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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ZOOTECNIA TÓPICOS ESPECIAIS EM REPRODUÇÃO E LACTAÇÃO Erika Bezerra de Menezes Arlindo de A.

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ZOOTECNIA TÓPICOS ESPECIAIS EM REPRODUÇÃO E LACTAÇÃO Erika Bezerra de Menezes Arlindo de A. A. Moura HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E SEUS EFEITOS FISIOLÓGICOS SOBRE A REPRODUÇÃO MASCULINA E FEMININA

2 Hormônio do crescimento GH Isolado 1944 Cadeia única – 191 aa Família - prolactina e lactogênio placentário (Somatotropinas coriônicas) Superfamília – Fatores hematopoiéticos, interleucinas, Factor estimulador de colonias de granulócitos e macrófagos ESTRUTURA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO

3 Apresenta variações na sequência de aa Varias espécies domesticas Primatas Homem ( na posição de 4 aa) Bovinas x humana 30% Bovina x ovina 1% ESTRUTURA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (Soares et al., 1999)

4 Duas pontes dissulfeto Posição 120 Glicina Confere sua atividade biológica ESTRUTURA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO

5 Estrutura tridimensional do GH ESTRUTURA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO

6 Mamíferos único gene Primatas – ocorreu duplicações ao ponto de originar vários genes semelhantes ao GH GH-N Hipófise GH-V CS Homem - hGH-N, hCS-L, hGH-V hCS-A e hCS-B 5 exóns e 4 introns 2,6 – 3,0 pb (3,5-4,5 pb) GENE QUE DECODIFICA O HORMÔNIO DO CRESCIMENTO Placenta Cromossomo17q22-q24

7 CONTROLE DA EXPRESSÃO DO GENE DO GH NA HIPÓFISE Regulação Basal Dedos de zinco (Zinc fingers) Especifica Fator específico de sua secreção na hipófise (PIT-1) GAF-1 ou PUF -1

8 CONTROLE DA EXPRESSÃO DO GENE DO GH NA HIPÓFISE Específica T 4 AMPc Glicorticoides Ácido retinóico Ativina (Família do fator de transformação do crescimento) Basal GHRH PIT-1 mRNA GH

9 Receptor Superfamília dos receptores para citocinas Modelo RECEPTOR DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO Domínio extracelular (24 aa) Domínio intracelular (350 aa) Cascata transcriptacional (Kelly et al., 1991)

10 Local de expressão Órgãos não reprodutivos Fígado TGI Hipotálamo Órgãos reprodutivos Ovário (Oócito, céls. da teca e granulosa) Testículo (Céls. Leyding e Sertoli) Útero Glândula mamária RECEPTOR DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (Marshal et al., 2003)

11 Dois locais de interação com seu receptor RECEPTOR DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO Brooks et al., 2008

12 REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO ATP AMPc Hexapeptídeo sintético GHRP Metil- quefalina (Bowers et al., 1993)

13 Grelin – peptídeo bioativo natural REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO

14

15 MECANISMO DE AÇÃO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO Mediadores extracelular IGF-1 Mediadores intracelular JAK2 tirosina quinase MAP quinase Inositol 3 fosfato (IP3) AMPc (Kaiser et al., 2001) (Rotwein et al., 1994) (Makarevich e Sirotkin, 1997)

16 (Ihle e Gilliland, 2007) (Waters et al, 2006) MEDIADORES INTRACELULAR DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO Stat response elements Pequenas GTPase semelhante a RAS RalA RalB

17 METABOLISMO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO Secreção (ritmo circadiano) 3 a horas de intervalos 45 ng/mL Ação Após o inicio do sono GHBP Clivagem da porção extracelular do receptor do GH Transcritos GHR ou gene GHBP

18 Circulação 2 isoformas do GH Alta afinidade à GHBP 22 KDa Baixa afinidade à GHBP 20 KDa GH GHBP Prolongar ½ vida sua circulação METABOLISMO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO

19 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E SEUS EFEITOS FICIOLÓGICOS NO MACHO

20 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E SEUS EFEITOS FISIOLÓGICOS NO MACHO Ratos, camundongos e humanos Deficiência congênita do GH Resistência ao GH Defeitos reprodutivos Atraso na puberdade; Desenvolvimento abaixo do normal dos órgãos reprodutivos (genitália externa); Redução do comportamentos sexual (Rosenfeld et al, 1994) (Chubb, 1987) (Bartlett et al, 1990)

21 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E SEUS EFEITOS FISIOLÓGICOS NO MACHO Pacientes com excessiva produção de GH Adenoma adenohipofisário Acromegalia Redução da libido e potência Ratos transgênicos - GH Alterações no padrão de liberação de gonadotrofinas; Déficits no comportamento sexual; Alterações patológicas nas glândulas sexuais acessórias. (Janduic et al, 1982) (Bartke et al, 1997)

22 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E SEUS EFEITOS FISIOLÓGICOS NO MACHO Camundongos Deficiência do IGF-I Maturação sexual Infertilidade (Baker et al, 1996)

