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A sepse neonatal como fator de risco para alterac ̧ a ̃ o no neurodesenvolvimento em prematuros de muito baixo peso ao nascer A sepse neonatal como fator.

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1 A sepse neonatal como fator de risco para alterac ̧ a ̃ o no neurodesenvolvimento em prematuros de muito baixo peso ao nascer A sepse neonatal como fator de risco para alterac ̧ a ̃ o no neurodesenvolvimento em prematuros de muito baixo peso ao nascer Rachel C. Ferreira, Rosane R. Mello, Kátia S. Silva Instituto Fernandes Figueira, Fundação Oswaldo Cruz FIOCRUZ), Rio de Janeiro, RJ, J Pediatr (Rio J). 2014;90:293-9 Larissa Sad (R2 em Pediatria/HRAS/HMIB/SES/DF) Orientador: Dr José Ricardo Laranjeiras Brasília, 8 de dezembro de 2014 Brasília, 8 de dezembro de 2014

2 Consultem o artigo integral  A sepse neonatal como fator de risco para alteração no... A sepse neonatal como fator de risco para alteração no...  jped.elsevier.es/pt/ a-sepse - neonatal-como- fator /articulo/ /  de RC Ferreira - ‎ ‎ Artigos relacionados Artigos relacionados  3 de mai de A sepse neonatal como fator de risco para alteração no neurodesenvolvimento em prematuros de muito baixo peso ao nascer. Rachel C.

3 Introdução  A sepse  manifestac ̧ o ̃ es sistêmicas decorrentes da invasa ̃ o e multiplicac ̧ a ̃ o bacteriana na corrente sanguinea, podendo ocasionar elevada mortalidade e morbidade neonatal.  Recem-nascidos (RN) prematuros apresentam maior risco de desenvolver sepse.  Infecço ̃ es perinatais e neonatais apresentam associac ̧ a ̃ o com:  Alterac ̧ o ̃ es do neurodesenvolvimento em RN prematuros.  Atraso do desenvolvimento  Paralisia cerebral  Mortalidade neonatal.

4 Objetivo  Avaliar a sepse neonatal como fator de risco para a alterac ̧ a ̃ o no neurodesenvolvimento de crianc ̧ as nascidas prematuras de muito baixo peso, aos 12 meses de idade corrigida.

5 Métodos  Coorte prospectiva  Realizado em Unidade de refere ̂ ncia para RN de alto risco em um Hospital terciario.

6 Métodos  Critérios de inclusão:  Recém nascidos prematuros  Peso de nascimento inferior a g  Período: nascidos de 2004 a 2010

7 Métodos  Critérios de exlusão  Malformac ̧ o ̃ es congênitas;  Sindromes geneticas;  Nascidos em outras maternidades;  Óbitos neonatais e pos-neonatais;  Crianc ̧ as na ̃ o avaliadas pela escala Bayley

8 Métodos  Sepse neonatal  Presenc ̧ a de hemocultura positiva  Sinais clinicos ( Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Neonatologia: critérios nacionais de infecções relacionadas à assistência à saúde. 2a versão. 2010)  Taquipnéia, retrac ̧ a ̃ o esternal e/ou subcostal, gemência e cianose, apnéia, instabilidade na temperatura corporal, hiper ou hipoglicemia, perfusa ̃ o periferica insatisfatoria, intolerância alimentar, hipotensa ̃ o arterial e hipoatividade.  Sinais laboratoriais sugestivos de infecc ̧ a ̃ o Hemograma com três ou mais parâmetros alterados  Proteina C-reativa > 0,5 mg/dL, hemocultura negativa ou na ̃ o realizada, ausência de evidência de infecc ̧ a ̃ o em outro sitio e terapia antimicrobiana instituida e mantida.  Leucocitose (≥ leucocitos ao nascimento ou ≥ entre h ou > leucocitos com mais de 48 h de vida); leucopenia (≤ leucocitos); neutrofilia ou neutropenia; elevac ̧ a ̃ o do numero de neutrofilos imaturos; indice neutrofilico aumentado; raza ̃ o dos neutrofilos imaturos sobre segmentados ≥ 0,3; neutrofilos com vacuolizac ̧ a ̃ o e granulac ̧ a ̃ o toxica; plaquetopenia (< ) (Rodwell RL et al, 1988)

