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Erika Bezerra de Menezes Arlindo de A. A. Moura

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Apresentação em tema: "Erika Bezerra de Menezes Arlindo de A. A. Moura"— Transcrição da apresentação:

1 Erika Bezerra de Menezes Arlindo de A. A. Moura
UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ZOOTECNIA TÓPICOS ESPECIAIS EM REPRODUÇÃO E LACTAÇÃO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E SEUS EFEITOS FISIOLÓGICOS SOBRE A REPRODUÇÃO MASCULINA E FEMININA Erika Bezerra de Menezes Arlindo de A. A. Moura

2 ESTRUTURA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Hormônio do crescimento  GH Isolado  1944 Cadeia única – 191 aa Família - prolactina e lactogênio placentário (Somatotropinas coriônicas) Superfamília – Fatores hematopoiéticos, interleucinas, Factor estimulador de colonias de granulócitos e macrófagos

3 ESTRUTURA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Apresenta variações na sequência de aa Varias espécies domesticas Primatas Homem ( ≠ na posição de 4 aa) Bovinas x humana 30% Bovina x ovina 1% (Soares et al., 1999)

4 ESTRUTURA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Duas pontes dissulfeto Posição 120 Glicina Confere sua atividade biológica

5 ESTRUTURA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Estrutura tridimensional do GH

6 GENE QUE DECODIFICA O HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Mamíferos  único gene Primatas – ocorreu duplicações ao ponto de originar vários genes semelhantes ao GH GH-N  Hipófise GH-V CS Homem - hGH-N, hCS-L, hGH-V hCS-A e hCS-B 5 exóns e 4 introns 2,6 – 3,0 pb (3,5-4,5 pb) Cromossomo 17q22-q24 Placenta

7 CONTROLE DA EXPRESSÃO DO GENE DO GH NA HIPÓFISE
Regulação Basal Dedos de zinco (Zinc fingers) Especifica Fator específico de sua secreção na hipófise (PIT-1) GAF-1 ou PUF -1

8 CONTROLE DA EXPRESSÃO DO GENE DO GH NA HIPÓFISE
Específica T4 AMPc Glicorticoides Ácido retinóico Ativina (Família do fator de transformação do crescimento) Basal GHRH  PIT-1  mRNA GH

9 RECEPTOR DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Superfamília dos receptores para citocinas Modelo (Kelly et al., 1991) Domínio extracelular (24 aa) Domínio intracelular (350 aa) Cascata transcriptacional

10 RECEPTOR DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Local de expressão Órgãos não reprodutivos Fígado TGI Hipotálamo Órgãos reprodutivos Ovário (Oócito, céls. da teca e granulosa) Testículo (Céls. Leyding e Sertoli) Útero Glândula mamária (Marshal et al., 2003)

11 RECEPTOR DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Dois locais de interação com seu receptor Brooks et al., 2008

12 REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Hexapeptídeo sintético GHRP Metil-quefalina  ATP  AMPc (Bowers et al., 1993)

13 REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Grelin – peptídeo bioativo natural

14 REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO

15 MECANISMO DE AÇÃO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Mediadores extracelular IGF-1 Mediadores intracelular JAK2 tirosina quinase MAP quinase Inositol 3 fosfato (IP3) AMPc (Kaiser et al., 2001) (Rotwein et al., 1994) (Makarevich e Sirotkin, 1997)

16 MEDIADORES INTRACELULAR DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Pequenas GTPase semelhante a RAS RalA RalB (Ihle e Gilliland, 2007) (Waters et al, 2006) Stat response elements

17 METABOLISMO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Secreção (ritmo circadiano) 3 a horas de intervalos 45 ng/mL Ação Após o inicio do sono GHBP Clivagem da porção extracelular do receptor do GH Transcritos GHR ou gene GHBP

18 METABOLISMO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Circulação 2 isoformas do GH Alta afinidade à GHBP 22 KDa Baixa afinidade à GHBP 20 KDa GH  GHBP Prolongar ½ vida sua circulação

19 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E SEUS EFEITOS FICIOLÓGICOS NO MACHO

20 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E SEUS EFEITOS FISIOLÓGICOS NO MACHO
Ratos, camundongos e humanos Deficiência congênita do GH Resistência ao GH Defeitos reprodutivos Atraso na puberdade; Desenvolvimento abaixo do normal dos órgãos reprodutivos (genitália externa); Redução do comportamentos sexual (Rosenfeld et al, 1994) (Chubb, 1987) (Bartlett et al, 1990)

21 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E SEUS EFEITOS FISIOLÓGICOS NO MACHO
Pacientes com excessiva produção de GH Adenoma adenohipofisário Acromegalia Redução da libido e potência Ratos transgênicos -  GH Alterações no padrão de liberação de gonadotrofinas; Déficits no comportamento sexual; Alterações patológicas nas glândulas sexuais acessórias. (Janduic et al, 1982) (Bartke et al, 1997)