23 Fig. Ações do GH direta e mediada pelo IGF-1 e, função das IGFBPs e suas degradações proteolíticas HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E SEUS EFEITOS FISIOLÓGICOS NO MACHO

24 EFEITOS DO GH NO MACHO Puberdade Maturidade sexual Desenvolvimento do Sistema Reprodutor Interno Desenvolvimento da Genitália externa Comportamento sexual Efeitos no SNC [hipotálamo (GH-R)] (Rosenfeld et al, 1994)

25 EFEITOS DO GH SOBRE AS CÉLULAS DE LEYDIG E CÉLULAS DE SERTOLI GH LH GH Potencializa ação do LH (+LH-R) Estimula a produção de IGF-1 (Kanzaki e Morris, 1998)

26 EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE ANDRÓGENOS GH Células de Leydig (+) T4 (Deaver e Bryan,1999) GH T4 X (Chandrashekar et al., 1999, 2001) In vitroIn vivo

27 EFEITOS DO GH SOBRE O COMPORTAMENTO SEXUAL GH Comportamento sexual Camundongos Mutações no gene GH Alterações na libido Nº de montas Penetrações Ejaculações Nº de montas antes da exteriorização do pênis (Chubb, 1987) Ação direta GH SNC T4

28 EFEITO DO GH SOBRE AS CÉLULAS DE SERTOLI E ESPERMATOGÊNESE Células de Sertoli Proliferação Maturação funcional Espermatogônias Síntese de DNA (Swanlund et al, 1995)

29 EFEITOS DO GH SOBRE O TRATO REPRODUTIVO MASCULINO (Henricks et al., 1998) (Champion et al., 2002) GH Modula o desenvolvimento do trato reprodutor masculino Associação com a testosterona T4

30 EXPRESSÃO DO GH NA LINHAGEM DE CÉLULAS GERMINATIVAS E EFEITO SOBRE O ESPERMATOZÓIDE. Expressão de GH Espermatogônias Espermatócitos primários Espermatozóides (+) Motilidade (eqüinos) (Berger et al., 1999; Harvey et al., 2004) (Henricks et al., 1998) (Champion et al., 2002

31 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E SEUS EFEITOS FISIOLÓGICOS NA FÊMEA

32 EFEITOS DO GH SOBRE O DESENVOLVIMENTO FOLICULAR (Hull e Harvey, 2002) Ovário folículos grau de diferenciação Primordial Independente de gonadotrofinas (LH e FSH) Inicia seu crescimento GH RGH, mRNA GH, GH Oócitos, Céls da teca e granulosa, Cumulus Media a ação do GH nessas células (Izadyar et al., 1999)

33 EstruturaGHRGH Folículo primordial+ (P) Folículo primário+ (P) Folículo secundário+ (P) Folículo antral em crescimento + (B, M) Oócito+ (B, M) Cumulus+ (B, M) Granulosa+ (B, M) Teca+ (C) (Silva et al.,2009) P – primatas / B – bovino / C - Camundongo EFEITOS DO GH SOBRE O DESENVOLVIMENTO FOLICULAR

34 EFEITOS FISOLÓGICOS DO GH NA FÊMEA (Hsuch et al., 1996) (Kolle et al., 2003) GH Ovário Proliferação, crescimento e diferenciação Atresia Apoptose In vitro rGH Maturação CCOs Bovinos Ovinos

35 Folículos pré-antrais de camundongos 1 mUI/mL do GH – 4 dias de cultivo diâmetro folicular Folículos pré-antrais bovinos 30 e 100 ng/mL do GH – 4 dias de cultivo síntese de P4 Proliferação nas células da granulosa (Kikuchi et al., 2001) (Langhout et al., 1991) EFEITOS DO GH SOBRE A FASE PREANTRAL FOLICULAR

36 EFEITOS DO GH SOBRE O DESENVOLVIMENTO FOLICULAR (Sirotkin e Makarevich, 1999; 2002) Ovário Cascata de sinalização celular GH AMPc GH MAP quinase

37 EFEITOS DO GH SOBRE O DESENVOLVIMENTO FOLICULAR Fig. - Expressão de mRNA para o IGF-I, IGF-II e receptores de IGF em folículos ovarianos EstruturaIGF-IIGF-IIIGF-IRIGF-IIR Primordial+ (C,P) – (B)+ (C) – (B)+ (P) – (B) Primário+ (C,P) – (B)- (B)+ (P, B) Secundário+ (C,B, M, P)- (B)+ (P, B) ANTRAL EM CRESCIMENTO Oócito+ (P) – (S, M)- (B, S)+ (P, B) – (S) Cumulus+ (S, M)+ (S) - (B)+ (P, B) – (S) Granulosa+ (S, M)+ (S) - (B)+ (P, O, B, S)+ (O, B) Teca+ (P) – (S, M)+ (S, B, P, O)+ (O, B) – (S)+ (O, B) B – bovina / C- caprina / C- camundongo / O – ovina / P – primatas / S - suína

