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Tolerância & Autoimunidade. Tolerância distinguir o self do non selfA maior função das células do SI é o reconhecimento e morte de micróbios invasores-

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1 Tolerância & Autoimunidade

2 Tolerância distinguir o self do non selfA maior função das células do SI é o reconhecimento e morte de micróbios invasores- distinguir o self do non self No Sistema imune inato –Fagócitos - reconhecem as células self se estas estiverem danificadas ou a morrer –NK - tem receptores inibitórios que as impedem de matar células self No Sistema imune adaptativo –há linfócitos que desenvolvem reactividade anti-self e outros que desenvolvem receptores específicos para antigénios estranhos-non self. delecção e inactivação –A tolerância ao self corresponde a um estado de não-resposta imunitária a antigénios self mantidos por mecanismos imunológicos nos orgãos linfáticos centrais e periféricos: delecção e inactivação (anergia)

3 Tolerância

4 Tolerância no sistema adaptativo self-toleranceEste estado de não- resposta imunitária a antigénios self chama-se de - self-tolerance self-tolerance é um estado imunitário mantido por um mecanismo de delecção clonal que ocorre no Timo e Medula óssea durante o amadurecimento linfocitário- são eliminados clones de linfócitos autoreactivos: tolerância central Os linfócitos que escapam á tolerância central nos orgãos linfóides primários são eliminados ou anergizados nos orgãos linfóides periféricos, através de mecanismos de tolerância periférica

5 Tolerância Central A tolerância central é o processo em que células T e B imaturas adquirem tolerância a antigénios self durante a sua maturação na medula óssea e Timo- envolve a eliminação de células com receptores para antigénios self

6 Tolerância Periférica A tolerância periférica é o processo pelo qual linfócitos maturos adquirem tolerância a antigénios self nos tecidos periféricos através da sua eliminação por: –falta de sinais de co-estimulação –activação de morte celular programada –outros mecanismos Importância da tolerância periférica linfócitos auto- reactivos não podem ser todos eliminados pela tolerância central, devido á ausência da maior parte dos antigénios self nos orgãos linfóides primários

7 Anergia celular T O principal mecanismo pelo qual as células T, na periferia, não se tornam auto-reactivas -ficam tolerantes- é devido ao desenvolvimento de anergia; é devido á ausência do segundo sinal co-estimulatório (B7.1/B7.2) nas células APC, apesar da ligação TCR, que não ocorre activação T

8 Anergia celular B A maioria das células B necessitam de ajuda das células Th para se desenvolverem em células plasmáticas; isto ocorre através através de sinais co-estimulatórios que incluem moléculas de co- estimulação e citoquinas. Na ausência destes sinais ocorre anergia

9 Activação de morte celular programada (AICD) Linfócitos activados podem expressar o receptor da proteina Fas e o seu ligando FasL enquanto que células B expressam maioritariamente Fas A interacção Fas-FasL contribui para manter a homeostasia imunológica eliminando células auto-reactivas

10 Tolerância Adquirida natureza do antigéniomodo de administração concentração maturidade do SI:Este tipo de tolerância está associada á tolerância a antigénios non-self e pode envolver mecanismos de anergia, delecção ou imunossupressão; estes mecanismos são influenciados pela natureza do antigénio, o seu modo de administração, a sua concentração e pela maturidade do SI: –a composição química e a complexidade do antigénio bem como a sua similaridade na espécie em que é introduzido, pode determinar a sua capacidade de induzir tolerância ou imunidade: quanto maior for a sua similaridade ao self mais fácil é induzir tolerância –o modo de administração também é importante: se o antigénio é introduzido intraperitonealmente ou intravenoso é mais tolerado que o mesmo antigénio dado de maneira subcutânea ou intramuscular. –doses muito a baixas do antigénio podem induzir tolerância sistémica, enquanto que doses intermediárias induzem resposta imune –a tolerância é mais facilmente adquirida em estados pré-natais ou cedo após o parto (SI não está apto)

