérgicos. A resposta β-adrenérgica dos pericitos leva ao relaxamento, enquanto que a resposta colinérgica é antagónica e produz contração. As substâncias “vasoativas” que se ligam aos pericitos são a angiotensina II e a endotelina I.

12 Funções dos Pericitos Crescimento Folicular Vasos sanguíneos maduros são caraterizados por recrutar Pericitos Os pericitos são um componente estrutural fundamental para manter a integridade vascular nos vasos sanguineos Os pericitos estão presentes em todos os folículos pré-natais e na camada das células teca, sugerindo assim que os pericitos contribuem para a neovascularização e estabilização dos vasos sanguineos durante o crescimento folicular. A origem dos pericitos nos foliculos deriva da medula óssea e estão presentes na camada de células teca do pré-ovulatório, mas não nos folículos natais menores. Os pericitos do estroma estão a recrutar factores de crescimentos para o desenvolvimento folicular, mas não os da medúla óssea.

13 Funções dos Pericitos Rins Os pericitos renais podem ser classificados como glomerulares (células mesangiais e células das arteríolas aferentes do rim) ou como peritubulares (células da vasa reta descendente e capilares peritubulares); As células que expressam a renina são importantes no controlo da PA e da homeostase de fluidos electrolitos; Os pericitos sintetizam renina durante o desenvolvimento; Em ratinhos incapazes de formar péptidos de angiotensina, a expressão da renina nos pericitos é maior; A angiotensina nos ratinhos faz com que a tensão baixe e que a renina fique suprimida; A expressão de renina aumenta, não só nos vasos sanguíneos mas nos pericitos, indicando que estes também estão sujeitas à inibição do complexo renina-angiotensina, logo os pericitos também estão implicados na regulação da pressão arterial.

14 Funções dos Pericitos Rins As células mesangiais são pericitos especializados dos glomerulos dos rins, estas: Fornecem apoio estrutural aos capilares glomerulares; Controlam a filtraçao glomerural através da sua contração; Alteram o local da resposta a uma lesões através das células proliferativas que fazem a remodelação da membrana; Têm a habilidade para modificar respostas imunes inatas e adaptativas; São importantes para o desenvolvimento, a estabilização e uma remodelação dinâmica dos vasos sanguíneos.

15 Funções dos Pericitos Barreira hematoencefálica Os pericitos cerebrais promovem a redução do transporte vesicular. Os pericitos têm a capacidade: Regulação da circulação sanguínea em regiões cerebrais com atividade sináptica aumentada Formar e a manter a Barreira hematoencefálica, tanto no desenvolvimento como no cérebro adulto Regulação da permeabilidade da barreira hematoencefálica

16 Funções dos Pericitos Reparação tecidual após isquémia cerebral Este estudo demonstra-nos que os pericitos dão lugar aos neurónios na zona subgranular e a células da glia que estão em torno do hipocampo após uma isquemia induzida experimentalmente. O papel dos pericitos na reparação do tecido neural foi obtido num estudo de modelos animais com isquémia cerebral experimental como modelo dos acidentes vasculares cerebrais.

17 Funções dos Pericitos - Resumo

18 Pericitos associados a Patologias Doenças neurodegenerativas A deficiência de pericitos resulta numa perda inicial de pericitos do cérebro o que leva a duas vias paralelas das doenças neurodegenerativas: -Danificação da Barreira hematoencefálica com a entrada de proteinas tóxicas do plasma para o cérebro; -Hiperperfusão e hipoxia crónica. No caso da doença de Alzheimer demonstrou que os vários tipos das placas amiloides Aβ em altas concentrações podem causar a morte dos células pericitos.

19 Pericitos associados a Patologias Glioma Maligno Gliomas malignos – são os tumores primários no cérebro caraterizados por imunossupressões. Existem evidências que o CD90 e os pericitos possuem a capacidade de inibir células T, e que estas células para além do seu importante papel na vascularização de tumores, promovem imunossupressão em gliomas malignos e possivelmente em outras doenças cerebrais.

