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Evidências para utilização dos novos anticoagulantes Celso Arrais Rodrigues Professor Adjunto Disciplina de Hematologia - UNIFESP Hospital Sírio-Libanês.

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Apresentação em tema: "Evidências para utilização dos novos anticoagulantes Celso Arrais Rodrigues Professor Adjunto Disciplina de Hematologia - UNIFESP Hospital Sírio-Libanês."— Transcrição da apresentação:

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2 Evidências para utilização dos novos anticoagulantes Celso Arrais Rodrigues Professor Adjunto Disciplina de Hematologia - UNIFESP Hospital Sírio-Libanês – Centro de Oncologia

3 TVP MMII TEP TVP MMSS TV CEREBRAL INTRA-ABDOMINAIS – Complicação frequente e potencialmente grave – Localização TROMBOEMBOLISMO VENOSO

4 TEV é a principal causa de morte no mundo > mortes/ano 1 1. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756–764; 2. Heit JA et al. Blood 2005;106:Abstract mortes/ano 2 Mundo ~3 milhões de mortes por ano

5 SÍNDROME PÓS-TROMBÓTICA EMBOLIA PULMONAR MACIÇA TROMBOEMBOLISMO VENOSO – Complicações potencialmente graves/fatais

6 Rosendaal F. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:1-12. Incidência: 1-3:1.000 TROMBOEMBOLISMO VENOSO AUMENTA COM A IDADE

7 ATIII (Xa + IIa) Heparina 1930s ATIII (Xa) Inibidor Indireto do Xa 2002 IIa Inibidor direto de trombina via oral 2004 ATIII (Xa > IIa) LMWH 1980s II, VII, IX, X (Protein C,S) Antagonistas Da Vitamin K 1940s Xa Inibidor direto do Xa oral 2008 Evolução dos anticoagulantes IIa Inibidores diretos de trombina 1990s *dabigatran 2008

8 Novos anticoagulantes Anti-FXa Rivaroxaban (o) Apixaban (o) Edoxaban (o) Otamixaban (p) LY (o) DX-9065a (p) Betrixiban (o) TK-442 (o) Anti-Flla (anti-thrombin) Dabigatran (o) Odiparcil (o) Flovagatran (p) Pegmusirudin (p) Peg-hirudin (p) Desirudin (p) O:Oral, P:Parenteral

9 Fibroblasto FT VIIa VII VIIa Macrófago TNF-  /IL-1 

10 Fibroblasto Macrófago FT VIIa VII

11 Fibroblasto Macrófago FT VIIa VII IIa

12 X VIIa INICIAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA FT Célula com expressão de FT Xa Va II IIa

13 X VIIa EFEITOS PROCOAGULANTES DA TROMBINA FT Célula com expressão de FT Xa Va II IIa Plaqueta V VIII VIIIa vWF Va V

14 VIIa PLAQUETA ATIVADA X VIIa AMPLIFICAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA FT Célula com expressão de FT Xa Va II IIa Xa IXa VIIIa X Va XI XIa IX II X IIa

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16 X VIIa TF IX IXa Fibrinogenio Fibrina IIProtrombina INICIAÇÃO PROPAGAÇÃO= Fase de geração de trombina FORMAÇÃO DO COÁGULO Fator Inativo Fator Ativo Transformação Catálise Legenda Xa Va Complexo Protrombinase Rivaroxabana, Apixabana, Edoxabana IIa Trombina Dabigatrana Novos Anticoagulantes

17 Features Warfarin New Agents Onset Slow Rapid Dosing Variable Fixed IndicationsSame Same Food effect Yes No Drug interactions Yes Yes Monitoring Yes No Half-life Long Short Antidote Yes No Comparação dos novos ACOs com a varfarina

18 Features Warfarin New Agents Onset Slow Rapid Dosing Variable Fixed IndicationsSame Same Food effect Yes No Drug interactions Yes++ Yes Monitoring Yes No Half-life Long Short Antidote Yes No Comparação dos novos ACOs com a varfarina

19 Tratamento da TVP- Guideline CHEST 2012 VKA, LMWH, Rivaroxabana ou Dabigatrana Parenteral * Inicial Long Term Extendida * LMWH, Fondaparinux, UFH 0 a 7 dias 7 dias a 3 meses3 meses indefinido

20 ParâmetroDabigatranaRivaroxabanaApixabanaEdoxabana AlvoTrombinaFator Xa Biodisponibilidade oral6.5%80–100%~66%50% Dosagem/AdministraçãoFixa, 2x/diaFixa, 1x/diaFixa, 2x/diaFixa, 1x/dia Meia-vida (h)12–14 5–9 (jovens) 11–13 (idosos) 8–139–11 C max (h)~62–41–31–2 Monitorização rotineira da coagulação Não Características farmacológicas dos novos agentes anticoagulantes Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41–57; Frost C et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 2):P-M-664; Kubitza D et al. Clin Pharm Ther 2005;78:412–421; Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159:331–339; Ogata K et al. J Clin Pharmacol 2010; 50:743–753; ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:340–347.e1; Ruff CT et al. Am Heart J 2010;160: 635–641.e2; Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005;45:555–563; Dabigatran PI; Eliquis SmPc; Pradaxa SmPc; Xarelto PI