11 Tolerância Adquirida NaturezaNatureza- Quanto mais semelhante for a composição e estrutura do de um Ag estranho e um Ag self máis fácilmente é a tolerância induzida. Modo de administração-Modo de administração- Ags dados subcutâneamente ou de modo intramuscular ( passam pelas APCs) podem ser mais imunogénicos do que aqueles dados de modo intravenoso ou intraperitoneal. Ags introduzidos oralmente podem induzir tolerância oral. DoseDose- Tolerância e não imunidade pode ser induzida por extremos nas doses dadas de Ag ( altas doses-alta tolerância e baixas doses de Ag- baixa tolerância). Maturidade do SI-Maturidade do SI- A tolerância é mais facilmente adquirida antes do nascimento ou na vida neonatal- devido à imaturidade T e B e das APCs; a tolerância também é mais fácil de induzir em individuos imunocomprometidos. Não esquecer o background genéticoNão esquecer o background genético

12 Tolerância

13 Doenças autoimunes

14 doença autoimuneQuando ocorrem falhas nos mecanismos de tolerância aos antigénios self ocorre a autoimunidade ou doença autoimune. Como se viu anteriormente, apesar dos mecanismos centrais e periféricos de delecção linfocitária auto-reactiva, acabamos sempre por possuir linfócitos maturos recirculantes, reactivos ao self, e isto implica uma regulação do SI que impede respostas humorais e/ou celulares. Pode ser orgão-específica ou sistémicaPode ser orgão-específica ou sistémica

15 Doenças autoimunes (espectro e prevalência) Autoimunidade corresponde a uma reactividade imune adquirida a antigénios self - doenças autoimunes levam a danos tecidulares Podem ocorrer em orgãos específicos, ex diabetes mellitus/orgão target pancreas, ou serem sistémicas, ex SLE. A patogénese é mediada primariamente por anticorpos, células T ou uma combinação Na população geral aproximadamente 3,5% dos indivíduos padece deste tipo de doenças, sendo 94% das quais: doença de Grave, diabetes tipo I, AR, MS e SLE; as mulheres são mais susceptíveis ao desenvolvimento da doença

16 Factores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade As doenças autoimunes desenvolvem-se por uma falha na tolerância ao self; os factores de predisposição para tal incluem a idade, sexo, genética, infecções e natureza do autoantigénio. É a combinação destes factores que levam ao seu desenvolvimento Autoanticorpos anticorpos que reagem com componentes self

17 Autoimunidade e Genética Doenças autoimunes antigénico-específicas formam clusters em determinadas famílias. Certos genes HLA estão associados com doenças autoimunes e certos haplótipos HLA com o risco de estas se desenvolverem. O polimorfismo genético e/ou as mutações também tem um papel preponderante nesta relação.

18 Autoimunidade e outros factores idade e sexo infecções –EBV, malaria, mycoplasma natureza antigénica –antigénios target são maioritariamente conservados como as hsp: proteinas de stress drogas e reacções autoimunes –procainamida e SLE imunodeficiências –de complemento C3, C4,C5 ou C8

19 Autoimunidade e outros factores Idade/sexoIdade/sexo- Autoanticorpos são mais prevalentes em pessoas mais velhas devido á imunosenescência; a »» das mulheres adultas também podem ser afectadas, sugerindo uma relação com o sistema neuroendocrino (ex SLE em ratinhos fêmeas) InfecçõesInfecções- EBV, micoplasmas, malária e doença de Lyme estão ligadas com DA particulares, devido á semelhança de algumas estruturas antigénicas microbianas a antigénios self. Natureza antigénica-Natureza antigénica- os antigénios, geralmente são proteínas conservadas- Hsp ou proteínas de stress- e têm uma homologia sequencial com Ag humanos; assim uma resposta imune a uma Hsp microbiana pode induzir uma reactividade cruzada com a Hsp humana

20 Papel das células B e T na resposta autoimune A resposta autoimune pode afectar um largo espectro de tecidos e/ou orgãos resultante de imunidade celular e danificação celular causada por autoanticorpos ou complexos imunes Estudos feitos com modelos animais experimentais de doenças autoimunes revelaram um papel central das células Th CD4+ - em cada doença experimentalmente induzida, clones de células T autoimunes podiam ser isolados. O número relativo de células Th1 e Th2 parece desempenhar uma função preponderante no desenvolvimento da doença: células Th2 promovem o desenvolvimento da autoimunidade O haplotipo MHC do modelo animal também determina a sua capacidade de apresntação dos autoantigenios ás células Th Por fim o repertório genético do TCR, também determina a activação T em resposta ao antigénio self