9 Métodos  Os RN apos a alta da UTI foram acompanhados no Ambulatorio de Seguimento de RN de Risco, e a avaliac ̧ a ̃ o clinica/neurologica foi realizada por Pediatra e Fisioterapêuta mensalmente, ate os 12 meses.  Observac ̧ a ̃ o da postura e movimentac ̧ a ̃ o esponta ̂ nea, tônus muscular nos varios segmentos corporais (cervical, axial, membros e cintura escapular), assimetrias e reflexos, de acordo com o protocolo Amiel-Tison e Grenier e os marcos do desenvolvimento motor.  Alterac ̧ a ̃ o neuromotora  uma ou mais alterac ̧ o ̃ es associadas nos varios segmentos corporais, como: alterac ̧ a ̃ o do tônus muscular, alterac ̧ a ̃ o da postura, alterac ̧ a ̃ o da movimentac ̧ a ̃ o esponta ̂ nea, exame neurologico alterado e  Atraso do desenvolvimento motor  crianc ̧ a na ̃ o adquiriu os marcos motores adequados para a idade corrigida.

10 Métodos  A Escala Bayley do Desenvolvimento Infantil foi aplicada por Psicologas habilitadas aos 12 meses de idade corrigida, sendo avaliadas as areas mental e psicomotora.  Normais  iguais ou superiores a 85;  Atraso moderado  entre 70 e 84;  Atraso significativo  inferiores a 70.

11 Métodos  Os desfechos do estudo foram:  Desenvolvimento neuromotor aos 12 meses (incluindo a avaliac ̧ a ̃ o clinica/neurologica e os resultados da area motora da escala Bayley)  Desenvolvimento mental.

12 Métodos  O desenvolvimento neuromotor e o desenvolvimento mental aos 12 meses das crianc ̧ as que apresentaram sepse neonatal foram comparados aos das crianças sem sepse.  A associac ̧ a ̃ o entre a variavel de exposic ̧ a ̃ o (sepse) e as variaveis desfecho ( desenvolvimento neuromotor e mental ) foi verificada atraves de analise multivariada (regressa ̃ o logistica).  A presença de potenciais fatores de confusa ̃ o foi avaliada a partir da associac ̧ a ̃ o das covariaveis com a exposic ̧ a ̃ o e com os desfechos

13  Covariaveis:  Dados demográficos;  Condic ̧ a ̃ o socioeconômica familiar;  Aspectos relacionados ao periodo perinatal,  Intervenc ̧ o ̃ es e morbidades neonatais.  As informac ̧ o ̃ es pos-neonatais  Frequeência a ̀ creche  Internac ̧ a ̃ o no primeiro ano de vida. Métodos

14  Displasia broncopulmonar (DBP)  uso de oxigênio por 28 dias ou mais.  Enterocolite necrotisante  casos de necessidade de tratamento clinico ou cirurgico.  Persistência do canal arterial  presenc ̧ a de sopro cardiaco, taquicardia, precordio hiperdinâmico e pulso amplo e confirmado por ecocardiograma.  Foram realizados exames de ultrassonografia cerebral seriados nas primeiras duas semanas de vida, na alta hospitalar e na investigação da lesão cerebral

15 Análise estatística  Utilizados os programas Epi Info versa ̃ o e SPSS 17.  Testes estatisticos para diferenc ̧ as de medias ( F statistics ou Kruskal Wallis ) e proporc ̧ o ̃ es (Qui- quadrado)  Nivel de significa ̂ ncia (P) foi de 0,05.  A associac ̧ a ̃ o entre as variaveis de exposic ̧ a ̃ o e de desfechos foi verificada atraves do calculo da odds ratio (OR).  Como foi feita a regressão logística para avaliar a possível identificação de fatores de confundimento:

16  Foram selecionadas as variáveis que apresentaram associação tanto com a exposição principal – sepse confirmada, sepse clínica e sepse (confirmada e clínica associadas) – quanto com os desfechos (desenvolvimento neuromotor e mental), com nível de significância inferior a 0,20.  Foi investigada a variação na magnitude da associação entre a sepse e o desenvolvimento neuromotor e entre sepse e Vdesenvolvimento mental quando ajustadas para cada uma destas variáveis do estudo, definidas como potenciais fatores de confundimento na etapa pregressa.  As variáveis cujo ajuste causou uma mudança maior que 10% no risco da variável exposição principal (sepse) foram selecionadas para os modelos multivariados (regressão logística), que foram construídos separadamente para cada desfecho.  No modelo final, foram consideradas as variáveis com nível de significância de 0,05. Análise estatística Consultem Regressão Logística (como fazer no SPSS e como interpretar) em:

17 Resultados  No periodo estudado foram admitidos 448 RN de muito baixo peso.  Foram excluidas: 105 crianc ̧ as  Óbitos: 86  Na ̃ o compareceram a ̀ primeira consulta apos a alta: 9  Portanto, iniciaram o acompanhamento no Ambulatorio de Seguimento 248 crianc ̧ as.  6 obitos no primeiro ano de vida  48 não compareceram às consultas  Populac ̧ a ̃ o final do estudo  194 crianc ̧ as  Características da população (Tabela 1; Tabela 2) ( população com alta gravidade clínica, onde quase a metade apresentou sepse e cerca de 1/3,DBP)

18 Resultados

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20 Foi estatisticamente significativa a diferença entre os grupos no que se refere à ocorrência dos desfechos, sendo mais frequente no grupo com sepse (tabela 3)  No desenvolvimento motor, foi constatada uma frequência duas vezes maior de PDI alterado (< 85) nas crianças com sepse (55,8%) do que nos pacientes sem sepse (23,1%).  Foi significativa a diferença entre as médias do PDI das crianças com sepse (81 DP 15,4) e das sem sepse (90,8 DP:13,9),  Foi significativa a diferença entre as médias do MDI das crianças com sepse (83 DP 14,3) e das sem sepse (89,2 DP 12).

21 Resultados  Sepse X Desenvolvimento neuromotor e mental:  Crianc ̧ as com sepse apresentaram 4 vezes mais chances de apresentar alterac ̧ a ̃ o do desenvolvimento neuromotor aos 12 meses do que aquelas que na ̃ o apresentaram infecc ̧ a ̃ o ( OR: 4,16 IC: 2,26-7,65 )  Sepse confirmada X desfecho neuromotor:  Crianc ̧ as com sepse confirmada apresentaram cerca de 3 vezes mais chances de ter alterac ̧ a ̃ o neuromotora aos 12 meses ( OR: 2,99 IC: 1,25-7,17 ) do que as crianc ̧ as sem sepse confirmada. Na análise bivariada entre a variável de exposição (sepse) e os desfechos (desenvolvimento neuromotor e desenvolvimento mental):

22 Resultados  Fatores de confusa ̃ o na associac ̧ a ̃ o da sepse com o desenvolvimento neuromotor:  Peso < g;  Idade gestacional < 28 semanas;  Sexo masculino;  Pneumonia neonatal;  Hemorragia Peri- intraventricular;  Assiste ̂ ncia ventilatoria;  Persistência do canal arterial;  Displasia broncopulmonar.

23 A Tabela 4 mostra que, para o desenvolvimento neuromotor, após ajuste para cada uma das possíveis variáveis de confundimento, foram selecionadas para o modelo logístico multivariado as variáveis DBP, PCA e sexo masculino.  a sepse neonatal permaneceu significativamente associada a alterações do desenvolvimento neuromotor aos 12 meses de idade corrigida. As crianças com sepse apresentaram 2,5 vezes mais chances de desenvolver alteração do desenvolvimento neuromotor em relação àquelas sem sepse (OR: 2,50; IC: 1,23- 5,10).  Pôde ser observado que a DBP apresentou significância estatística limítrofe para associação com a alteração do desenvolvimento neuromotor (OR: 2,06 IC: 0,97-4,4). Resultados

24 Considerando separadamente a sepse confirmada como exposição, após ajuste para cada uma das possíveis variáveis de confundimento, foram selecionadas para entrar no modelo logístico multivariado: DBP, PCA e idade gestacional inferior a 28 semanas. Após o controle destes fatores de risco:  a sepse confirmada não mostrou associação com alterações do desenvolvimento neuromotor (OR: 1,6 IC: 0,6-4,2 ).  Considerando a sepse clínica como exposição, após o controle dos fatores de risco, a sepse clínica permaneceu significativamente associada a alterações do desenvolvimento neuromotor (OR: 1,99 IC: 1,02-3,9). (Tabela 4) Resultados

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26  Na análise bivariada entre a variável de exposição (sepse) e o desfecho (desenvolvimento mental), foi verificado que as crianças com sepse apresentaram 1,9 vezes mais chance de alteração MDI do que aquelas sem sepse (OR+1,9 com IC: 1,05-3,40).  Na análise bivariada, a variável sepse confirmada (OR: 1,82; IC: 0,78-4,24) e sepse clínica (OR: 1,50; IC: 0,8- 2,78) não mostraram associação com o desfecho alteração no MDI. Resultados

