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Hiperglicemia e morbimortalidade nos recém-nascidos prematuros extremos Internos: Alexandra Barreto Ruiter Arantes Gustavo Gomes Coordenação: Paulo R.

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1 Hiperglicemia e morbimortalidade nos recém-nascidos prematuros extremos Internos: Alexandra Barreto Ruiter Arantes Gustavo Gomes Coordenação: Paulo R. Margotto Internato de Pediatria - Hospital Regional da Asa Sul Brasília-DF Escola Superior de Ciências da Saúde(ESCS)/SES/DF

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3 Introdução Hiperglicemia em prematuros: Alta morbidade: Retinopatia e hemorragia ventricular; Enterocolite necrosante: mortalidade tardia; Estudos esparsos. Adultos: Alta evidência entre níveis hiperglicêmicos e morbimortalidade; Van den Barghe: controle rígido com infusão contínua de insulina com níveis menores ou igual a 110 mg/dL reduziu a mortalidade em pacientes que necessitam atendimentos intensivos por mais de 5 dias- Sespe e falência de múltiplos órgãos; Outro estudo de coorte: Hiperglicemia moderada em lesões traumáticas (135mg/dL) e cirurgia cardíaca (>150mg/dL) resulta em desfavorável evolução.

4 Introdução Em recém-nascidos de baixo peso e muito baixo peso: Há grande variedade de consensos considerando os níveis de definição de hiperglicemia e a necessidade de tratamento com insulina; Definições incluem a glicemia, mas não se limita a ela: >/= 0,5% glicosúria,>9,9mmol/l(178mg/dl), >8mmol/l(144mg/dl), uma única medida glicose >13,3mmol ou repetidas >8,8mmol por 4 horas, duas consecutivas >12mmol por 4 horas. Incidência de hiperglicemia muda baseada na definição usada com variação de 40 a 80%;

5 Introdução Apesar da infusão contínua de insulina ser utilizada de forma segura, os níveis de glicose ideais ainda não foram determinados; Necessita-se de maiores informações de estudos observacionais sobre a relação entre hiperglicemia e a evolução em recém-nascidos de muito baixo peso. Presente estudo tem o objetivo de avaliar a associação entre hiperglicemia e mortalidade e infecções tardias em recém nascidos de muito baixo peso. Estudo randomizado.

6 Materiais e métodos Estudo randomizado: 213 recém nascidos; Estudo original: Administração fluidos rotineira e água destilada; Estudo observacional retrospectivo; Memorial Hermann Children´s Hospital Lyndon Baines Johnson Gneral Hospita in Houston.

7 Materiais e métodos Critérios de inclusão: < 31 semanas pelo método de Ballard modificado; Peso de nascimento>400g e

8 Materiais e métodos Março de 2000 a novembro de 2003; Não incluídas 180 crianças : Recusa familiar(54%); Falta de Consentimento(33%); Outros (12%). Excluídas(12): 12 não sobreviveram mais de 3 dias; 1 não havia dados disponíveis.

9 Materiais e métodos Institucional Review Board at University of Texas Health Science Center; Termo de consentimento obtido antes do estudo;

10 Materiais e métodos Variáveis: Nível de glicose matinal após 3 e 7 dias de vida; Objetivo de evitar confundimento; Foram dosados eletrólitos e glicemia diariamente no mesmo horário; Glicemia : Normoglicemia: <120mg/dL Hiperglicemia moderada: 120 a 179mg/dL Hiperglicemia severa:>/=180mg/dL

11 Materiais e métodos Variáveis: Idade gestacional (Ballard modificado) Raça Peso ao nascer Uso de corticóide Apgar nos 1° e 5 min. Desenvolvimento de infecção sistêmica (cultura positiva após 3 e 7 dias de vida tratada por mais de 3 dias de antibiótico Enterocolite necrosante Tempo de internação

12 Materiais e métodos Evolução primária: Mortalidade e infecção tardia com 3 dias e vida e uma semana de vida; Evolução secundária: Incidência de hipoglicemia Desenvolvimento de enterocolite necrosante Duração de ventilação mecânica Tempo de internação

13 Materiais e métodos Estatísticas descritivas Associação entre fatores de risco, incluindo hiperglicemia, e mortalidade, infecção provada com cultura e tempo de internação. Evolução primária: x2 ou Fisherm para variáveis independentes; Mann-Whitney U test variáveis independentes contínuas. Regressão linear: tempo de ventilação mecânica e tempo de internação P <0,25 foram incluídos na análise; Nível de glicose: variável independente