20 Pericitos associados a Patologias Retinopatia diabética - Retinopatia proliferativa - há uma excessiva proliferação de pericitos que leva à rutura dos vasos e à sequente hemorragia e separação da retina. É uma complicação debilitante dos diabetes de mellitus tanto tipo I como tipo II caraterizado por um perda precoce dos pericitos da retina, sendo que esta perda pode ser dividida em duas fases: -Não-proliferativa - em que os vasos começam a mostrar frequentemente microaneurismas inclinados para hemorragias intraretinais - esta deficiência dos pericitos acontece devido à redução da expressão genética do gene Pdg fb ou pela excesso de expressão de angiopoietina 2.

21 Pericitos associados a Patologias Hemorragia intraventricular neonatal Alguns estudos dizem que a hemorragia intraventricular neonatal pode ser devido à deficiência no sinal de TGF-B em zonas especificas. A Hemorragia intraventricular neonatal é uma doença que causa morbidade e mortalidade em crianças prematuras. Pensa-se que a suscetibilidade da matriz germinal para hemorragia pode dever-se, parcialmente, à escassez de pericitos em zonas especificas o que resulta numa instabilidade vascular na angiogenese. Cérebro de menina de 18 meses nascida prematuramente com hemorragia intraventricular Cérebro normal Ventrículos cerebrais representados azul

22 Pericitos associados a Patologias Cancro Os pericitos e células semelhantes, pensa-se que estejam envolvidos no cancro como mediadores da angiogéneses e metaplasia. A quantidade de pericitos num tumor varia de acordo com o tecido onde o tumor se encontra. Por exemplo os carcinomas pancreáticos exibem uma densidade maior de pericitos, enquanto que carcinomas e glioblastomas renais mostram uma densidade menor de pericitos. Os tumores com poucos pericitos caraterizam-se por serem altamente vascularizados e com uma proliferação ativa de células endoteliais Pensa-se que o recrutamento dos pericitos em tumores, em parte, pode ser derivado da sinalização de PDGF.

23 Marcadores moleculares para o estudo de pericitos A diversidade da expressão de marcadores em pericitos pode estar relacionada com o tamanho do vaso ou com a sua origem embrionária. Os marcadores principais são: α-smooth muscle actin (αSMA) Desmin The regulator of G-protein signaling 5 (RGS-5) neuron- glialantigen 2 (NG2) platelet-derived growth factor receptor (PDGFRα and PDGFRβ) Estas proteínas mostram expressões diferentes nos estados fisiológicos e patológicos.

24 Marcadores moleculares para o estudo de pericitos Para o estudo dos pericitos nos rins usaram-se os marcadores principais e ainda alguns mais específicos.

25 O grande segredo dos pericitos Existem evidências que os pericitos são as stem cells mesenquimias, pós natal

26 Uso terapêutico dos pericitos Os pericitos mantêm um estado multipotência nos tecidos adultos e são promissores para a terapia celular, assim como já foi demonstrado que os pericitos podem ser recuperados da criopreservação e podem ser altamente acessíveis como células terapêuticas; In vivo, foi estudado, que pericitos humanos injetados no musculo esquelético de um rato com distrofia genética, este migraram um longa distância do sitio de injeção e depois medeiam eficientemente a miogénese; Numa experiência diferente, pericitos do músculo humano foram injetados num rato SCID que já tinha tido um enfarte no coração. Os pericitos foram capazes de ajudar na restauração da anatomia cardíaca estimulando a neoangiogénese e reduzindo a inflamação local. Como resultado houve uma melhoria da função cardíaca. Num modelo com défice no crescimento alveolar em ratos acabados de nascer, os pericitos do cordão umbilical humano foram injectados intravenosamente e restauraram anatomia do pulmão distal e voltou-se a ter uma função respiratória normal.

27 Uso terapêutico dos pericitos Conclusões Em cenários patológicos como no crescimento de tumores e retinopatia, bloquear a angiogénese seria benéfico. Noutros, como enfarte do miocárdio e hipertensão, promover a angiogénese pode ser o desejável. Os pericitos são considerados angioreguladores. Estes podem tanto estabilizar como promover a angiogénese. A sua importância na angiogénese é evidente quando considerado o caso da retinopatia diabética e o crescimento tumoral, em que a perda de pericitos por endotélio está associado a um descontrolo da angiogénese, levando à manifestação da doença. Muito importante é que a função dos pericitos depende do tipo de estimulo que se dá. Por exemplo, a angiogénese no musculo esquelético foi correlacionada tanto com a retirada de pericitos, como, também, com o seu aumento. Os pericitos, representam cientificamente um excitação intrigante e terapêutica, mas neste momento existem mais perguntas do que respostas