27  Para o desenvolvimento mental, após ajuste para cada uma das possíveis variáveis de confundimento, foram selecionadas para o modelo logístico multivariado as variáveis DBP, pneumonia neonatal e sexo masculino. Após o controle destes fatores de de risco:  a sepse neonatal perdeu a significância estatística, não permanecendo associada a alterações do desenvolvimento mental aos 12 meses de idade corrigida ( OR: 1,05: IC: 0,52-2,14) (Tabela 4). Resultados

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29 Discussão  O presente estudo demonstrou que as crianc ̧ as prematuras de muito baixo peso que apresentaram infecc ̧ a ̃ o neonatal te ̂ m 2,5 vezes mais chances de apresentar desenvolvimento neuromotor alterado aos 12 meses de idade corrigida, independentemente dos outros fatores de risco  Sepse confirmada como fator de risco para alterac ̧ a ̃ o do desenvolvimento neuromotor, apos controlar para os outros fatores de confundimento, a associac ̧ a ̃ o perdeu a significância estatistica provavelmente pelo pequeno número de casos confirmados  No entanto a sepse clínica demonstrou um fator independente para a alteração neuromotora

30  Em estudo multicêntrico com mais de crianças, RN com sepse clínica apresentaram chances (OR: 1,6; IC: 1,3-2,0) similares às crianças com sepse confirmada (OR: 1,5; IC: 1,2-1,9) de alteração neuromotora grave entre 18 e 22 meses (Stoll BJ et al, 2004).  No estudo de Kohlendorfer et al (2009), as crianças que desenvolveram sepse neonatal apresentavam três vezes mais chances de desenvolvimento neuromotor e cognitivo alterados (PDI e MDI < 85) aos 12 meses de idade corrigida. Discussão

31  No estudo de Schlapbach LJ et al (uma coorte suiça), as crianças com sepse confirmada apresentavam três vezes mais chances de desenvolver paralisia cerebral, comparadas às sem sepse. Foi observado que as crianças com infecção clínica apresentaram quase duas vezes mais chances de terem paralisia cerebral, porém não houve significância estatística  No entanto, no estudo de Schlapbach LJA et al, sepse clínica e a sepse confirmada não mostraram associação com atraso cognitivo. Discussão

32  Apesar de a hemocultura ser considerada como padrãoouro para sepse, sua sensibilidade é inferior a 50% (Haque KN et al, 2010) os autores incluíram sepse clínca, pois caso contrário haveria uma subestimação dos efeitos da sepse no desenvolvimento neuromotor.  Vários autores consideram, em seus artigos recentemente publicados, a sepse clínica separadamente ou associada (referência 26 a 28) à sepse confirmada e empregam critérios semelhantes aos utilizados neste estudo para a classificação da sepse clínica (referências 6,10,28) Discussão

33  Alterac ̧ o ̃ es neuromotoras em crianc ̧ as nascidas prematuras com infecc ̧ a ̃ o neonatal podem ser mediadas pela lesa ̃ o da substa ̂ ncia branca (referências 5,29).  Ainda na ̃ o se sabe qual o mecanismo que gera a lesa ̃ o da substa ̂ ncia branca.  Suscetibilidade dos precursores dos oligodendrocitos a ̀ inflamac ̧ a ̃ o, hipoxia e isquemia (referência 28)  No entanto, outros autores Helmes e al (referência 30) não evidenciaram assoiação entre sepse e lesão da substância branca, assim como alterações no neurodesenvolvimento aos 15 meses nos recém-nascidos pré-temos

34 Discussão  Deve ser considerado que parte das alterac ̧ o ̃ es neuromotoras podem ser decorrentes das anormalidades neurologicas transitorias observadas nos bebe ̂ s prematuros ate os 18 meses de idade corrigida (Brandt et al, referência 31).  Gianní et al (referência 32) enfatizaram a importância da estimulação e intervenção precoces nestas crianças para promoção de um melhor desenvolvimento neuropsicomotor.  A idade escolhida para o ponto de coorte (12 meses de idade corrigida) teve como objetivo a detecção precoce de alterações do neurodesenvolvimento e, portanto, uma abordagem terapêutica precoce mais adequada possível, visando promover um desenvolvimento apropriado no futuro.

35 Conclusão  A sepse neonatal comportou-se como fator de risco independente para desenvolvimento neuromotor alterado de crianc ̧ as prematuras na faixa etaria avaliada (12 meses), porem sem associac ̧ a ̃ o com o desenvolvimento mental. Sugere-se, a partir dos resultados encontrados, que a crianc ̧ a que desenvolveu sepse no periodo neonatal, confirmada ou clinica, tenha um acompanhamento diferenciado do seu desenvolvimento neuromotor.