14 RESULTADOS

15 CARACTERÍSTICAS DOS NEONATOS

16 Resultados Dados demográficos: 96% (193) dos RN tiveram pelo menos duas glicemias matinais aferidas até 3° dia de vida; 04% (8) RN tiveram apenas uma medida; Valor médio da glicemia (3 dias): 105mg/dl; Normoglicemia: 65% Hiperglicemia moderada: 28% Hiperglicemia severa: 7%

17 Resultados Dados demográficos: Valor médio da glicemia (1 semana): 113mg/dl; Normoglicemia: 61% Hiperglicemia moderada: 35% Hiperglicemia Severa: 4% Glicemia >180mg/dl : 38% Hipoglicemia: 5%

18 NÍVEIS GLICÊMICOS ?

19 Resultados Dados demográficos (Dividindo em 2 grupos): Três dias: - Grupo controle – Fluido de rotina: 104mg/dl - Grupo recebendo água destilada: 106mg/dl - Diferença não foi significativa (p=0,24) Primeira semana: - Grupo controle – Fluido de rotina: 118mg/dl - Grupo recebendo água destilada: 108mg/dl - Diferença foi significativa (p=0,03)

20 Resultados Evolução primária: 50% (100/201) dos neonatos morreram ou tiveram infecção após 3 dias de vida; Houve grande relação entre evolução desfavorável e hiperglicemia severa quando comparado com níveis normoglicêmicos; Não houve significância entre hiperglicemia moderada e a evolução; Sexo masculino, corticóide, raça afro-americana e uso de água destilada: Não foram significativos;

21 COMBINAÇÃO ENTRE MORTALIDADE E INFECÇÃO TARDIA COMPROVADA POR CULTURA

22 Resultados Evolução primária (Cont.): 198 RN sobreviveram por mais de uma semana 95 (48%) morreram ou tiveram infecção subseqüente; Mortalidade geral: 20% (40/201); Hiperglicemia severa nos 3 primeiros dias de vida foi associado a óbito; Não houve a mesma relação com níveis moderados; Idade e peso também se associaram a maior mortalidade;

23 FATORES DE RISCO PARA MORTALIDADE

24 Resultados Evolução primária (Cont.): Do total de 198 RN sobreviveram por mais de uma semana, 37 (19%) morreram posteriormente; 76 RN tiveram cultura positiva em 72hs; 74 RN desenvolveram infecção grave após 7 dias; Níveis de glicose em 3 ou 7 dias não se relacionaram com infecção (Sepse); Raça Afro-americana e idade tiveram boa relação como fatores de risco para não desenvolvimento de infecção (Proteção).

25 FATORES DE RISCO PARA SEPSE

26 :Enterocolite Necrosante 18 RN que sobreviveram uma semana desenvolveram grau II e III de E. Necrosante; Os níveis glicêmicos maiores que 180mg/dl foram mais significativos que os menores que 120mg/dl quando relacionados ao desenvolvimento de E. Necrosante (OR:7,40 e IC95%:1,52 a 36,1);

27 Resultados Evolução secundária (Cont.): RNs que desenvolveram E. Necrosante com hiperglicemia persistente na primeira semana tiveram níveis elevados de mortalidade (OR:13,1 e IC95%:1,2 a 143); Não houve correlação entre níveis de glicose e números de dias em ventilação mecânica ou mesmo dias de internação.

28 Discussão O estudo demonstrou a relação entre níveis elevados de glicose nos três primeiros dias de vida e um pior prognóstico entre neonatos de baixo peso; Níveis precoces e persistentes de glicemia elevados esteve associado a maior mortalidade apesar do IC amplo, conforme demonstra outros estudos em crianças e adultos.

29 Discussão Adultos: Schetz et al (UTI) também relaciona hiperglicemia com pior prognóstico; Crianças: Faustino et al (932 pcts.), Srinivasan et al e outros autores também relacionaram níveis elevados, bem como período de glicemia persistentemente altos a uma maior mortalidade (152 pcts.em UTI);

30 Discussão Níveis moderados de glicose não alteraram a mortalidade; Entretanto, o pequeno número de RN neste grupo pode ter reduzido o poder do estudo em detectar a diferença; Embora o resultado deste estudo não tenha demonstrado associação entre hiperglicemia precoce ou persistente e infecção comprovada por cultura, um controle rigoroso da glicemia tem sido postulado como fator protetor de infecções.

