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Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br II Seminário Nacional de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos Medicamentos Fitoterápicos.

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1 Agência Nacional de Vigilância Sanitária II Seminário Nacional de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos Medicamentos Fitoterápicos GMEFH – PRÊMIO INOVAÇÃO NA GESTÃO PÚBLICA FEDERAL 2006/2007

2 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Índice 1. Circulares Técnicas 2. Orientações CATEF 3. Segurança e eficácia 4. Formulários de petição 5. Importância do Registro Ginkgo biloba

3 Agência Nacional de Vigilância Sanitária CT Interna GMEFH nº 01/06 Validação da metodologia analítica para o CQ dos produtos finais Método analítico farmacopeico ou validado para o extrato deve ser validado para o produto acabado; Informar a etapa de extração do ativo da formulação; Isolar o marcador dos demais componentes da formulação, que podem causar interferências ou até inviabilizar o doseamento. 1. Circulares Técnicas

4 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 1. Circulares Técnicas Reunião de Validação de Metodologias Analíticas - Orientações Método de Adição de padrão A curva de calibração deve incluir a análise da amostra em branco (solução de excipientes ou matriz isenta de padrão) e no mínimo 5 amostras da solução em branco contendo o padrão de referência em diferentes concentrações para elaborar a curva da linearidade, isto faz com que a curva de calibração reflita o efeito dos interferentes.

5 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Método Adição de Padrões Padrão Diluição da amostra Adição de padrão 80% 90%100% 110% 120% 90% 100% 110% 120% Produto final 1 mL + solvente 2 mL + solvente3 mL + solvente 4 mL + solvente 5 mL + solvente 1 mL 2 mL 3 mL 4 mL 5 mL X

6 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 1. Circulares Técnicas Reunião de Validação de Metodologias Analíticas - Orientações Padrões de referência Conforme o item 1.4 da RE 899/03, deve-se usar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade e o teor sejam devidamente comprovados. Padrão de trabalho - qualificar um extrato com padrões de referência, através de marcadores e perfil cromatográfico.

7 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 1. Circulares Técnicas Reunião de Validação de Metodologias Analíticas - Orientações RE 899/03 é aplicável a fitoterápicos – matriz complexa – aplicar os níveis de aceitação referentes a métodos bioanalíticos; Coeficiente de correlação linear (R) para aceitação da curva de calibração deve ser igual ou superior a 0,98; Dispersão de 15 %.

8 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 1. Circulares Técnicas Reunião de Validação de Metodologias Analíticas – Orientações RE 01/05 Decidiu-se por exigir a execução de testes de dissolução e análise de produtos de degradação apenas quando previsto em compêndios oficiais; Estudos de fotoestabilidade serão solicitados nos casos em que a embalagem permita a passagem de luz; Variação do teor de marcador 15% do valor de análise da liberação permitirá prazo de validade provisório de 24 meses, desde que seus produtos de degradação não sejam responsáveis por reações adversas ou toxicidade.

9 Agência Nacional de Vigilância Sanitária CT Interna GMEFH nº 02/06 Orientação da Comissão Permanente de Revisão da FB para todas as formas farmacêuticas. 1. Circulares Técnicas Ausência de microrganismos patógenos: P. aeruginosa, S. aureus, Salmonella sp, E. coli.; Quando não há monografia do produto estipulando os limites máximos aceitáveis, considerar os descritos na Farmacopéia Internacional: fungos totais- 10², bactérias totais- 10³ por g ou mL; Presença indesejável para formas farmacêuticas sólidas, conforme descrito na FB 4ª Ed. (B. cereus, Enterobacter sp, C. albicans e A. flavus/ parasiticus).

10 Agência Nacional de Vigilância Sanitária CT Interna GMEFH nº 07/06 Na RE 89/04, foi verificada uma incorreção nas especificações referentes a Ginkgo biloba: A incorreção refere-se às especificações das terpenolactonas, onde se lê: ginkgolídeo E, leia-se: ginkgolídeo J. 1. Circulares Técnicas

11 Agência Nacional de Vigilância Sanitária CT Interna GMEFH nº 08/06 Complemento da exigência técnica 1. Circulares Técnicas O cumprimento da exigência enseja dúvida que possa ser esclarecida pela empresa; A exigência não incluiu aspecto fundamental para a análise da petição; Prazo máximo de cumprimento fixado em 30 dias, sem prorrogação; Não haverá reiteração para itens solicitados que não forem cumpridos ou justificados - caracteriza não cumprimento da exigência; Não será cabível complemento da exigência para situações que não possam ser atendidas pela empresa no prazo, como Estudos de Estabilidade não encaminhados ou incompletos.