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38 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também ESTUDANDO JUNTOS! AQUI E AGORA!

39 Como interpretamos o leucograma na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB Infec ç ões bacterianas Autor(es): Paulo R. Margotto, Martha Gon ç alves Vieira, Marta David Rocha Exames Complementares  Hemograma (HC) - total de neutrófilos ( Manroe e cl)- I/T : VPP: 43% /VPN : 100% - Imaturos - Leucocitose > 25000/mm 3 - Leucopenia < 5000/mm 3 Realizar com 12 horas de vida Realizar com 12 horas de vida - Contagem de Plaquetas: < /mm 3 - Proteina C Reativa - Gasometria: Acidose metabólica persistente pH =1500g) pH: =1500g) pH:<7,20 (RN<1500g) / HCO 3 - < 15 Os exames laboratoriais tentam aumentar a avaliação clinica; havendo conflito entre história clínica e exames laboratoriais, INICIAR A ANTIBIOTICOTERAPIA (Os sinais clínicos são os sinais mais importantes!)

40 ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS Manroe et al, 1979 SEPSE NEONATAL

41 ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS Manroe et al, 1979 SEPSE NEONATAL

42 ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS Manroe et al, 1979 SEPSE NEONATAL

43 ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS Manroe et al, 1979 SEPSE NEONATAL

44 Mouzinho,1994 SEPSE NEONATAL

45 Células p/mm3 Manroe et al, 1979 SEPSE NEONATAL

46 Manroe et al, 1979 SEPSE NEONATAL

47 Manroe et al, 1979 SEPSE NEONATAL

48 Stoll BJ, 2005

49 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS

50 ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS Manroe et al, 1979 ; Schmutz, 2008* Sexo feminino: 2000 neutrófilos/mm3 a mais x sexo masculino* Trabalho de parto difícil: 3500 neutrófilos/mm3 a mais* inibidor do fator de estimulação de colônias de granulócitos (Zuppa AA et al, 2002) SEPSE NEONATAL

51 Procianoy et al (2010):Sepse e neutropenia em RN de mãe com pré-eclâmpsia A neutropenia foi mais freqüente nos RN do grupo da pré-eclâmpsia; sem diferença na sepse entre os dois grupos

52 Quando iniciamos o antibiótico (ampicilina + gentamicina)?

53 Uso Racional de Antibióticos Quando iniciar antibiótico: - Bolsa rota > 24 h - ITU não tratada ou tratada < 72 h - Febre materna - Leucocitose materna - LA fétido ou purulento - Colonização materna pelo Streptococcus grupo ß - Gemelaridade (RN < 1000g): 5 X risco de SGB - Hemograma, PCR, hemocultura - PCR diário (3 dias) RN assintomático com IG < 34 semanas com fatores clássicos INICIAR O ANTIBIÓTICO

54 Uso Racional de Antibióticos Delimitação da Idade Gestacional < 34 semanas  IG na qual inicia - se o aparecimento de substâncias protetoras no LA:  peptideos catiônicos,  Betalisina,  Complexo de zinco,  Transferina, peroxidase,  Todas as classes de imunoglobulinas Mataloun, 1997

55 Uso Racional de Antibióticos  RN assintomático com IG >34 semanas com ou sem fatores de risco clássicos:  Não iniciamos o antibiótico  Hemograma com h  PCR seriado (3 dias)  O hemograma não deve ser usado como o único parâmetro de decisão A decisão mais difícil:deve ser a RETIRADA

56 Uso Racional de Antibióticos  Iniciar o antibiótico se:  DMH* que não responde ao surfactante / cursa com hipotensão necessitando de drogas vasoativas  Acidose metabólica persistente  Hiperglicemia  Distermia  Má perfusão *DMH: doença da membrana hialina

57 Flidel-Rimon O et al(2012):Israel Guidelines para detecção de sepse neonatal precoce  2096 RN estudados (36,8±3,8sem) -(1662 assint 635 antib sepse em 1(0,06%)  434 sint 234 com fatores de riscos sepse em 20 (4,6%) Mais de 99% dos RN assintomáticos foram expostos a antibioticoterapia intravenosa na ausência de infecção Observem...

