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IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS E ADQUIRIDAS Prof. Dr. Aguinaldo R. Pinto Laboratório de Imunologia Aplicada Universidade Federal de Santa Catarina.

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1 IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS E ADQUIRIDAS Prof. Dr. Aguinaldo R. Pinto Laboratório de Imunologia Aplicada Universidade Federal de Santa Catarina

2 Imunodeficiências Doenças causadas por falhas/defeitos em componentes do SI Experiências da natureza Imunodeficiências primárias ou congênitas Imunodeficiências secundárias ou adquiridas

3 Imunodeficiências Primárias Causadas por defeitos genéticos que impedem a maturação ou funções de diferentes componentes do sistema imune A deficiência é a causa da doença Mais de 100 diferentes ID primárias estão descritas Os principais sintomas são as complicações com infecções O grau de severidade e o prognóstico são muito variáveis

4 Imunodeficiências Primárias Algumas são muito raras e outras relativamente comuns –Deficiência seletiva de IgA 1:500 indivíduos –Outras mais raras 1: indivíduos Defeitos nos genes autossômicos afetam igualmente ambos os sexos Defeitos nos cromossomos X ocorrem muito mais frequentemente em homens

5 Imunodeficiências Primárias Frequência 1: % deficiências de Ac 20% deficiências células T e Ac 18% alterações fagocíticas 10% alterações imunidade celular 2% deficiências sistema complemento

6 IDs associadas ao cromosso X

7 Imunodeficiências Secundárias Redução da função imunológica por causas ambientais Infecções Tratamentos Câncer Desnutrição A deficiência imunológica é o resultado de outra doença

8 Características comuns à maioria das IDs Infecções crônicas Infecções recorrentes Eliminação incompleta dos agentes infecciosos Infecções por agentes incomuns Resposta incompleta à antibioticoterapia

9 Infecções comuns associadas às IDs

10 Características comuns a muitas IDs Exantema cutâneo Crianças com incapacidade para adquirirem peso normal ou incapacidade de desenvolvimento Hepato- e esplenomegalia Diarréia Abscessos recorrentes

11 Características não- imunológicas comuns a uma ou algumas IDs Ataxia (perda de equilibrio) Telangiectasia (alargamento dos capilares sanguíneos) Albinismo Anomalias plaquetárias

12 Células-tronco hematopoiéticas

13 Imunodeficiências Primárias

14 Locais de desenvolvimento defeituoso

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16 Defeitos causadores das ID primárias Células-tronco Células T Células B Células T e B Imunidade inata –células fagocíticas –NK Ativação do sistema complemento

17 Defeitos nas células-tronco Imunodeficiência severa combinada (SCID). Não é uma doença única, mas um grupo de doenças causadas por defeitos iniciais específicos diferentes, mas com consequências similares. Pode ser causada por defeitos em genes autossômicos ou recessivos.

18 Imunodeficiência severa combinada Autossômica recessiva Defeito na recombinação-ativação do gene-1 (RAG-1) e/ou dos genes RAG-2 Incapacidade de rearranjar o DNA para formar as regiões variáveis das IGs e TCRs. Quantidade reduzida ou ausência de linfócitos T e B.

19 Ausência de resposta T e B; 50% dos casos ligados ao cromossomo X são decorrentes de mutações na cadeia gama do receptor de IL-2; Deficiência de ADA (adenosina deaminase) = acúmulo de desoxiadesosina-P dentro dos linfócitos T (50% dos casos de SCID autossômicas) - diminuição de células T e B Deficiência de purina-nucleotídeo fosforilase (PNP) = acúmulo de metabólitos tóxicos que inibem a síntese de DNA – diminuição de células T Tratamento = antibióticos e gamaglobulinas, transplante de M.O. Imunodeficiência severa combinada

20 Deficiência de adenosina desaminase (ADA) Deficiência de purina nucleosídeo fosforilase (PNP)

21 Imunodeficiência severa combinada

22 IL-7IL-9 IL-15

23 Defeitos nas células T Diminuição na quantidade e nas funções das células T Leva também a alterações no funcionamento das células B