38 EFEITOS DO GH SOBRE O DESENVOLVIMENTO FOLICULAR Fig. - Expressão de mRNA para o IGF-I, IGF-II e receptores de IGF em folículos ovarianos EstruturaIGF-IIGF-IIIGF-IRIGF-IIR PRÉ-OVUÁTÓRIO Oócito+ (S, M)- (S)+ (S) Cumulus- (S, M)+ (S)- (S) Granulosa- (S, M) - P+ (S, P)- (S, P)+ (P) Teca+ (S, M, P)- (S)+ (S)+ (P) B – bovina / C- caprina / C- camundongo / O – ovina / P – primatas / S - suína

39 (Silva et al., 2009) EstágioGHIGF-1IGF-2 Início do crescimento Atresia folicular Início do crescimento Sobrevivência folicular Crescimento folicular Crescimento céls Teca Diferenciação céls da granulosa Sobrevivência folicular Crescimento folicular Proliferação e diferenciação céls. Granulosa Produção E 2 Expressão de RFSH Formação dos grânulos corticais Proliferação cels. granulosa EFEITOS DO GH SOBRE O DESENVOLVIMENTO FOLICULAR PRÉ-ANTRAL

40 (Silva et al., 2009) EstágioGHIGF-1IGF-2 Secreção IGF-1 pelas céls. Teca e granulosa Esteroidogênese pelas céls da granulosa Maturação oocitária Expansão céls do cumulus Proliferação céls. Granulosa Produção E 2 e P 4 céls. da garnulosa da sensitividade a gonadotrofinas Maturação oocitária Proliferação cels. Granulosa Produção E 2 e P 4 céls. da garnulosa Estimulo esteroidogênico céls da teca EFEITOS DO GH SOBRE O DESENVOLVIMENTO FOLICULAR ANTRAL

41 EFEITOS DO GH SOBRE SUA UTILIZAÇÃO EM PROTOCOLOS DE SUPEROVULAÇÃO (Borges et al., 2001) In vivo – Mestiças de holandes-Zebu 13 doadoras (2 grupos) 500 mg de rbST, SC no 3º dia do ciclo 10º dia do ciclo tratamento superovulatório 500 UI FSH/LH IM (estro = 0) 4 dias (8 aplicações) 13º dia (7º aplicação) PG F2α

42 Desenvolvimento da glândula mamária GH mamogênese Crescimento dos ductos Pré-perberdade - Puberdade Crescimento lobo-alveolar Gestação Animal adulto Mamogênese Lactogênese Involução (Lyons et al) (Sejrsen et a, 1993) (Johnsson et al., 1985) EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE LEITE

43 Lactogênese Direta do GH Indiretamente - IGF-I Involução Prolactina/GH/IGF-I mRNA GHR Todas as fases da lactação EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE LEITE

44 Mecanismos envolvidos no efeito galatopoiéticos Mecanismo homeorréticos Incremento na capacidade sintética da glândula mamária; IGF-1 Utilização de nutrientes e mobilização de tecidos não mamários, que fornecem nutrientes essenciais para a síntese do leite Tecido adiposo; no fluxo sangüíneo para a glândula mamária. EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE LEITE (Prosser & Mepham, 1989) (McDowell et al., 1987) (Soderholm et al., 1988) (Mepham et al., 1984) (Bauman, 1989)

45 Vacas Curto e longo prazo Principais efeitos Curva de lactação Aumento da produção de leite Modificação da curva Persistência da lactação Altos níveis de produção por um período de tempo EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE LEITE (Grant e Keown, 1999) (Chilliard, 1988)

46 41 vacas Holandesa (PO) em lactação (30,0kg/dia) Avaliação - 60 aos 150 dias de lactação, Tratamentos I - sem aplicação de rBST Controle (n= 15) II - aplicação de rBST aos 60 dias após o parto rBST-60 (n=15) 14/14 dias III - aplicação de rBST aos 100 dias após o parto rBST-100 (n= 11) A rBST1 14/14 dias (Rennó et al., 2006) EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE LEITE

47

48 rbST Produção de leite (Barbosa et al., 2002) In vivo EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE LEITE rbST de liberação lenta (BOOSTIN 250 mg) 0,56 mL (1/4 dose – vacas) 14/14 dias T1 - tratamento controle T2 - tratamento hormonal, após o pico de lactação 45 dias PP até o final do experimento T3 - tratamento de entressafra 154 dias PP até final do experimento

49 rbST Produção de leite Φ Produção de leite persistência da lactação (Barbosa et al., 2002) In vivo EFEITOS DO GH SOBRE A PRODUÇÃO DE LEITE

50 CONSIDERAÇÕES FINAIS Apesar das importantes descobertas obtidas sobre o hormônio do crescimento, atualmente ainda são observadas divergências nos resultado obtidos in vitro e in vivo. A real compreensão da atuação biológica e molecular do hormônio do crescimento na reprodução, poderá consolidar sua aplicação prática nas áreas médicas, veterinárias e biotecnologias.


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