58  QUANDO SUSPENDEMOS O ANTIBIÓTICO EMPÍRICO? Devido ao maior risco de enterocolite necrosante/morte e sepse tardia (aumenta a cada dia do uso de antibioticoterapia empírica, isto é, uso do antibiótico sem infecção), suspendemos o antibiótico entre o 3º ao 5º dia com hemogramas, PCR normais (triagem negativa),sem crescimento bacteriano e RN com boa aparência.  Lembrar que após 36 horas, 99% das hemoculturas para bactérias tornam-se positivas; culturas crescendo S epidermidis foram virtualmente todas positivas após horas de incubação.  -Se a triagem for positiva e a hemocultura for negativa, tratar por 7 dias se a mãe não recebeu antibióticos intraparto e 48 horas se a mãe recebeu antibióticos intraparto.

59  Alexandre et al (2011):estudo caso-controle (com e sem enterocolite necrosante- ECN) Uso Racional de Antibióticos Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas negativas ) Após 1-2 dias de exposição ao antibiótico, o risco de desenvolver ECN aumentou 1,19 vezes e continuou a aumentar com a exposição adicional ao antibiótico ( 1,43 para 3-4 dias; 1,71 para 5-6 dias; 2,05 para 7-8 dias; 2,45 para 9 a 10 dias e 2,94 acima de 10 dias) Nos RN SEM SEPSE, A exposição ao antibiótico foi um risco significativamente independente para ECN

60  Kupala VS, 2011:365 RN ≤32sem;≤1500g  Regressão logística (controle de IG, peso, rotura prematura de membrana, vent mec, uso de leite materno Uso Racional de Antibióticos Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas negativas ) para cada dia de antibioticoterapia empírica inicial, a odds ratio (OR) para sepse tardia, enterocolite necrosante ou morte e para sepse tardia, aumentou significativamente.

61 O diagnóstico e tratamento de neonatos com suspeita de sepse de início precoce baseia-se em princípios científicos modificados pela "arte e experiência" do profissional A terapia antimicrobiana deve ser descontinuada em 48 horas em situações clínica em que a probabilidade da sepse é baixa. Management of Neonates With Suspected or Proven Early-Onset Bacterial Sepsis. Polin RA; the COMMITTEE ON FETUS AND NEWBORN. Pediatrics May;129(5): Epub 2012 Apr 30. Artigo Integral! PORTANTO....

62 Sepse tardia (>3 dias de vida):  presença do cateter venoso central, hospitalização prolongada e o uso da nutrição parenteral > 14 dias estiveram fortemente associados com sepse nosocomial, sendo que a nutrição parenteral foi o único fator independentemente associado.  O episódio de febre (>38,2ºC) foi o melhor sinal clínico associado com sepse nosocomial, mesmo em prematuros (valor preditivo positivo de 65%). Rastreamento laboratorial: Temos valorizado o seguinte escore de três pontos, significando um rastreamento laboratorial positivo para o diagnóstico da sepse tardia: * Hemograma alterado: 2 pontos (leucopenia ou leucocitose, granulações tóxicas ou ao menos duas alterações nos critérios de Manroe e cl) * Plaquetopenia : 1 ponto * Acidose metabólica persistente : 1 ponto O esquema inicial de antibióticos deve ser baseado no conhecimento epidemiológico de resistência bacteriana da Unidade; considerar a possibilidade de rodízio de esquema de antibióticos, principalmente as cefalosporinas de 3ª geração.

63 [Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks of gestation in the central region of Brazil]. [Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks of gestation in the central region of Brazil]. de Castro MP, Rugolo LM, Margotto PR. Rev Bras Ginecol Obstet May;34(5): Portuguese. Quando se compara os resultados do estudo atual com dados de outros serviços, observa-se que a incidência de hemorragia intraventricular grave está acima do esperado, o que aponta para a necessidade de aprimorar os cuidados oferecidos a esses pacientes, bem como de controle mais cuidadoso dos fatores de risco associados à lesão cerebral, como a sepse neonatal, que foi elevada neste estudo

64  Examinando a relação entre a infecção com cultura positiva e lesão na substância branca no primeiro scan, ajustando para a idade gestacional, peso ao nascer, canal arterial pérvio, enterocolite necrosante, hipotensão e dias de ventilação mecânica, infecções com culturas positivas persistiram como um fator de risco significante para a lesão na substância branca ( OR=3,4;IC a 95%:1,06-10,6 – p=0,04).  O risco de hemorragia cerebelar aumentou na infecção com cultura positiva (OR:8,9;IC a 95%:1, – p=0.02).  O mesmo ocorreu com a infecção sem cultura positiva (OR=15,7;IC a 95%:1, p=0.01), quando ajustado para a idade gestacional ao nascer, peso ao nascer e severidade da hemorragia intraventricular. Infec ç ão p ó s-natal est á associada com amplas anormalidades no desenvolvimento cerebral em rec é m-nascidos prematuros Autor(es): Chau V et al. Realizado por Paulo R. Margotto