12 Agência Nacional de Vigilância Sanitária CT Interna GMEFH nº 11/06 Publicação apenas da nomenclatura botânica (gênero e espécie) no registro/pós-registro de fitoterápicos, omitindo-se na publicação o nome do autor; Mesma padronização utilizada nos FPs e rótulos; Facultado manter o nome do autor para a planta medicinal nas bulas e relatório técnico apresentados para registro/pós-registro. 1. Circulares Técnicas

13 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 2. Orientações CATEF Não é possível aceitar o doseamento de uma substância única para associações de plantas - apresentar um marcador exclusivo para cada planta. A soma de quantidades medidas de um mesmo marcador em diferentes plantas no extrato não avalia qual é a proporção de cada uma delas no produto acabado. O efeito terapêutico de uma planta não é devido a um componente só e sim do fitocomplexo, a ação é diferente quando diferentes proporções de plantas são usadas. Marcadores em fitoterápicos compostos

14 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 2. Orientações CATEF Item 8.3. da RDC 48/04 Levantamento bibliográfico (etnofarmacológico e de utilização, documentações tecnicocientíficas ou publicações), para comprovação de segurança e eficácia: Etnofarmacologia - deve caracterizar o início da pesquisa, orientando o pesquisador sobre a melhor forma de uso da planta e das possíveis indicações terapêuticas que a mesma possui, sendo necessário que a mesma seja estudada cientificamente, tanto do ponto de vista químico como farmacológico, para comprovar sua segurança e eficácia. Apenas o tempo de mercado, ou de uso, do produto não comprova que ele seja seguro. Farmacogivilância é recente no Brasil. Uso tradicional será analisado como mais uma forma de subsidiar a segurança e eficácia, sendo necessário complementar estes dados com estudos toxicológicos e farmacológicos ou dados destes na literatura.

15 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 2. Orientações CATEF RE 89/04 Padronização de extrato com marcador diferente daquele citado na RE 89/04: Comprovar equivalência entre a quantidade de marcadores (o utilizado e o descrito na RE 89/04); Não sendo possível demonstrar esta equivalência, comprovar segurança e eficácia por meio de outros requisitos descritos na RDC 48/04.

16 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 0,06% ácido valerênico Extrato de Valeriana officinalis padronizado a 0,06% ácido valerênico 0,05% ácido acetoxivalerênico 0,02% ácido hidroxivalerênico 0,01% valerenal Extrato de Valeriana officinalis padronizado a 0,14% de sesquiterpenos equivalência RE 89/04 dose diária: 0,8 mg de sesquiterpenos indicação: ansiolítico

17 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 2. Orientações CATEF Fitoterápicos composto - Potencialização/sinergismo No caso de cada planta isolada ter efeitos terapêuticos comprovados, nem sempre há razões ou vantagens para associá-las. A razão deve ser justificada caso a caso; A comprovação da segurança e eficácia da associação, deve ser com estudos da mesma e não apresentar dados de cada planta isolada, pois sua eficácia e toxicidade não são necessariamente a mesma ou melhorada quando as plantas se encontram associadas; Possibilidade de utilizar testes pré-clínicos para avaliar associações de plantas que tiveram comprovação clínica isoladamente, mas estes resultados serão avaliados caso a caso.

18 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Renovação de Registro Fitoterápicos composto Na primeira renovação após publicação da RDC 134/03, podem ser enviados estudos clínicos de eficácia de cada PA isolado, desde que se apresente justificativa técnica de que a associação é racional, ou seja, de que os efeitos de cada PA são aditivos ou sinérgicos sem apresentar maior risco ao paciente. Na bula devem constar todas as reações adversas e interações com medicamentos e alimentos para cada uma das plantas isoladas, além daquelas observadas para a associação. RDC 134/03

19 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia Coerência com relação às indicações terapêuticas propostas: Comprovação por ensaios pré-clínicos e clínicos citados em bibliografia da RE 88/04 ou publicação técnico-científica; No mínimo 50% da pontuação obtida com publicações técnico- científicas deverá originar-se de estudos em seres humanos; Referenciar o extrato da droga vegetal e não um componente isolado – atividade do fitocomplexo; Monografias do Grupo II RE 88/04: devem apresentar dados etnofarmacológicos, dados químicos e dados de estudos pré-clínicos e clínicos. RDC 48/04, Item Referências Bibliográficas

20 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia Somar ponto especificamente no que se refere a "indicações terapêuticas " não pode ser entendido como substitutivo de prova de eficácia e/ou segurança; Justificar a dose recomendada; Extrato utilizado no medicamento deve ser obtido com o mesmo solvente citado na bibliografia; Extrato deve ser padronizado ou então ao menos indicar a relação droga:extrato. RDC 48/04, Item Referências Bibliográficas

21 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia Correlação de marcadores Bibliografia Extrato padronizado Harpagophytum procumbens - 7% de harpagósido Registro Extrato padronizado Harpagophytum procumbens - 3% rutina Apresentar correlação entre os teores de harpagósido e rutina – teor de rutina em um extrato a 7% de harpagósido RDC 48/04, Item Referências Bibliográficas

22 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia Informações referentes a droga vegetal RDC 48/04, Item 2.A1 – A bula deve informar a parte da planta utilizada, a composição do medicamento, indicando a relação real, em peso ou volume, da matéria prima vegetal e a correspondência em marcadores e/ou princípios ativos, quando conhecidos. Matéria prima vegetal – planta medicinal fresca, droga vegetal ou derivados de droga vegetal.