28 Referências Bibliográficas Smith, A. M., Graham, E. S., Feng, S. X., Oldfield, R. L., Bergin, P. M., Mee, E. W., … Dragunow, M. (2013). Adult human glia, pericytes and meningeal fibroblasts respond similarly to IFNy but not to TGFβ1 or M-CSF. PloS One, 8(12), e doi: /journal.pone Manuscript, A. (2014). NIH Public Access, 14(11), 1398–1405. doi: /nn.2946.Central Ochs, K., Sahm, F., Opitz, C. a, Lanz, T. V, Oezen, I., Couraud, P.-O., … Platten, M. (2013). Immature mesenchymal stem cell-like pericytes as mediators of immunosuppression in human malignant glioma. Journal of Neuroimmunology, 265(1-2), 106–16. doi: /j.jneuroim Kizuka-Shibuya, F., Tokuda, N., Takagi, K., Adachi, Y., Lee, L., Tamura, I., … Sugino, N. (2014). Locally existing endothelial cells and pericytes in ovarian stroma, but not bone marrow-derived vascular progenitor cells, play a central role in neovascularization during follicular development in mice. Journal of Ovarian Research, 7(1), 10. doi: / Montiel-eulefi, E., Díaz, L. B., Leal, P., Roa, J. C., Salazar, L. A., Romero, F., & Sánchez, R. (2011). Los Pericitos: Nuevos Enfoques en la Terapia Regenerativa, Patología Cerebrovascular y Cáncer, 29(3), 769–781. Motiejūnaitė, R., Aranda, J., & Kazlauskas, A. (2014). Pericytes prevent regression of endothelial cell tubes by accelerating metabolism of lysophosphatidic acid. Microvascular Research, 93, 62–71. doi: /j.mvr Da Silva Meirelles, L., Caplan, A. I., & Nardi, N. B. (2008). In search of the in vivo identity of mesenchymal stem cells. Stem Cells (Dayton, Ohio), 26(9), 2287–99. doi: /stemcells

29 Referências Bibliográficas Hurtado-Alvarado, G., Cabañas-Morales, A. M., & Gómez-Gónzalez, B. (2014). Pericytes: brain-immune interface modulators. Frontiers in Integrative Neuroscience, 7(January), 80. doi: /fnint Kelly-Goss, M. R., Sweat, R. S., Stapor, P. C., Peirce, S. M., & Murfee, W. L. (2014). Targeting pericytes for angiogenic therapies. Microcirculation (New York, N.Y.: 1994), 21(4), 345–57. doi: /micc Pieper, C., & Galla, H.-J. (2014). Ultra structure analysis of cell-cell interactions between pericytes and neutrophils in vitro. Biochemical and Biophysical Research Communications, 445(1), 180–3. doi: /j.bbrc Brunskill, E. W., Sequeira-Lopez, M. L. S., Pentz, E. S., Lin, E., Yu, J., Aronow, B. J., … Gomez, R. A. (2011). Genes that confer the identity of the renin cell. Journal of the American Society of Nephrology: JASN, 22(12), 2213–25. doi: /ASN Crisan, M., Corselli, M., Chen, C., & Péault, B. (2011). Multilineage stem cells in the adult A perivascular legacy? a n d e s i o s c i e n c e o n o t d i s t r i b u t e a n d e s i o s c i e n c e o n o t d i s t r i b u t e, 1(June), 101–104. doi: /org Stefańska, A., Stefańska, a M., Péault, B., Péault, B., Mullins, J. J., & Mullins, J. J. (2013). Renal pericytes: multifunctional cells of the kidneys. Pflügers Archiv: European Journal of Physiology, 465(6), 767–73. doi: /s Berg, A. C., Chernavvsky-Sequeira, C., Lindsey, J., Gomez, R. A., & Sequeira-Lopez, M. L. S. (2013). Pericytes synthesize renin. World Journal of Nephrology, 2(1), 11–6. doi: /wjn.v2.i1.11


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