31 Discussão A hiperglicemia tem sido relacionada (animais e humanos) com alterações da resposta imune (citocinas pró ou anti-inflamatórias, diminuição dos neutrófilos e da resposta celular imuno- mediada). O tamanho da amostra pode ter sido a causa da não demonstração destes resultados; A média do peso e idade dos RNs que desenvolveram E. Necrozante foi de 1310g e 29 semanas, sendo que 75% dos RN com baixo peso que posteriormente desenvolveram Enterocolite necrosante. tiveram glicemia superior a 144mg/dl durante a internação.

32 Discussão O estudo foi limitado; O dados foram originalmente obtidos de um estudo randomizado (Água destilada e fluidos) e apesar disto não houve efeito sobre as variáveis analisadas; Vantagem: Rigor na coleta e planejamento dos dados; Devido à natureza retrospectiva do estudo não foi possivel ajustar os dados de confundimento tais como NPT, administração de insulina e glicose.

33 Discussão Entretanto os resultados estão em acordo com outros estudos da literatura; CONCLUSÃO: - Hiperglicemia: Pior prognóstico em RNs de baixo peso; - Estudos específicos que relacionam hiperglicemia e seus efeitos são necessários (Em especial a hiperglicemia moderada).

34 Editorial:Análise multivariada da hiperglicemia em crianças com extremo baixo peso ao nascimento ( Multivariate analysis of hyperglycemia in extremely low birth weight infants) LM Soghier1 and LP Brion2 Journal of Perinatology 2006; 26: Childrens Hospital of Philadelphia, Department of Pediatrics, Philadelphia, PA, USA and Childrens Hospital at Montefiore, Department of Pediatrics, Bronx, NY, USA

35 EDITORIAL Os RN de extremo baixo peso (RNEBP) compõem um grande grupo de pacientes de UTI neonatais. Estes possuem intolerância à glicose, atribuída ao inadequado processamento da pro-insulina pelo pâncreas, e pela sensibilidade diminuída do fígado pela insulina, o que leva a um aumento da produção de glicose, mesmo na presença de hiperglicemia.

36 EDITORIAL A relação entre hiperglicemia, morbidade (ex: hemorragia intraventricular, que pode ser mediada por mudanças da osmolaridade) e mortalidade não está claramente definida. Nesta edição, Kao et al. e Blanco et al. descrevem uma análise multivariada em centro-único de uma grande amostra de RNEBP.

37 EDITORIAL Não há nenhum consenso sobre a definição exata de hiperglicemia neonatal. Vários autores usaram definições estatísticas, ex, glicemia > 126 mg/dl. Hey usou a associação entre hiperglicemia, diurese osmótica e glicosúria. Pela falta de consenso, há uma grande dificuldade de comparação entre diferentes estudos.

38 EDITORIAL A Hiperglicemia no período neonatal pode resultar de entrada alta de glicose exógena, estresse (sepse, enterocolite necrosante, pós-operatório e eventos intra-cerebrais) ou medicamentosa (altas doses de esteróides e teofilina). Em estudo de caso-controle envolvendo 47 RN de extremo baixo peso (RNEBP) mostrou uma associação entre hiperglicemia e severa retinopatia da prematuridade (RP). Ertl et al. Encontrou uma significativa relação entre hiperglicemia e RP em 201 RNEBP em análise retrospectiva, mas não houve significância estatística em 63 pacientes.

39 EDITORIAL Em adultos e crianças, hiperglicemia é um dos fatores de riscos de mortalidades para pacientes com várias condições médicas ou cirúrgicas. Em 2 grandes estudos randomizados, Van Den Berghe et al. mostrou que, com o uso contínuo de insulina, manter níveis glicêmicos abaixo de 110 mg/dl diminui a morbidade em relação a níveis abaixo de 215 mg/dl.