23 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia Laudo do fornecedor Relação droga vegetal: extrato Parte da planta utilizada; Excipientes utilizados na elaboração do extrato; Solventes utilizados na elaboração do extrato Atividade do fitorerápico é devida ao fitocomplexo. Uso tradicional de infuso - eficácia e segurança de extratos aquosos. Uso tradicional de tinturas - eficácia e segurança de extratos hidroalcoólicos.

24 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia Estudos Pré-clínicos – RE 90/04 Estudos Clínicos: - Resoluções 196/96 e 251/97 do CNS; - ICH : Requisitos Técnicos para Registro de Produtos Farmacêuticos para uso em Humanos RDC 48/04, Item Estudos Pré-clínicos e Clínicos

25 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia Estudos Pré-clínicos – RE 90/04 Conduzidos com amostras padronizadas; Informações preliminares sobre atividade farmacológica e segurança; Efeitos farmacológicos não relacionados com a atividade terapêutica; Efeitos tóxicos da droga ou metabólitos não previsíveis pela ação farmacológica;

26 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia Concordância de Toxicidade Olson et. al. Regulatory Tox. Pharm. 32, (2000) Roedor: 43% Não roedor: 63% Roedor e não roedor: 71% Reações não observadas em animais –cefaléia, náuseas, idiosincrasias Frequência < 4% em 24 animais - não é detectada X

27 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia Estudos Clínicos - Definição qualquer investigação em seres humanos, objetivando descobrir ou verificar os efeitos farmacodinâmicos, farmacológicos, clínicos e/ou outros efeitos de produto(s) e/ou identificar reações adversas ao produto(s) em investigação, com o objetivo de averiguar sua segurança e/ou eficácia. (EMEA, 1997)

28 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia Detecção de Reações Adversas Olson et. al. Regulatory Tox. Pharm. 32, (2000) Fase I – 35% Fase II – 39% Fase III – 43%

29 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia Motivos de indeferimento Formulação testada diferente da proposta ou ausência de padronização do extrato; Posologia testada diferente da proposta ; Efeitos adversos; Associação com outro medicamento que pode mascarar o efeito; Ausência de significância estatística entre resultados de eficácia no Grupo Teste e Grupo Placebo/Comoparativo; Uso de outros medicamentos incompatível com a medicação em estudo; Indicação testada diferente da indicação proposta.

30 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia De 119 medicamentos derivados de plantas, 74% foram desenvolvidos de pesquisas com drogas usadas na medicina tradicional (Farnsworth, 1993); Para interpretar a propriedade terapêutica de uma planta usada na medicina tradiconal, é fundamental conhecer suas formas específicas de cultivo, coleta, preparo e administração (Lipp, 1989; Cox & Balick, 1994). RDC 48/04, Item 8.3 – Uso tradicional

31 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia Estudo etnofarmacológico bem feito é considerado um dado válido de observação em seres humanos; Um registro de fitoterápico baseado em planta desconhecida, que sirva para um determinado fim, terá que apresentar muito mais subsídios para comprovar essa alegação do que aquela que vem da medicina popular e das observações de seus usuários; Levantamentos primários ou bibliografias – informações sobre a época da colheita, fase vegetativa, parte da planta e quantidade usada, modo de preparo, via de administração, posologia, sintoma tratado; RDC 48/04, Item 8.3 – Uso tradicional

32 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia a) Indicação de uso episódica ou para curtos períodos de tempo; Bula - Cuidados de administração, conforme Art. 2º, inciso II, letra E, Portaria 110/97 Não é recomendado o uso por período prolongado, enquanto estudos clínicos amplos sobre sua segurança não forem realizados. RDC 48/04, Item 8.3

33 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia b)coerência com relação às indicações terapêuticas propostas; Uso tradicional como mais uma forma de subsidiar a segurança e eficácia, sendo importante complementar estes dados com estudos toxicológicos e farmacológicos ou dados destes na literatura; Provas pré-clínicas relacionadas com a alegação terapêutica; Mais de uma referência bibliográfica para o tratamento de determinado sintoma; RDC 48/04, Item 8.3

34 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia c) justificar a posologia recomendada; Uso tradicional: Modo de Preparo; Parte da planta; Via de administração; Quantidade usada. RDC 48/04, Item 8.3

