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2º Simpósio SBD RJ/2009 Análogos do GLP-1: Vieram para ficar ? Vieram para ficar ? Ivan Ferraz Presidente SBD-RJ.

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1 2º Simpósio SBD RJ/2009 Análogos do GLP-1: Vieram para ficar ? Vieram para ficar ? Ivan Ferraz Presidente SBD-RJ

2 Declaração de potencial conflito de interesse Eli Lilly MSD Novartis Novo Nordisk Pesquisa Clínica Palestras Patrocínio Congressos Eli Lilly MSD Novartis Novo Nordisk Sanofi-Aventis

3 Desafios chave do Diabetes tipo 2 : resultado 43% dos pacientes não atingem metas glicêmicas (HbA 1c <7%) Ford et al (NHANES). Diabetes Care 2008;31:102–4

4 As necessidades não atendidas do Diabetes tipo 2 À medida que o diabetes tipo 2 progride: A1C, GJ e GPP se deterioram Terapias atuais são associadas a ganho de peso e/ou hipoglicemia A função da célula beta declina pressão arterial sistólica aumenta Há uma solução?

5 GLP-1: Potencial Terapêutico no DM2 DM2: Fenótipo Ações do GLP-1 Disfunção célula β Melhora função Célula β Biossíntese e secreção de Insulina Redução célula β Proliferação célula β animais Apoptose "in vitro Hipersecreção Glucagon Melhora função célula α Secreção Glucagon Obesidade Saciedade Apetite Ingesta alimentar Perda peso Complicações Macrovasculares Efeitos cardiovasculares benéficos

6 Efeitos do GLP-1 em Humanos Promove saciedade e reduz o apetite Células Beta: Melhoram a secreção de insulina dependente de glicemia Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47: Flint A, et alLarsson H, et alNauck MA, et alDrucker DJ Fígado: glucagon reduz a saída glicêmica hepática Célula Alfa: Reduz a Secreção de glucagon pós-prandial Estômago: Ajuda a regular o esvaziamento gástrico GLP-1 secretado após a ingestão de alimento Melhora a Função da célula beta Reduz a carga sobre a célula beta

7 GLP-1 aumenta a insulina e reduz o glucagon, reduzindo os níveis glicêmicos Glicose (mmol/L) Placebo GLP-1 humano * * * * * * * Tempo (min) Insulina (pmol/L) Tempo (min) * * * * * * * * Glucagon (pmol/L) Tempo (min) * * * * Média (SE); n=10; *p<0,05. Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4

8 A família das terapias baseadas nas incretinas Análogos de GLP-1 humanos e.g. liraglutida Terapias baseadas em Exendina, e.g. exenatida Agonistas do receptor do GLP-1 Inibidores DPP-4, e.g. sitagliptina, vildagliptina Terapias baseadas nas incretinas

9 Liraglutida é um análogo do GLP-1 humano com administração diária única Lys HisAlaThr Ser PheGluGly Asp Val Ser TyrLeuGluGlyAla GlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGly ValGlyArg GLP-1 Humano T ½ = 1,5–2,1 minutos Degradação enzimática pela DPP-4 Knudsen et al, J Med Chem 2000;43: ; Degn et al, Diabetes 53:1187–1194, % de homologia com o GLP-1 humano Farmacocinética aprimorada: ligação à albumina por acilação; auto-associação Resistente à DPP-4 Meia-vida plasmática longa (T½ = 13 h) Absorção lenta do subcutâneo Ácido graxo C-16 (palmitoil) HisAlaThr Ser PheGluGly Asp Val Ser TyrLeuGluGlyAla GlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGly ValGlyArg Glu Arg Liraglutida

10 LEAD dá cobertura ao tratamento continuado do DM2, comparado com os tratamentos padrão Dieta/exercício Começar um agente oral dicionar um outro agente oral Adicionar um terceiro agente oral ou iniciar insulina Monoterapia de Liraglutida vs. SU LEAD 3 Liraglutida+MET vs. SU+MET LEAD 2 Liraglutida+SU vs. TZD+SU LEAD 1 Liraglutida+MET+TZD vs. MET+TZD LEAD 4 Liraglutida+MET+SU vs. Glargina+MET+SU LEAD 5 Liraglutida + MET, SU ou ambos vs. Exenatida + MET, SU ou ambos LEAD 6 LEAD: liraglutida Effect and Action in Diabetes (Efeito de liraglutida e Ação no Diabetes). Todos os estudos 26 semanas de duração (LEAD 3=52 semanas); todos RCT; todos com duplo cego, exceto LEAD 5 vs. glargina. Estudos NN , -1572, e-1697 apresentados como Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1): A4 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2008; publicado online /dc (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2008; publicação anterior online 25 Set 2008 (LEAD 3); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5); Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32 (Suppl): A107 (LEAD 6). Dieta/exercício Começar um agente oral Adicionar um outro agente oral Adicionar um terceiro agente oral ou iniciar insulina