40 EDITORIAL Ambos estudos nesta edição do Journal of Perinatology acharam uma forte associação entre hiperglicemia e baixa idade gestacional, ao passo que a associação entre hiperglicemia e baixo peso ao nascimento foi menos forte ou sem significância estatística. Kao et al. acharam uma associação significativa entre mortalidade ou infecção com cultura positiva (odds ratio (OR) 5.07, 95% dei intervalo de confiança (IC) 1.06 a 24.3) e hiperglicemia severa precoce (nos 3 primeiros dias, com glicemia de jejum maior ou igual a 180 mg/dl). Eles também acharam uma associação entre hiperglicemia (precoce, severa e persistente) com enterocolite necrosante estágio II/III (OR 9,49, 95% de IC 1,52 a 59,3) depois de ajustar para idade e sexo masculino, e uma associação de mortalidade com hiperglicemia severa precoce (OR 15,7, 95% IC 3,74 a 65,9) ou persistente (OR 30,4, 95% IC 3,37 a 274).

41 EDITORIAL Kao et al. não acharam nenhuma associação significativa entre hiperglicemia e o número total de dias de ventilação mecânica. Blanco et al. mostraram uma inversa associação entre hiperglicemia e corioamnionite (OR 0,10, 95% IC 0,01 – 0,64), depois de ajustar para idade gestational, peso de nascimento, esteróides pós-natais e sepse. Também acharam uma associação entre hiperglicemia e RP (OR 4,6, 95% 1.1–8.9 de IC). Não havia nenhuma associação entre hiperglicemia e peso de nascimento, sepse, morte, internação prolongada, DBP, hemorragia intraventricular nem uso pós-nascimento de esteróide.

42 EDITORIAL Como estes dois estudos usaram populações diferentes, definições diferentes de hiperglicemia, variáveis diferentes e estratégias diferentes, esperar-se que cheguem a conclusões diferentes. O número da amostra foi insuficiente para detectar pequenas diferenças entre variáveis específicas.

43 EDITORIAL A natureza de retrospectiva de ambos estudos só permitiu os autores testarem associações. Estes estudos levantam hipóteses adicionais, mas não demonstram causalidade. Kao et al. analisaram os resultados de mortalidade e infecção baseado no grau de hiperglicemia e sua duração em RN de extremo baixo peso. Blanco et al. analisaram variáveis que podiam ser causa da hiperglicemia separadamente dos que poderiam ser secundários à hiperglicemia.

44 EDITORIAL Se a associação de hiperglicemia com mortalidade ou sepse e se a associação de hiperglicemia com RP é causal, ela deve ser avaliada em um ensaio randomizado.

45 EDITORIAL Futuras pesquisas podem embasar-se nestes estudos para desenvolver um estudo observacional ou um randomizado multicêntrico, o qual deveria avaliar como o tratamento da hiperglicemia intervem a curto prazo em RN-PM, assim como no crescimento a longo prazo, RP e no neurodesenvolvimento.

46 EDITORIAL Até o momento, apenas um único trial randomizado avaliou os efeitos da terapia de insulina em hiperglicemia neonatal. Neste estudo, RNEBP com hiperglicemia (foi definido como uma única glicemia >240 mg/dl ou glicemias repedidas em menos de 4h >160 mg/dl) foram selecionados pelo uso de insulina ou dieta com restrição de glicose.

47 EDITORIAL Os 12 pacientes que usaram insulina receberam um aporte calórico superior aos 11 pacientes da dieta (<60 kcal/kg/dia por 8.6±1.3 dias, comparado ao controle com 5.5±0.6 dias).

48 EDITORIAL Vários estudos nutricionais mostraram o benefício de nutrição pós-natal precoce, incluindo o acréscimo de glicose de acordo com a necessidade do RN. A infusão de insulina foi usada com segurança, permitindo crianças hiperglicêmicas alcançarem aporte calórico adequado semelhante a de RNs euglicêmicos. Portanto, não recomenda-se o uso padrão de glicose na dose de 4 to 7 mg/kg/min.

49 EDITORIAL A literatura atual sugere um novo ensaio randomizado avaliando o uso de insulina em prematuros hiperglicêmicos, comparando com os estudos de Kao et al e Blanco et al.

50 Referências

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53 EDITORIAL:referências

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56 Consultem também: Hiperglicemia no recém-nascido de muito muito baixo peso Autor(es): Meetze W et al. Apresentação: Ana Maria Cândido, Márcia Pimentel

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58 OBRIGADO!! Ddo Gustavo Ddo Ruiter Dda Alexandra


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