65  A infecção pós-natal, mesmo sem uma cultura positiva, é um importante fator de risco para anormalidades generalizadas no desenvolvimento do cérebro tanto do ponto de vista metabólico como microestrutural.  Estas anormalidades ultrapassam as aparentes lesões cerebrais com a RM convencional, como a lesão na substância branca. A evidência que a infecção pós-natal é um importante fator de risco para o desenvolvimento cerebral alterado tem implicações clínicas diretas e críticas, devido à natureza tratável e evitável desta condição. Infec ç ão p ó s-natal est á associada com amplas anormalidades no desenvolvimento cerebral em rec é m-nascidos prematuros Autor(es): Chau V et al. Realizado por Paulo R. Margotto

66  Linder et al relataram aumento de oito vezes na incidência de hemorragia intraventricular em RN pré-termos com sepse precoce.  Glass et al. evidenciaram associação significativa entre infecção neonatal recorrente e lesão da substância branca (OR=10,9; IC95% 2,5–47,6; p<0,01) e essa associação manteve-se significativa após ajuste para a IG e presença de displasia broncopulmonar (p<0,04).

67  Infecções com cultura positiva recorrentes continuaram associadas a lesão progressiva de substância branca mesmo após ajuste para Idade Gestacional (OR: 8,3; 95% IC: 1,5 – 45,3; p=0,016)  Associação com doença pulmonar crônica não apresentou significância estatística após o mesmo ajuste Infecções pós-natais recorrentes são associadas com lesão progressiva da substância branca em recém-nascidos prematuros Autor(es): Glass HC et al. Apresentação: Isabel Paz, Joaquim Bezerra, Lucas Queiroz, Paulo R. Margotto

68 Patogênese da associação é desconhecida  Infecção em SNC: invasão direta de microorganismos (?)  Infecções em outros sítios: Agressão a pré-oligodendrócitos por radicais livres e citocinas inflamatórias, em períodos de isquemia e reperfusão  Estudos em prematuros mostram relação de níveis de citocinas inflamatórias e lesão de substância branca (Hansen-Pupp et al; Ellison et al)

69  Há evidências, principalmente em estudos com animais, de que a endotoxina leva à lesão na substância branca, provavelmente por um efeito direto na mielinização periventricular das células gliais ou devido a efeito no endotélio vascular, com impacto secundário nas células gliais. A endotoxina estimula a produção, a partir dos leucócitos e de células endoteliais, de várias citocinas, como o fator de necrose tumoral alfa e a interleucina-2, que são altamente tóxicos à oligodendróglia.  Há evidências atuais de que as citocinas podem ser mediadoras da lesão neuronal e da substância branca. Kadhim et al. detectaram alta expressão de TNF-alfa nos cérebros dos RN com LPV, principalmente no grupo com infecções bacterianas, assim como alta expressão de interleucina-2, que por sua vez poderia induzir a produção de citocinas pró-inflamatórias neurotóxicas (TNF-alfa e interleucina -1 β ). Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do prematuro: patogenia, fatores de risco, diagnóstico e tratamento Autor(es): Paulo R. Margotto (capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3ª Edição, ESCS, 2013

70 Infec ç ão neonatal e neurodesenvolvimento em rec é m-nascidos muito pr é -termo aos 5 anos de idade Autor(es): Ayoub Mitha, Laurence Foix-L'H é lias, Catherine Arnaud et al (Fran ç a). Apresenta ç ão:Karina Guimarães, Gabriela Ferreira e Paulo R. Margotto

71  Este estudo evidenciou maior risco de paralisia cerebral aos 5 anos de idade se infecção neonatal presente, principalmente se sepse precoce e sepse tardia e sepse tardia, isoladamente; não houve associação com a sepse precoce após ajuste, provavelmente devido a falta de poder estatístico.  Não houve associação de severo déficit cognitivo e infecções neonatais;o mecanismo subjacente do déficit cognitivo é mais complexo, provavelmente envolvendo a combinação de lesão cerebral, persistente inflamação e mudanças epigenéticas resiltando na deficiente matuiração cerebral e desenvolvimento.  O maior risco de paralisia cerebral em casos de infecção neonatal é consistente com os efeitos neurotóxicos de mediadores infecciosos e inflamatórios na substância branca, especialmente se sepse precoce e sepse tardia