21 Rivaroxaban TEP agudo sintomatico com ou semTVP sintomático R N = 4845 Dia 21 Rivaroxabana 20 mg/d Período de observaçao de 30 dias Dia 1 Enoxaparina (1.0 mg/kg) 2x/d por pelo menos 5 dias, + AVK ( alvo RNI 2.5, variando entre 2 e 3) Rivaroxabana 15 mg 2x/d N = 1731 N = 1718 N Engl J Med Apr 5;366(14): Período de tratamento: 3, 6 ou 12 meses Xarelto  Estudo EINSTEIN PE

22 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,0 0, Taxa cumulativa de eventos (%) Rivaroxabana N=2419 Enoxaparina/AVK N=2413 Tempo para evento (dias ) HR=1.12; p< (não inferioridade ) Tempo para o primeiro evento p=0.57 para superioridade N Engl J Med Apr 5;366(14):

23 Sangramento clinicamente relevante Taxa cumulativa de eventos (%) Rivaroxabana N=2412 Enoxaparina/AVK N=2405 Tempo para o evento (dias HR: 0.90 (0.76–1.07) p=0.23 N Engl J Med Apr 5;366(14):

24 Sangramento maior Rivaroxabana (N=2412) Enoxaparina/AVK (N=2405) HR (95% CI) p-value n(%)n Sangramento maior* 26(1.1)52(2.2) 0.49 (0.31–0.80) p= Fatal2(<0.1)3(0.1) Retroperitoneal 01(<0.1) Intracraniano2(<0.1)2 Órgão crítico6(0.2)26(1.1) Intracraniano1(<0.1)10(0.4) Retroperitoneal1(<0.1)7(0.3) Intraocular2(<0.1)2 Pericárdico02(<0.1) Intra-articular03(0.1) Adrenal1(<0.1)0 Retal/pulmonar/abdominal1(<0.1)2 Queda na hemoglobina  2 g/dl e/ou transfusão  2 unidades 18(0.7)26(1.1) *Some patients had >1 event Safety population N Engl J Med Apr 5;366(14):

25 Sangramento Maior Taxa cumulativa de eventos (%) Rivaroxabana N=2412 Enoxaparina/AVK N=2405 Tempo para eventos (dias) ) HR: 0.49 (0.31–0.80) p= N Engl J Med Apr 5;366(14):

26 População frágil RivaroxabanaEnoxaparina/AVK HR95% CI n(%)n TEV recorrente14/510(2,8)17/477(3,6)0,75(0,37–1,52) Sangramento maior7/508(1,4)24/476(5,0)0,26(0,11–0,61) Sangramento clinicamente relevante 64/508(12,6)80/476(16,8)0,72(0,52–0,99) *Pacientes frágeis: idade >75 anos, peso ≤ 50 kg e/ou clearance de creatinina <50 ml/min N Engl J Med Apr 5;366(14):

27 27 EINSTEIN TVP e EP: Conclusões TEV Sintomático (TVP ou EP) Rivaroxabana 15 mg 2x/d por 3 semanas Seguida por Rivaroxabana 20 mg 1x/d Eficácia : Não inferior ao HBPM/AVK Segurança : Achados Similares Sangramento Maior: Superioridade para a Rivaroxabana na EP Sem diferença quanto à idade, sexo, peso, Clear Creat, Câncer N Engl J Med Apr 5;366(14):

28 Rivaroxabana: Interações Inibidores fortes da CYP3A4 e P-gp ● Cetoconazol ● Itraconazol ● Voriconazol ● Posaconazol ● Ritonavir Indutores fortes da CYP3A4 ● Fenitoina ● Rifampicina ● Carbamazepina ● Fenobarbital Pode diminuir a concentração plasmática da rivaroxabana. Utilizar com cautela Contra indicada em uso associado: Anti-micóticos azólicos sistêmicos Inibidores de protease

29 Rivaroxabana e Laboratório  Testes de coagulação não recomendados para a rivaroxabana RNI ( amplifica a variabilidade de resultados) TTPa  Esses testes são afetados pela rivaroxabana mas não são adequados para quantificar grandes intervalos de concentração de rivaroxabana ( correlação não linear)  Potencial utilidade Tempo de Protrombina Anti fator -Xa  Ambos os testes exigem calibradores e controles laboratoriais  Tempo de protrombina : alta variabilidade inter-ensaio  Baixa sensibilidade para pequenas concentrações Lindhoff-Last et al, 2010

