A apresentação está carregando. Por favor, espere

A apresentação está carregando. Por favor, espere

Regulação da secreção gonadotrófica Prof. Nelly Pitteloud Universidade de Lausanne By Durval Damiani.

Apresentações semelhantes


Apresentação em tema: "Regulação da secreção gonadotrófica Prof. Nelly Pitteloud Universidade de Lausanne By Durval Damiani."— Transcrição da apresentação:

1 Regulação da secreção gonadotrófica Prof. Nelly Pitteloud Universidade de Lausanne By Durval Damiani

2 Visão geral Controle da secreção gonadotrófica por GnRH Função do gonadotrofo Controle da secreção de gonadotrofinas por esteroides sexuais e inibina B

3

4 Visão geral do eixo reprodutor Múltiplos níveis de regulação – Hipotálamo – programas precisos de pulsatilidade de GnRH, “inputs” múltiplos e complexos – Hipófise – regulação diferencial da síntese e secreção de LH e FSH – Gônada – regulação sexo-específica da esteroidogênese e gametogênese Regulação autócrina, parácrina e endócrina (alças de feed back)

5 Regulação da secreção gonadotrófica por GnRH

6 Estreita relação entre a liberação de GnRH e a secreção de gonadotrofinas (evidências na síndrome de Kallmann) História (1943) – Boa saúde geral – Genitais pequenos – ausência de puberdade – Anosmia Exame físico – Baixa estatura – Envergadura > altura – Ausência de pelos axilares ou pubianos – Microfalus – Testículos pequenos ou não palpáveis

7 Reproductive function: mode in the 1960’s LHFSH LHFSHLHFSH Pituitary Gonads Gonadotropins Gonadal Fxn normal Hyper ↑ 1º failure Hyper  2º failure

8 Kalmann Syndrome: Hypothalamic GnRH Deficiency? NormalGnRH Deficient GnRH Hypothalamus Pituitary Gonads LHFSH LHFSH Pulsatile GnRH Rx

9 Normal Adult MaleT= 17nmol/L IHH Male: BaselineT= 1.2nmol/L LH (IU/L) LH (IU/L) Gn RH IV q 2hr (ng/kg) T= 12nmol/L Pulsatile GnRH Rx: Re-Constitutes Normal HPG Axis in IHH Normal range for Healthy adult men Crowley et al. J Clin Endocrinol Metab, 1980 Hofman et al. New Eng J Med. 1980

10

11 Pulsatile GnRH stimulates gonadotropin secretion Continuous GnRH downregulates gonadotropin secretion Pulsatile GnRH Continuous GnRH Pulsatile 199 GnRH FSH (mU/L) LH (mUg/L) Days Belchets PE, et al. Science 1978

12 Hypothalamic (GnRH), Pituitary (LH, FSH, free  -subunit), Gonadal (Steroid) Hormone Secretory Dynamics GnRH LH FSH LH FSH Testosterone Estradiol Progesterone GnRH T ½ 2-4 min FAS15 min LH20-40 min FSH3 h P E22-3h P

13 Variation in GnRH Pulse Pattern Results in Divergent LH and FSH Secretion GnRH avtivates gene expression for gonadotropin subunits  and , dimerization, and glycosylation LH/FSH Pulse frequency has differential modulation Finkelstein et al. J Clin Invest, 1988 FAVOR Faster GnRH pulses Slower GnRH pulses LH synthesis & release FSH synthesis & release

14 Ciclo menstrual : Dinâmica hipofisária,ovariana, uterina LH FSH primaryantraldominantovulationCorpus luteum Corpus albicans Luteal Phase Ovarian follicles Follicular Phase E2 Prog Endo ProliferativeSecretory

15 Hall et al, J Endocrinol Invest, 1998 Secreção de GnRH/LH durante o ciclo menstrual Mid-cycle Surge Early/Mid/Late Follicular Phase Early/Mid/Late Luteal Phase LFPELP MFPMLP LLP EFP FSH E2E2 LH P4P4 MENSES

16 GnRH Pulse Frequency ’60’120’ LH (U/L) FSH (U/L) E2 (pg/ml) PROG (ng/ml) Days from ovulation Idiopatic HH Acquired HH Hypothalamic Amenorrhea Normal range (Mean ± SD, n=24 healthy women) Pulsatile GnRH RX Changing the GnRH pulse frequency recapitulates normal menstrual cycles in HH women