11 LEAD 3 Mono- terapia LEAD 2 Combina- ção de Metformina LEAD 1 Combina- ção de SU LEAD 4 Combina- ção de Met +TZD LEAD 5 Combina- ção de Met + SU Pacientes randomizados Duração do es- tudo(semanas) Idade (anos)53,056,856,155,157,5 Duração do diabetes (anos)5,47,47,99,29,4 GJ(mM)9,510,09,810,19,2 A1C (%)8,38,48,48,38,2 IMC (kg/m 2 )33,131,030,033,530,5 Peso (kg)98,888,681,696,385,4 LEAD: dados demográficos Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, 2008; publicado online /dc (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, publicação inicial online, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).

12 Programa LEAD: reduções na A1C com Liraglutida # Variação na HbA 1c (%) ,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1,4 Combinação SU LEAD 1 Combinação Metformina LEAD 2 Combinação Met + TZD LEAD 4 Combinação Met + SU LEAD 5 -1,6 -1,3* -1,5* Monoterapia LEAD 3 -1,4* -1,3 -1,1 -1,6* -1,2* -1,5* Significativo *vs. comparador; # Variação na HbA 1c a partir da avaliação inicial para a população em geral (LEAD 4,5) complemento da dieta e falha nos exercícios (LEAD 3); ou complemento à monoterapia ADO anterior (LEAD 2,1). -0,9 -1,3 -0,8 -1,1 Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mgGlimepiridaRosiglitazonaGlargina Placebo -0,5 Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, 2008; publicado online /dc (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, publicação inicial online, 25 de setembro de 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5). Início A1c % 8,38,18,68,58,38,68,58,2 8,6 8,4

13 Percentual de pacientes atingindo metas da ADA quando adicionam Liraglutida Liraglutida 1,8 mg Liraglutida 1,2 mg % atingindo metas da ADA Combinação SU LEAD 1 Combinação Metformina LEAD 2 Combinação Met + TZD LEAD 4 Combinação Met + SU LEAD 5 Monoterapia LEAD 3 ***p<0,0001 **p<0,001 vs. comparador; Pacientes atingindo metas HbA 1c da ADA para a população em geral (LEAD 4,5); complemento da dieta e falha nos exercícios ou até metade da dose máxima de 1 ADO (LEAD 3); ou complemento à monoterapia ADO anterior (LEAD2,1). GlimepiridaRosiglitazona Glargina Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, 2008; piblicado online /dc (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, publicação inicial online, 25 de setembro de 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008; 51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5); estudos de 26 semanas (LEAD 3 = 52 semanas) % 54% 52% 58% 57% 66% 53% 62% 58% 31% 56% 36% 44% 28% *** ** Placebo

14 Quando usado para tratar DM2, Liraglutida reduz consistentemente a pressão arterial sistólica Variação na PSS (mmHg) Combinação SU LEAD 1 Combinação Met LEAD 2 Combinação Met + TZD LEAD 4 Combinação Met + SU LEAD 5 Mono- terapia LEAD ,7 -2,8 0,4 -2,6 -2,8 -6,6 Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mgGlimepiridaRosiglitazonaGlargina -5,5 -4,0 0,5 -0,9 -2,3 -2,1 -3,6 ***p<0,0001 **p<0,001 *p<0,05 vs. avaliação inicial Dados originalmente apresentados como Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16. *** ** * * * *

15 Redução de peso sustentada durante 52 semanas com Liraglutida Liraglutida 1,8 mg/dia Liraglutida 1,2 mg/dia Glimepirida 4 mg/dia Circunferência abdominal foi reduzida a partir da avaliação inicial em 3,0 cm com liraglutida 1,8 mg Circunferência abdominal aumentou em 0,4 cm com glimepirida (p<0,0001) ***p<0,0001 para variação a partir da avaliação inicial Garber et al. The Lancet, publicação inicial online, 25 de setembro de 2008 (LEAD 3). Tempo (semanas) Variação no peso corporal (kg) 1,5 0,5 -1,5 -0,5 -2,5 -3,5