30 Apixaban Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano pacientes randomizados Eliquis  N Engl J Med Feb 21;368(8):

31 Apixaban Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano pacientes randomizados Eliquis  N Engl J Med Feb 21;368(8):

32 Apixaban Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano pacientes randomizados Eliquis  N Engl J Med Feb 21;368(8):

33 Apixaban Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano pacientes randomizados Eliquis  N Engl J Med Feb 21;368(8):

34 Dabigatran Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação parenteral Dabigatran VO 150 mg 12/12h vs varfarina (INR ) 2539 pacientes Pradaxa  N Engl J Med Dec 10;361(24): P< para não inferioridade

35 Dabigatran Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação parenteral Dabigatran VO 150 mg 12/12h vs varfarina (INR ) 2539 pacientes Pradaxa  N Engl J Med Dec 10;361(24): P<0.0001

36 Dabigatran: Doses aprovadas pelo FDA 150 mg 12/12h 150 mg se CrCl >30 mL / min 75 mg se CrCl mL / min

37 Dabigatran: Laboratório Monitoração vs. alterações de exames TP TTPa Sem linearidade Não validado para uso TTPa pode ser indicador direto e TT MUITO sensível anti-FIIa cromogênico Hemoclot: teste quantitativo usando o dabigatran como calibrador Ainda não aprovado para uso

38 (Stangier et al. ISTH 2009, Boston) Dabigatran Calibration Curve Hemoclot Assay for Dabigatran Dabigatran Treated Patients

39 Follow-up :novos anticoagulantes orais EHRA practical guide for use of the new oral anticoagulants 2013 PacienteemAnticoagulação Adesão * Sangramento * Efeitos Colaterais* Exames Laboratoriais ** Medicações concomitantes* Evento Tromboembólico* * Cada Visita ** Hemoglobina, função renal e hepática = anualmente ** ClCr ml/min ou dabigatrana e > 75 anos ou paciente frágil = 6 meses ** ClCr ml/min = 3 meses

40 Situações em que a monitorização laboratorial seria potencialmente útil Situações de emergência Complicações hemorrágicas Indicação de terapêutica trombolítica Necessidade de intervenção cirúrgica Realização de procedimento invasivo Suspeita de overdose G. Palareti et al Exp Opin Pharmacot 2013

41 Novos ACOs: Laboratório

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45 Novos ACOs: principais problemas Sem efeito se esquece de tomar 2% descontinua por intolerância gástrica Sem parâmetros de monitoração Risco de hemorragia em idosos e IRC 5 mortes do Japão com dabigatran Interações medicamentosas Poucos dados sobre substituição de anticoagulantes Sem antídoto específico

46 Novos ACOs: principais problemas Excluídos de estudos clínicos Idosos, crianças, gestantes Pacientes com HIT TEV não agudo Câncer e doenças crônicas Ainda não seguros em situações frequentes como: Comorbidades IRC grave Insuficiência hepática Doenças digestivas, absortivas Obesidade extrema Interações medicamentosas

47 Contra-indicações IRC: não recomendado uso em pacientes com ClCr<30ml/min. Sangramento ativo Hepatopatia associada a coagulopatia e risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo pacientes cirróticos Child Pugh B and C. Gestação e Lactação Cardiovascular disease Depression Pain Epilepsy Requiring antibiotics, anti-fungals, anti-malaria drugs Ausência de estudos em: pacientes pediátricos Pacientes com câncer Xarelto Summary of Product Characteristics

48 Manejo do sangramento Levy JH et al Anesthesiology 2013; 118:00-00 Manejo dos pacientes com NACO em casos de sangramento Sangramento leveSangramento moderado a grave Sangramento Grave Risco de morte Postergar a próxima dose ou Suspender a medicação Tratamento sintomático Compressão mecânica Intervenção cirúrgica Reposição de fluidos Suporte hemodinâmico Transfusão de hemocomponentes Carvão ativado se ingestão < 2h Hemodialise (Dabigatrana) Suporte hemodinâmico e hemostatico Considerar PCC e PCCa (rivaroxaban) FVIIa

49 CONCLUSÕES Novos anticoagulantes disponíveis rivaroxaban, dabigatran e apixaban Alternativas com eficácia comprovada no tratamento de TVP/TEP Não superiores ao tratamento padrão Possível maior segurança pela estabilidade e menos interações Precisam validação em contextos específicos de comorbidades

50 Obrigado!

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52 Participem ! Teremos uma programação científica onde discutiremos os temas de maior interesse profissional da área, além de abordarmos nos Cursos Pré Congresso os temas: Função Pulmonar, Sono e Infecções Respiratórias. Veja a programação completa no site da SBPT: resso


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