21 Papel das células B e T na resposta autoimune

22 São 2 casos diferentes em que o orgão atingido é o mesmo, mas a resposta do SI é diferente: - No caso Hashimoto (tiroidite), os antigénios self são proteínas e células da tiróide- a resposta imune é mediada por células T e autoanticorpos. -No caso Grave os antigénios self são receptores de hormonas na tiróide e a resposta imune é apenas humoral, com a formação de autoanticorpos.

23 Autoimunidade escapa aos Mecanismos Regulatórios do SI Há vários mecanismos envolvidos na quebra da tolerância ao self, que levam á doença autoimune, dos quais se destacam: - mimetização molecular e bypass da célula T - regulação defeituosa mediada por células Th - activação policlonal por antigénios microbianos …..

24 Autoimunidade escapa aos Mecanismos Regulatórios do SI Mimetização1- Mimetização- No caso, já falado, de epítopes microbianos serem quase idênticos aos do hospedeiro pode gera-se o ataque ao tecido do pp hospedeiro- caso da Artrite Reumatóide : pode ser causada inicialmente por um Ag de Streptococcus grupo A que devido á reactividade cruzada cria autoanticorpos contraepítopes antigénicos do musculo esquelético cardiaco. Reg, defeituosa Th-2- Reg, defeituosa Th- a resposta inicial ao agente microbiano é associada a citoquinas Th1 ou Th2- desiquilibrios nesta polarização podem desenvolver DA. Act. Policlonal3- Act. Policlonal -Alguns microorganismos e seus produtos activam linfócitos independentemente da sua especificidade antigénica, ex:LPS Acessibilidade a Ag self4- Acessibilidade a Ag self Desregulação da rede idiotípica5- Desregulação da rede idiotípica

25 Autoimunidade escapa aos Mecanismos Regulatórios do SI

26 Patogénese da Autoimunidade Uma vez produzidos os autoanticorpos, os seus mecanismos de destruição tecidular são os mesmos que acontecem na resposta imune protectiva: fagocitose, activação de complemento e interferência com funções moleculares. Ambas as células T e B estão envolvidas neste processo assim como citoquinas inflamatórias, complexos imunes, fagócitos e factores de complemento: neste caso estas reacções são consideradas de hipersensibilidade a antigénios self A principal diferença entre respostas anti-microbianas e respostas autoimunes é que nestas últimas autoantigénios estão sempre presentes e não podem ser removidos do corpo

27 Patogénese da Autoimunidade (autoanticorpos e imunidade celular) AutoanticorposAutoanticorpos Autoanticorpos podem mediar directamente a destruição celular Autoanticorpos podem modular a função celular –Abs para Ach receptor na Miastenia Gravis Autoanticorpos podem formar complexos imunes danificadores –activação de complemento, libertação de mediadores (hipersensibilidade tipo III, acumulação e depósito em orgãos) A imunidade celularA imunidade celular apesar do papel central dos autoanticorpos nestas doenças infiltrados inflamatórios T são também característicos

28 Diabetes Mellitus Type I diabetes – Insulin dependent -Deficiência absoluta em insulina causada por um ataque auto-imune às células β do Pâncreas; é rara e aparece por volta dos 13 anos retratando-se como poliúria, perda de peso e cetoacidose. -Morte surge,regra geral aos 49 anos- resultante de complicações vasculares.

29 Esta imunopatologia envolve coagulopatias, vasculites, inflamação tecidular, deposição de imunocomplexos e talvez deficiência ao nível de Complemento. Etiologia autoimune, mas multifactorial:genética e ambiental LES

30 Diagnóstico de doenças autoimunes O diagnóstico das doenças autoimunes é feito através de critérios laboratoriais e clínicos; os autoanticorpos para uma variedade de autoantigénios são detectados usando tecido do paciente e técnicas de imunofluorescência ou ELISA, ex: factor reumatóide na AR.

31 Tratamento de doenças autoimunes


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