35 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia d) ausência de grupos ou substâncias químicas tóxicas, ou presentes dentro de limites comprovadamente seguros. Prospecção fitoquímica do extrato; Levantamento bibliográfico; Extrato utilizado no medicamento deve ser obtido com o mesmo solvente utilizado em uso tradicional ou ensaios clínicos referenciados; RDC 48/04, Item 8.3

36 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 3. Segurança e Eficácia e) Comprovação de uso seguro por um período igual ou superior a 20 anos. Inclusão nas primeiras edições da FB demonstram o uso tradicional, embora não adicionem dados relativos a segurança e eficácia. Registro de outros medicamentos com o mesmo extrato. Análise, caso a caso, baseada no conjunto de dados fornecidos pela empresa. RDC 48/04, Item 8.3

37 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 4. Formulários de Petição Classe terapêutica Correto - conforme a indicação terapêutica do produto e numeração no site da ANVISA. Hamamelis virginiana – antivaricoso de ação sistêmica Ginkgo biloba – vasodilatadores Glycirrhiza glabra – antitussígeno Errado - conforme a categoria do produto. Passiflora incarnata – Fitoterápico simples Passiflora incarnata + Valeriana officinalis – Fitoterápico composto

38 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 4. Formulários de Petição Nomenclatura botânicaCategoria Terapêutica - Portaria 64/84 Aesculus hippocastanumantivaricosos de ação sistêmica Allium sativumantilipêmico Aloe veracicatrizantes Arctostaphylus uva-ursiantissépticos urinários simples Calendula officinaliscicatrizantes Centella asiaticaoutros produtos com ação sobre o aparelho cardiovascular Cimicifuga racemosaoutros produtos para uso em ginecologia e obstetrícia Cynara scolymuscolagogos e coleréticos Echinacea purpureaimunoestimulante Ginkgo bilobavasoldilatadores e/ou antiagrgante plaquetário e/ou antivertiginoso Hypericum perforatumantidepressivos Matricaria recutitaantiespasmódico, cicatrizantes Maytenus ilicifoliaantiulcerosos Melissa officinalisantiespasmódico Mentha piperitaantiespasmódico, expectorante Panax ginsengmed. energética ou outros prod. não enquadrados em classe terap. específica Passiflora incarnataansiolíticos simples

39 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 4. Formulários de Petição Paullinia cupanapsicoanalético Peumus bolduscolagogos e coleréticos e/ou antiespasmódico Pimpinella anisumantiespasmódico Piper methysticumansiolíticos simples Rhamnus purshianalaxante Salix albaanalgésicos, antinflamatórios Senna alexandrinalaxante Serenoa repensantineoplásicos Symphytum officinalecicatrizantes Tanacetum partheniumanalgésicos contra enxaqueca Zingiber officinaleantieméticos e antinauseantes Valeriana officinalisansiolítico Mikania glomerataexpectorantes Hamamelis virginianaantihemorroidários tópicos e/ou terapia varicosa inclusive antihemorroidario Polygala senegaexpectorantes Eucalyptus globulusexpectorantes, produtos para terapia sintomática da gripe Arnica montanaoutros produtos com ação na pele e mucosas

40 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 4. Formulários de Petição Os códigos DCB devem estar atualizados (RDC nº 211/06), caso não possua, informar o nº DCI ou n° CAS, nesta ordem de prioridade. Na ausência desses códigos a empresa deve seguir a RDC n° 96/05 para fazer a solicitação de inclusão, que deverá ser protocolada na UNIAP. Tintura de Melissa officinalis – Dióxido de Silício – Prosolv SMCC 90 HD – 99999* * celulose microcristalina (09371) e dióxido de silício (09428) Corante amarelo Lake Blend LB 282 – 99999** **composto por corante amarelo FDC nº 10 (CAS: ) e o corante amarelo FDC nº 6 (CAS: ) Código DCB

41 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 4. Formulários de Petição g µg% mL Densidade do xarope: 1,27 Densidade da tintura: 0,97 2,5 MG/ML XPE Padronizar unidades de medida

42 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 5. Importância do registro de fitoterápicos Garantir a identificação correta da planta, promovendo efeito terapêutico e evitando intoxicações. Evitar contaminação por poluentes, terra, areia, insetos e microrganismos. Adquirir ou produzir extrato de composição constante, quantificando o(s) marcador(es). Reprodutibilidade do medicamento. Garantir um efeito constante através da administração das doses recomendadas. Conquistar a confiança da população e dos profissionais de saúde com um produto de qualidade e efeito terapêutico constante.

43 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Obrigada pela atenção !!! SEPN 515, Bl. B - Edifício Ômega (61) CEP Brasília – DF GMEFH – PRÊMIO INOVAÇÃO NA GESTÃO PÚBLICA FEDERAL 2006/2007


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