72 Portanto... Aos 5 anos, ex-prematuros entre 22 e 32 semanas que apresentaram sepse precoce e sepse tardia ou somente sepse tardia, apresentaram significativamente 2,3 e 1,7 vezes mais paralisia cerebral, respectivamente (este é o primeiro estudo com foco na associação de infecção neonatal e desenvolvimento neurológico em crianças muito prematuras). O estudo de Chau et al (2012) mostrou que infecção, mesmo sem cultura positiva constitui um importante fator de risco para amplas anormalidades no desenvolvimento do cérebro nos RN prematuros. Este maior risco de paralisia cerebral em casos de infecção neonatal é consistente com os efeitos neurotóxicos de mediadores infecciosos e inflamatórios na substância branca, especialmente se sepse precoce e sepse tardia. MENSAGEM Reduzindo as taxas de infecção neonatal, com certeza estaremos contribuindo com o melhor neurodesenvolvimento das crianças muito prematuras. Paulo R. Margotto

73  Quando a infecção intrauterina/inflamação e leucomalácia periventricular (LPV) : a micróglia é ativada pelos produtos moleculares dos microrganismos e produz ROS E RNS que levam a morte celular. Relato recente evidencia que o RNS produzidos pela ativação da micróglia é o peroxinitrito, um radical mortalmente produzido do óxido nitrito e ânion superoxido. A ativação da micróglia no contexto da infecção é postulado ocorrer através de receptores celulares de superfície específico, isto é, o TLR. (TOLL-LIKE RECEPTORS). Tem sido demonstrado recentemente que a micróglia contem TLR4, um receptor especifico para a lipopolissacarídeos, que é o produto molecular chave de muitos microrganismos gram-negativos e que quando ativado pelo lipopolissacarídeo, esta micróglia secreta produtos difusíveis que são altamente tóxicos aos pré-oligodendrócitos. Estes produtos podem ser em parte considerável, ROS e RNS. Assim, parece estar estabelecido o link entre infecção e a vulnerabilidade dos pré-oligodendrócitos aos ROS e RNS no componente difuso da LPV INFLAMA Ç ÃO, CITOCINAS E INJ Ú RIA CEREBRAL PERINATAL Autor(es): E. Saliba, C. Rausset, S. Cantagrel, A. Henrot, S. Chalon, C. Andres

74  A lesão mais frequente associada com inflamação em prematuros é a da substância branca, que é caracteriza-se por leucomalácia periventricular focal, necrose difusa ou ambos.  A lesão da substância branca é a perda de oligodendrócitos imaturos (que amadureceriam para axônios com mielina) mas que são particularmente suscetíveis ao estresse oxidativo e inflamação, além de inibição da proliferação de células precursoras neuronais e ativação de astrogliose.  Na última década, estudos observacionais têm proporcionado detalhes sobre a associação entre sepse neonatal e evento neurológico e neurocognitivo adverso a longo prazo.  Dados norte-americanos mostram que qualquer forma de infecção neonatal, incluindo infecção clínica, sepse comprovada por cultura, meningite e enterocolite necrosante, é associada com déficit de crescimento e risco aumentado de retardo do neurodesenvolvimento.  Estudos na Europa e no Canadá mostram uma associação entre sepse tardia e déficit do neurodesenvolvimento na infância, com infecções de repetição e patógenos gram-negativos conferindo maior risco. Inflama ç ão induzida por infec ç ão e lesão cerebral em prematuros Autor(es): Tobias Strunk, Terrie Inder, Xiaoyang Wang, David Burgner, Carina Mallard, Ofer Levy.Apresenta ç ão:Juliana Ferreira Gon ç alves, Liv Janoville Santana Sobral

75 Efeito no Neurodesenvolvimento Lancet infect Dis 2014; 14: Mecanismos conhecidos e desconhecidos de lesão neurológica induzida por bacteremia: 1.Produtos bacterianos na circulação, ativam receptores endoteliais (Toll-like). Liberação de mediadores inflamatórios no SNC. 2.Extravasamento de produtos bacterianos através da barreira hemato-encefálica que ativa a micróglia a liberar mediadores inflamatórios 3.Entrada de leucócitos no SNC 4.Difusão de citocinas e quimiocinas da circulação periférica para a barreira hemato- encefálica.

76 Concluído na Pousada do Rio Quente, uma das maiores fontes termais do Mundo!


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