22 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E SEUS EFEITOS FISIOLÓGICOS NO MACHO
Camundongos Deficiência do IGF-I Maturação sexual Infertilidade (Baker et al, 1996)

23 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E SEUS EFEITOS FISIOLÓGICOS NO MACHO
Fig. Ações do GH direta e mediada pelo IGF-1 e, função das IGFBPs e suas degradações proteolíticas

24 Puberdade  Maturidade sexual
EFEITOS DO GH NO MACHO Puberdade  Maturidade sexual Desenvolvimento do Sistema Reprodutor Interno Desenvolvimento da Genitália externa Comportamento sexual Efeitos no SNC [hipotálamo (GH-R)] (Rosenfeld et al, 1994)

25 EFEITOS DO GH SOBRE AS CÉLULAS DE LEYDIG E CÉLULAS DE SERTOLI
LH GH Potencializa ação do LH (+LH-R) Estimula a produção de IGF-1 (Kanzaki e Morris, 1998)

26 EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE ANDRÓGENOS
In vitro In vivo GH GH X Células de Leydig T4 (+) T4 (Chandrashekar et al., 1999, 2001) (Deaver e Bryan,1999)

27 EFEITOS DO GH SOBRE O COMPORTAMENTO SEXUAL
GH  Comportamento sexual Camundongos Mutações no gene GH Alterações na libido  Nº de montas  Penetrações  Ejaculações  Nº de montas antes da exteriorização do pênis (Chubb, 1987) Ação direta GH SNC T4

28 EFEITO DO GH SOBRE AS CÉLULAS DE SERTOLI E ESPERMATOGÊNESE
Proliferação Maturação funcional Espermatogônias Síntese de DNA (Swanlund et al, 1995)

29 EFEITOS DO GH SOBRE O TRATO REPRODUTIVO MASCULINO
Modula o desenvolvimento do trato reprodutor masculino Associação com a testosterona GH T4 (Henricks et al., 1998) (Champion et al., 2002)

30 (Berger et al., 1999; Harvey et al., 2004)
EXPRESSÃO DO GH NA LINHAGEM DE CÉLULAS GERMINATIVAS E EFEITO SOBRE O ESPERMATOZÓIDE. Expressão de GH Espermatogônias Espermatócitos primários Espermatozóides (+) Motilidade (eqüinos) (Berger et al., 1999; Harvey et al., 2004) (Henricks et al., 1998) (Champion et al., 2002

31 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E SEUS EFEITOS FISIOLÓGICOS NA FÊMEA

32 EFEITOS DO GH SOBRE O DESENVOLVIMENTO FOLICULAR
Ovário folículos ≠ grau de diferenciação Primordial Independente de gonadotrofinas (LH e FSH) Inicia seu crescimento  GH RGH, mRNA GH, GH Oócitos, Céls da teca e granulosa, Cumulus Media a ação do GH nessas células (Hull e Harvey, 2002) (Izadyar et al., 1999)

33 EFEITOS DO GH SOBRE O DESENVOLVIMENTO FOLICULAR
Estrutura GH RGH Folículo primordial + (P) Folículo primário Folículo secundário Folículo antral em crescimento + (B, M) Oócito Cumulus Granulosa Teca + (C) (Silva et al.,2009) P – primatas / B – bovino / C - Camundongo

34 EFEITOS FISOLÓGICOS DO GH NA FÊMEA
GH  Ovário  Proliferação, crescimento e diferenciação  Atresia  Apoptose (Hsuch et al., 1996) (Kolle et al., 2003) In vitro rGH Bovinos Maturação CCOs Ovinos

35 EFEITOS DO GH SOBRE A FASE PREANTRAL FOLICULAR
Folículos pré-antrais de camundongos 1 mUI/mL do GH – 4 dias de cultivo  diâmetro folicular Folículos pré-antrais bovinos 30 e 100 ng/mL do GH – 4 dias de cultivo  síntese de P4 Proliferação nas células da granulosa (Kikuchi et al., 2001) (Langhout et al., 1991)

36 EFEITOS DO GH SOBRE O DESENVOLVIMENTO FOLICULAR
Ovário Cascata de sinalização celular GH  AMPc GH  MAP quinase (Sirotkin e Makarevich, 1999; 2002)

37 EFEITOS DO GH SOBRE O DESENVOLVIMENTO FOLICULAR
Fig. - Expressão de mRNA para o IGF-I, IGF-II e receptores de IGF em folículos ovarianos Estrutura IGF-I IGF-II IGF-IR IGF-IIR Primordial + (C,P) – (B) + (C) – (B) + (P) – (B) Primário - (B) + (P, B) Secundário + (C,B, M, P) ANTRAL EM CRESCIMENTO Oócito + (P) – (S, M) - (B, S) + (P, B) – (S) Cumulus + (S, M) + (S) - (B) Granulosa + (P, O, B, S) + (O, B) Teca + (S, B, P, O) + (O, B) – (S) B – bovina / C- caprina / C- camundongo / O – ovina / P – primatas / S - suína