24 falha no desenvolvimento da 3a. e 4a. bolsas faríngeas = hipoplasia tímica congênita e gland. paratireóide; imunodeficiência severa de linf. T = infecções recorrentes por vírus, fungos, protozoários e bactérias intra-celulares; Má-formação da aorta, do rosto, mandíbula e paratireóides; hipocalcemia; linfocitopenia; ausência de DTH e rejeição de enxertos; níveis de Ig podem estar normais; tratamento = transplante de timo até 14 semanas (GVH). Sindrome de DiGeorge

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26 Defeitos nas células T

27 Ativação do linfócito T

28 Outros defeitos nas células T Deficiências de CD3 Efeitos variados na célula T Deficiência de ZAP 70 Sinalização defeituosa do TCR Deficiência em TAP 2 Reduzida expressão de MHC classe I

29 Defeitos nas células B Defeitos genéticos associados à linhagem de células B ou às próprias IGs. –Ausência total de imunoglobulinas ou ausência de apenas um isótipo. Incluem de 50 – 80% de todas as IDs.

30 Hipogamaglobulinemia de Bruton (Agamaglobulinemia ligada ao X) Defeito no gene da tirosina kinase de Bruton (btk), cujo produto é essencial para o desenvolvimento inicial da célula B; bloqueio de linfócito pré B; baixos títulos de todos os isotipos de Ig; ausência de linfócitos B circulantes; ausência de centros germinativos e plasmóciots nos linfonodos; Tonsilas e placas de Peyer ausentes ou hipoplásicas; funções de T normais; Sinusites, pneumonia e meningites causadas por Streptococcus, Haemophilus, Staphylococcus e Pseudomonas. Tratamento: gamaglobulina humana mensalmente.

31 Falhas na maturação de linfócitos

32 Hipogamaglobulinemia infantil transitória atraso na síntese das próprias IgG (normal = 5 a 6 meses); infecções recorrentes por bactérias Gram+ piogênicas, na pele, meninges e trato respiratório; Apresenta número normal de células B normaliza normalmente entre 16 a 30 meses de idade

33 Defeitos nas células B Deficiência seletiva de IgA –ID mais comum Síndrome da Hiper-IgM – células B incapazes de sofrer mudança de isótipo –Mutação no gene CD40L Ausência da molécula na célula T

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35 Disfunção fagocitária Migração e adesão Fagocitose e fusão lisossomal Explosão respiratória

36 Migração leucocitária

37 Disfunção fagocitária Fusão defeituosa de lisosssomos Defeitos em vários genes diferentes – incapacidade de produzir metabólitos tóxicos do oxigênio

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39 Deficiências no sistema complemento

40 FALHAS DA IMUNIDADE INATA Sistema Complemento

41 Deficiências no sistema complemento Angiodema Hereditário –Ausência do inibidor de C1 esterase A ação de C1 sobre C2 e C4 não é controlada Gera grandes quantidades de peptídeos vasoativos Edemas Hemoglobinúria paroxística noturna –Ausência de DAF e CD59 Lise de hemácias

42 Deficiências no sistema complemento

43 Origem terapêutica Origem infecciosa Câncer Origem fisiológica IDs secundárias

44 Imunossupressão intencional (transplantes) Radiação ionizante Drogas citotóxicas tratamento de Câncer Drogas anti-inflamatórias corticosteróides Imunossupressores IDs secundárias origem terapêutica

45 IDs secundárias origem infecciosa HIV –infecta CD4 Vírus Epstein-Barr –secreta análogo da IL10 Schistossoma –Cliva IGs Yersínia –Produz toxina que destrói fagócitos

46 IDs secundárias origem câncer Cânceres do sistema hematopoiético temefeito negativo sobre o sistema imunológico –Reduzem o repertório celular (oligoclonalidade) –Produção anormal de citocinas –Produção excessiva ou reduzida de anticorpos –Produção de anticorpos incompletos

47 IDs secundárias origem fisiológica Subnutrição –A principal cauda de ID secundária.

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