17 A frequência de pulso é crítica para a secreção diferencial de LH e FSH (evidência de pacientes com SOP) Causa mais comum de infertilidade em mulheres em idade reprodutiva (8% da população) Diagnóstico segundo o workshop de Roterdam (2003) (2 de 3) – Hiperandrogenismo clínico ou bioquímico – Ciclos menstruais irregulares ou anovulação – Morfologia de ovários policísticos Ausência de outras causas de hiperandrogenismo

18 Fisiopatologia dos ovários policísticos Anomalias Neuroendócrinas Anormalidades androgênicas Anormalidades da insulina

19 GnRH Pulse Frequency is critical for differential FSH and LH secretion Evidence from patients with Polycystic Ovarian Syndrome LH FSH Pituitary FSH Ovaries Hypothalamus Normal GnRH LH Cholesterol ProgesteronePregnenolone Theca cell Androstenedione Testosterone Estradiol Estrone cell Granulosa aromatase

20 LH FSH Pituitary Ovaries Hypothalamus Cholesterol ProgesteronePregnenolone Theca cell Androstenedione Testosterone Estradiol Estrone cell Granulosa aromatase GnRH Pulse Frequency is critical for differential FSH and LH secretion Evidence from patients with Polycystic Ovarian Syndrome 17-OH Progesterone Insulin PCOS GnRH frequency

21 A frequência de pulso é crítica para a secreção diferencial de LH e FSH (evidência de pacientes com Amenorreia Hipotalâmica) Amenorreia secundária Causa frequente de infertilidade feminina LH e FSH baixos a despeito de hipoestrogenemia História de exercícios extenuantes, distúrbios alimentares e/ou psicológicos

22 Fisiopatologia da amenorreia hipotalâmica funcional LH FSH GnRH Stress Weight loss Extensive physical Exercise

23 Variable GnRH/LH Secretion Patterns in Women with Hypothalamic Amenorrhea (n=12) Time (h) LH (IU/mL) Healthy Controls (n=22)Apulsatile (n=2)  Amplitude (n=1) Time (h) LH (IU/mL)  Frequency (n=1) Time (h) Nocturnal Pulses (n=8) LH Pulse Nighttime

24 Hypothalamic Amenorrhea GnRH Deficiency Normal GnRH/LH Functional GnRH deficiency Stress,  energy availability Genetic susceptibility?

25 Suscetibilidade genética em pacientes com amenorreia hipotalâmica Caronia LM et al. NEJM, 2011 Frequency of loss-of-function Mutation in the study participants, According to group. Mutation In vitro functionality Patients with Hypothalamic Amenorrhea (N=55) Patients with idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism (N=160) Controls who were Menstruating but not exercising (N=375) Controls who were menstruating and exercising >5 Hr/Wk (N=47) FGFR1 R756HDecreased1000 G260EDecreased1000 PROKR2 R85HDecreased1000 L173RDecreased1500 GNRHR R262QDecreased2300 KAL1 V371lNot Assessed1000

26

27 Resumo Concentrações oscilantes de LH e de FSH estão sob controle do GnRH hipotalâmico pulsátil Variações no padrão de pulso do GnRH associam-se a secreções divergentes de LH e de FSH Alterações na regulação gonadotrófica normal pelo GnRH associam-se a vários distúrbios clínicos

28 Os gonadotrofos hipofisários 7-15% das células da adenohipófise Grânulos mono e bi-hormonais As gonadotrofinas são compostas por 2 sub unidades – α (homóloga) – β (distinta para cada gonadotrofina) A sub-unidade β confere atividade hormonal específica para o heterodímero

29 Human Gonadotrophs Anti LH  Anti FSH 

30 GHRH1 (crom 8p11.2-p21) GnRHR (crom 4q21.2) Cheng & Leung, 2005 TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7 44bp 741bp 161bp 109bp844bp 158bp60bp Exon 1Exon 2Exon 3Exon 4 Exon 1Exon 2Exon 3 ~4.2 kb~5 kb Human type I GnRH Receptor cDNA ’-UTR522bp220bp245bp3’-UTR

31 Structure of the human GnRH receptor Millar et al, Endocr Rev, 2004

32 Signaling cascades downtream of the human GnRH receptor Naor Z, Front Neuroendocrinol, 2009

33 Conn et al, 2010

34 HH patient with a GnRHR mutation fails to respond to pulsatile GnRH IHH Female: Homozygous Ser217Arg Prog (ng/ml) E2 (pg/ml) FSH (IU/L) LH (IU/L) 75 ng/kg