38 EFEITOS DO GH SOBRE O DESENVOLVIMENTO FOLICULAR
Fig. - Expressão de mRNA para o IGF-I, IGF-II e receptores de IGF em folículos ovarianos Estrutura IGF-I IGF-II IGF-IR IGF-IIR PRÉ-OVUÁTÓRIO Oócito + (S, M) - (S) + (S) Cumulus - (S, M) Granulosa - (S, M) - P + (S, P) - (S, P) + (P) Teca + (S, M, P) B – bovina / C- caprina / C- camundongo / O – ovina / P – primatas / S - suína

39 EFEITOS DO GH SOBRE O DESENVOLVIMENTO FOLICULAR PRÉ-ANTRAL
Estágio GH IGF-1 IGF-2 Início do crescimento Atresia folicular Sobrevivência folicular Crescimento folicular Crescimento céls Teca Diferenciação céls da granulosa Proliferação e diferenciação céls. Granulosa Produção E2 Expressão de RFSH Formação dos grânulos corticais Proliferação cels. granulosa (Silva et al., 2009)

40 EFEITOS DO GH SOBRE O DESENVOLVIMENTO FOLICULAR ANTRAL
Estágio GH IGF-1 IGF-2 Secreção IGF-1 pelas céls. Teca e granulosa Esteroidogênese pelas céls da granulosa Maturação oocitária Expansão céls do cumulus Proliferação céls. Granulosa Produção E2 e P4 céls. da garnulosa da sensitividade a gonadotrofinas Proliferação cels. Granulosa Estimulo esteroidogênico céls da teca (Silva et al., 2009)

41 EFEITOS DO GH SOBRE SUA UTILIZAÇÃO EM PROTOCOLOS DE SUPEROVULAÇÃO
In vivo – Mestiças de holandes-Zebu 13 doadoras (2 grupos) 500 mg de rbST, SC no 3º dia do ciclo 10º dia do ciclo tratamento superovulatório 500 UI FSH/LH IM (estro = 0) 4 dias (8 aplicações) 13º dia (7º aplicação) PG F2α (Borges et al., 2001)

42 EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE LEITE
Desenvolvimento da glândula mamária GH  mamogênese Crescimento dos ductos Pré-perberdade - Puberdade Crescimento lobo-alveolar Gestação Animal adulto Mamogênese Lactogênese Involução (Lyons et al) (Sejrsen et a, 1993) (Johnsson et al., 1985)

43 EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE LEITE
Lactogênese Direta do GH Indiretamente -  IGF-I Involução Prolactina/GH/IGF-I mRNA GHR Todas as fases da lactação

44 EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE LEITE
Mecanismos envolvidos no efeito galatopoiéticos Mecanismo homeorréticos Incremento na capacidade sintética da glândula mamária; IGF-1 Utilização de nutrientes e mobilização de tecidos não mamários, que fornecem nutrientes essenciais para a síntese do leite Tecido adiposo;  no fluxo sangüíneo para a glândula mamária. (Bauman, 1989) (Prosser & Mepham, 1989) (McDowell et al., 1987) (Soderholm et al., 1988) (Mepham et al., 1984)

45 EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE LEITE
Vacas Curto e longo prazo Principais efeitos Curva de lactação Aumento da produção de leite Modificação da curva Persistência da lactação Altos níveis de produção por um período de tempo (Chilliard, 1988) (Grant e Keown , 1999)

46 EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE LEITE
41 vacas Holandesa (PO) em lactação (30,0kg/dia) Avaliação - 60 aos 150 dias de lactação, Tratamentos I - sem aplicação de rBST Controle (n= 15) II - aplicação de rBST aos 60 dias após o parto rBST-60 (n=15) 14/14 dias III - aplicação de rBST aos 100 dias após o parto rBST-100 (n= 11) A rBST1 14/14 dias (Rennó et al., 2006)

47 EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE LEITE

48 EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE LEITE
rbST de liberação lenta (BOOSTIN 250 mg) 0,56 mL (1/4 dose – vacas) 14/14 dias T1 - tratamento controle T2 - tratamento hormonal, após o pico de lactação 45 dias PP até o final do experimento T3 - tratamento de entressafra 154 dias PP até final do experimento In vivo rbST Produção de leite (Barbosa et al., 2002)

49 EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE LEITE
In vivo rbST Produção de leite Φ Produção de leite  persistência da lactação (Barbosa et al., 2002)

50 CONSIDERAÇÕES FINAIS Apesar das importantes descobertas obtidas sobre o hormônio do crescimento, atualmente ainda são observadas divergências nos resultado obtidos in vitro e in vivo. A real compreensão da atuação biológica e molecular do hormônio do crescimento na reprodução, poderá consolidar sua aplicação prática nas áreas médicas, veterinárias e biotecnologias.


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