16 Liraglutida reduz a gordura corporal e visceral Variação na gordura corporal Escaneamento DXA Variação na gordura corporal kg (%) Liraglutida 1,2 mg + met Glimepirida + met -1,6* (-1,1%*) -2,4* (-1,2%*) +1,1 kg (+0,4%) Liraglutida 1,8 mg + met Gordura visceral vs. subcutânea Escaneamento TC VisceralSubcutânea Variação no percentual de gordura (%) -17,1* -16,4 * -4,8 -7,8* -8,5* +3,4 Dados são médias ±EPM; *p<0,05 vs. glim+met; n=160. LEAD 2 sub-estudo, originalmente apresentado como Jendle et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A32.

17 Poucos pacientes se afastaram devido à náusea Náusea (%) Afastamentos devido à náusea (n/total pacientes) LEAD 3 mono Liraglutida 1,8 mg 295/246 Glimepirida90/248 LEAD 2 Combinação Metformin Liraglutida 1,8 mg 1915/242 Glimepirida30/242 LEAD 1 Combinação SU Liraglutida 1,8 mg 72/234 Rosiglitazona30/231 LEAD 4 Combinação Met +TZD Liraglutida 1,8 mg 4016/178 Placebo90/175 LEAD 5 Combinação Met + SU Liraglutida 1,8 mg 142/230 Glargina10/232 Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, 2008; publicação online /dc (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, publicação inicial online, 25 de setembro de 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51 (Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).

18 Monoterapia com Liraglutida LEAD-3: Resultados de 2 anos Garber, A ; Monoterapia com Liraglutida LEAD-3: Resultados de 2 anos Garber, A ; Bode, B Estudo randomizado, duplo-cego, seguido por período de extensão Estudo randomizado, duplo-cego, seguido por período de extensão DM 2 DM 2 Duração média: 3,3 anos Em dieta e exercício (36%), Monoterapia (64%) Idade média: 54 anos IMC médio: 33 kg/m 2 A1C média: 8.2% n:440 (1 ano); n: 321 (2 anos) n:440 (1 ano); n: 321 (2 anos) 3 braços: 3 braços: Liraglutida – 1,8mg/dia Liraglutida – 1,2 mg/dia Glimepirida– 8,0 mg/dia ) (ADA/2009)

19 Lead-3: Monoterapia com Liraglutida Resultados de 2 anos ResultadosLiraglutida Glimepirida Dose1.8mg/dia1.2mg/dia8mg/dia n A1C basal (%) A1C final (%)6.9*7.1*7.5 A1C < 7.0 (%)58*53*37 A1C < 6.5 (%)4244*29 FPG (mg/dl)-27*-24*-6 Peso (Kg)-2,7*-2.1*+1.1 Hipoglicemia menor (Evento/pessoa/ano)0.28*0.16*1.82 (* p< 0.05) (ADA/2009)

20 LEAD 6 Buse, J; Rosenstock, J MET + SU + Liraglutida MET + SU + Exenatida Dose 1,8 mg/dia 10 ug 2x/dia Pacientes (n) Duração Diabetes (anos)8,47,9 IMC (Kg/m2)32,932,9 A1C Basal (%)8,28,1 A1C Final (%)7,07,3 A1C < 7,0 (%)5443 Alteração Peso (kg)-3,2-2,9 Duração do Estudo 26 semanas 26 semanas Lancet 2009;374: 39-47

21 Exenatida (Exendina-4) Versão sintética de proteína salivar encontrada no monstro Gila Versão sintética de proteína salivar encontrada no monstro Gila Aproximadamente 50% de identidade com o GLP-1 humano Aproximadamente 50% de identidade com o GLP-1 humano - Liga com os receptores de GLP-1 humanos conhecidos sobre células in vitro - Liga com os receptores de GLP-1 humanos conhecidos sobre células in vitro - Resistente à desativação do DPP-IV - Resistente à desativação do DPP-IV Desenvolvimento da Exenatida: Um Mimético de Incretina Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26: Nielsen LL, et alFineman MS, et al Reprinted from Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of diabetes tipo 2, 77-88, Copyright 2004, com permissão da Elsevier.Elsevier Local da Desativação do DPP-IV H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH 2 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH 2 GLP-1 Humano Exenatida