35 Conn et al, 2010 Uso de “chaperones” farmacológicos para resgatar GnRHR incorretamente dobrado

36 Doenças conformacionais: distúrbios associados ao dobramento alterado da proteína Doença ou anomaliaGPCR Retinite pigmentosa Diabetes insipidus nefrogênico Hipogonadismo hipogonadotrófico Hipercalcemia hipocalciúrica familial Pseudo hermafroditismo masculino Disgenesia ovariana Hipotireoidismo congênito Cabelo vermelho e pele clara (propensão a câncer de pele) Deficiência familial de glicocorticoides Obesidade Ressitência a infecção pelo HIV-1 Rodopsina V2R GnRH R CaR LHR FSHR TSHR E-BR MC1R MC2R MC3R, MC4R CCR5

37 Resumo: GnRH liga-se ao receptor GnRHR na superfície celular dos gonadotrofos e tem o potencial de estimular diversas cascatas de sinalização Mutações do GnRHR afetando “trafficking” são a base de muitas doenças Chaperones farmacológicos são um tratamento potencial para distúrbios do “trafficking” Síntese diferencial do genes da sub-unidade β das gonadotrofinas está associado a modificações de ativação / estabilidade de importantes proteínas regulatórias e fatores de transcrição

38 Regulação da secreção gonadotrófica por esteroides sexuais e inibina B

39 Regulação gonadotrófica no homem: Esteroides sexuais vs Inibina B HIPÓFISE HIPOTÁLAMO TESTÍCULOS GnRH ? T LHFSH ? ? ? E2E2 - Inh B

40 Objetivos Caracterizar o componente de hormônios sexuais no feed back de gonadotrofinas em termos de: Sítio de ação Papeis relativos de T & E2 Determinar a contribição relativa dos esteroides sexuais vs inibina B para a regulação da secreção de FSH

41 Study Protocol (2) Normal Men 25-45y Ketoconazole 400mg QID x 7d Dexamethasone 0.5mg BID T-, E2-T-, E2+ T+, E2- Relative roles of T & E2 +T+E2

42 LH Response to sex steroid Ablation & Physiologic Replacement LH (IU/L) BLD3D6 n=9 * * (-T, -E2) BLD3D6 n=6 * (+T, -E2) BLD3D6 n=4 * (-T, +E2) Ketoconazole RX Both T& E2 Normalize LH levels

43 LH Pulse Frequency Post Sex Steroid Ablation & Physiologic Replacement Ketoconazole RX Both T& E2 Slow GnRH Pulse Frequency 0 2 BLD3D6 n=9 * (-T, -E2) BLD3D6 n=6 * (+T, -E2) BLD3D6 n=4 * (-T, +E2) * NS P=0.05 # Pulse / 12h

44 LH Pulse Amplitude Post Sex Steroid Ablation & Physiologic Replacement Ketoconazole RX E2 addback has no effect on LH Amplitude 0 2 BLD3D6 n=9 (-T, -E2) BLD3D6 n=6 * (+T, -E2) BLD3D6 n=4 (-T, +E2) LH amp (IU/L)

45 FSH Response to Sex Steroid Ablation & Physiologic Replacement Ketoconazole RX E2, but not T, Normalizes FSH Levels 0 BLD3D6 n=9 (-T, -E2) BLD3D6 n=6 * (+T, -E2) BLD3D6 n=4 (-T, +E2) FSH (IU/L) * * NS * *

46 Study Protocol (3) Agonadal Men 23-47y (n=3) Ketoconazole Dexamethasone T-, E2-, I B + Role of Inhibin B Normal Men 25-45y ( n=9) Off androgens X 8 weeks T-, E2-, I B +-

47 Inhibin B is the major regulator of FSH Secretion in the Male * * P<0.005 Upper limit of normal FSH (IU/L) T E2E2 IBIB

48 Sex Steroids Regulation of LH secretion in the Male PITUITARY HYPOTHALAMUS TESTES GnRH - T LHFSH ? E2E2 Inh B - E2E2 - - E2E2 -

49 Grazie per avermi regalato una giornata meravigliosa...


Carregar ppt "Regulação da secreção gonadotrófica Prof. Nelly Pitteloud Universidade de Lausanne By Durval Damiani."

Apresentações semelhantes


Anúncios Google