22 Exenatida Semanal vs Exenatida 2 x por dia Drucker, D; Buse, J Trabalho randomizado, por 30 semanas, aberto, c/Exenatida semanal comparado c/Exenatida 2x/dia, c/período de extensão. Trabalho randomizado, por 30 semanas, aberto, c/Exenatida semanal comparado c/Exenatida 2x/dia, c/período de extensão. (ADA/2008) (ADA/2008) Lancet 2008; 372: Lancet 2008; 372:

23 Perfil do Estudo DM2 A1C: 7,1 – 11% DM2 A1C: 7,1 – 11% Dieta/Exercício, MET, SU, TZD isoladamente Dieta/Exercício, MET, SU, TZD isoladamente ou combinação de 2 DOS ou combinação de 2 DOS 52 semanas 52 semanas Exenatida 2mg/semana Exenatida 2mg/semana Período controlado Período extensão Período controlado Período extensão Exenatida 10ug 2x/dia 3 dias Exenatida 5 mg 2x/dia 30 semanas

24 Características Demográficas PerfilExenatida (1x/semana) Exenatida BID Exenatida (1x/semana) n / (%)57/4353/47 Idade (anos) 56±9 55±10 Peso (kg) 102,9±19,0 102,2±20,2 IMC (kg/m 2 ) 35,2±5,0 34,9±5,1 A1C (%) 8,3±1,0 8,2±0,9 Glicemia de Jejum (mg/dl) 172±45 166±41 Duração Diabetes (anos) 7,2±5,8 6,4±4,6 dados em média ± SD

25 Avaliação A1C em 52 semanas * * * * *** * P < 0,05 * -2,0%

26 Proporção de Pacientes que atingiram alvo A1C 72% 75% 54% 53% 23% 26% 7,0% 6,5% 6,0% Exenatida Semanal Exenatida BID Exenatida Semanal

27 Perda de peso em 52 semanas Todos pacientes recebendo Exenatida: 1x/semana -4,5 Kg -4,1 Kg

28 Redução PA do Período Basal até 52 semanas Exenatida Semanal (n = 120) PAS PAD Exenatida BID Exenatida Sem. (n = 121) PAS PAD Alteração na PA (mmHg) -2,8 -6,2 -3,8 -1,8 Exenatida Semanal Exenatida BID Exenatida Sem.

29 Eventos Adversos durante 30 semanas Eventos Exenatida Sem. n = 148 % Exenatida BID n = 145 % Náusea2635 Vômitos1119 ITU108 IVAS817 Diarréia1513 Constipação116 Prurido Local Aplicação181

30 Duration 2 Exenatida 1x/semana comparada com Sitagliptina e Pioglitazona (Bergenstal, R e outros) Estudo randomizado, duplo cego n: 491 // Duração: 26 semanas DM 2 usando metformina A1C: 8,5 ± 1,1%; FPG: 164 ± 47 mg/dl; Peso: 88,0 ± 20,1 Kg 3 braços: Exenatida (n = 160): 2mg/semana Sitagliptina (n = 166): 100mg/dia Pioglitazona (n =165): 45mg/dia (ADA/ 2009)

31 Duration 2 ResultadosExenatidaSitagliptinaPioglitazona Doses2mg/semana100mg/dia45mg/dia n A1C(%) -1,55 ± 0,1* -0,92 ± 0,1 -1,23 ± 0,1 A1C 7,0 (%)66*4256 A1C 6,5(%)43*1833 FPG (mg/dl) -32 ± 4* -16 ± ± 4 Peso (Kg)-2,7*-0,9*+3,2 Náusea (%)24105 * P <0.05 (ADA/2009)

32 Pancreatite aguda em pacientes tratados c/ Exenatida ou Sitagliptina Herrera, V e outros Dados colhidos banco de dados Período: 01/03/2006 a 31/08/2008 Diabéticos Insulino-Independentes Idade: 18 a 63 anos Excluídos: história prévia pancreatite história prévia hepatite história prévia hepatite abuso álcool, uso de fibrato abuso álcool, uso de fibrato (ADA/2009) (ADA/2009)

33 Resultados ExenatidaSitagliptinaOutros DO n Idade (média) 53 ± 7 54 ± 7 SEXO (%) Pancreatite Aguda(n/%)41/0,446/0,28438/0,39 (ADA/2009)

34 E as Incretinas vieram para ficar ?

35 The Incretins Provide a Powerful Addition to Our Current Treatment Arsenal in Diabetes Care Their unique mechanism of action, with a strong focus on improving the function of islet cells, makes these agents potentially attractive for use in the full spectrum of the natural history of diabetes, from prediabetes to later stages of the disease. James R. Gavin III


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