A apresentação está carregando. Por favor, espere

A apresentação está carregando. Por favor, espere

Estudo de Preformulação. Definição Estudo das propriedades físico-químicas dos mais diversos fármacos novos ou utilizados na terapia Estudo das propriedades.

Apresentações semelhantes


Apresentação em tema: "Estudo de Preformulação. Definição Estudo das propriedades físico-químicas dos mais diversos fármacos novos ou utilizados na terapia Estudo das propriedades."— Transcrição da apresentação:

1 Estudo de Preformulação

2 Definição Estudo das propriedades físico-químicas dos mais diversos fármacos novos ou utilizados na terapia Estudo das propriedades físico-químicas dos mais diversos fármacos novos ou utilizados na terapia Influência na resposta: Influência na resposta: Físico-mecânica Físico-mecânica Dissolução Dissolução Biodisponibilidade Biodisponibilidade Consequentemente – Eficácia de uma formulação Consequentemente – Eficácia de uma formulação

3 Estudo multidisciplinar Vários níveis Vários níveis Molécula Molécula Partícula Partícula Bulk (* maior ênfase – rotina das indústrias) Bulk (* maior ênfase – rotina das indústrias)

4 Estudos preliminares - molécula Lipofilicidade Lipofilicidade Log de P Log de P Pró-fármacos Pró-fármacos Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV FDA) Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV FDA)

5 Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV FDA) I – alta solubilidade e alta permeabilidade I – alta solubilidade e alta permeabilidade II – Baixa solubilidade e alta permeabilidade II – Baixa solubilidade e alta permeabilidade III - alta solubilidade e baixa permeabilidade III - alta solubilidade e baixa permeabilidade IV -Baixa solubilidade e baixa permeabilidade IV -Baixa solubilidade e baixa permeabilidade

6 Estudos preliminares - molécula Lipofilicidade Lipofilicidade Eritromicina Eritromicina Propil estolato sal de ác. Láurico Propil estolato sal de ác. Láurico 4 x mais absorvida, não solúvel em água, não hidrolisada 4 x mais absorvida, não solúvel em água, não hidrolisada

7 Estudos preliminares - molécula Log P = Coef de partição (realizado em octanol/água Log P = Coef de partição (realizado em octanol/água Claritomicina X Eritromicina sulfato Claritomicina X Eritromicina sulfato pH acima de 6.8 pH acima de 6.8 Claritromicina - Log P – 5x maior Claritromicina - Log P – 5x maior Estabilidade em meio ácido 10 x maior in vivo Estabilidade em meio ácido 10 x maior in vivo Balanço estabilidade/ lipofilicidade, decorrente da sua ionização, garante maior absorção Balanço estabilidade/ lipofilicidade, decorrente da sua ionização, garante maior absorção

8 Estudos preliminares - molécula Ionização: Ionização: Influência a lipofilicidade, solubilidade e até mesmo aspectos formulativos Influência a lipofilicidade, solubilidade e até mesmo aspectos formulativos Eritromicina + peróxido de Benzoíla formulada com carbopol. Eritromicina + peróxido de Benzoíla formulada com carbopol. Precipitação e aglomeração com carbopol Precipitação e aglomeração com carbopol Incompatibilidade de cargas. Incompatibilidade de cargas. Recomenda-se uso de quitosano Recomenda-se uso de quitosano

9 Estudos preliminares - molécula Dissolução X Lipofilicidade Dissolução X Lipofilicidade Solubilidade intrínseca Solubilidade intrínseca Ionização do Fármacos Ionização do Fármacos Solubilização micelar Solubilização micelar Formação de sais Formação de sais Inclusos e complexos Inclusos e complexos

10 Solubilidade boa solubilidade em meio aquoso boa solubilidade em meio aquoso Solubilidade intrínseca Solubilidade intrínseca auxiliar na escolha de um meio discriminador auxiliar na escolha de um meio discriminador teste de dissolução de suas formulações derivadas teste de dissolução de suas formulações derivadas substância - solubilidade menor ou igual a 1.0 mg/mL na escala de pH de 1 a 7 substância - solubilidade menor ou igual a 1.0 mg/mL na escala de pH de 1 a 7 problema potencial de biodisponibilidade problema potencial de biodisponibilidade

11 Aparato para o teste de avaliação de solubilidade intrínseca

12 Dissolução X Lipofilicidade Vantagens Vantagens Produtos mais puros Produtos mais puros Solúveis (em geral) Solúveis (em geral) Biodisponibilidade e seu controle Biodisponibilidade e seu controle Desvantagens Cristalinidade Hidratação Estabilidade

13 Objetivos de boa formulação farmacêutica Robustez Robustez Estabilidade Estabilidade Produtividade Produtividade Dissolução Dissolução Biodisponibilidade Biodisponibilidade

14 Parâmetros a serem avaliados Garantir uma robustez e validação Garantir uma robustez e validação Caracterização da matéria-prima Caracterização da matéria-prima Cristalinidade e polimorfismo Cristalinidade e polimorfismo Higroscopia Higroscopia Densidade real/aparente Densidade real/aparente Fluxo e características dos pós (geometria/diâmetro) Fluxo e características dos pós (geometria/diâmetro) Solubilidade e dissolução Solubilidade e dissolução Estabilidade Estabilidade

15 Preformulação – Avaliação da partícula Cristalino X Amorfo Cristalino X Amorfo Cristais – menor solubilidade Cristais – menor solubilidade Maior estabilidade Maior estabilidade Geometria e granulometria mais uniforme Geometria e granulometria mais uniforme Boa compactabilidade; Boa compactabilidade; Densidade real maior Densidade real maior Maior tapped e bulk density Maior tapped e bulk density Sofrem transições polimórficas (excipientes) Sofrem transições polimórficas (excipientes)

16 Cristalino X Amorfo RESTRIÇÕES: RESTRIÇÕES: Polimorfismos e formação de clatratos ou solvatos; Polimorfismos e formação de clatratos ou solvatos; Solvatos - solventes estequiométricos Solvatos - solventes estequiométricos Clatratos- aleatório-não reprodutível Clatratos- aleatório-não reprodutível Maior número de moléculas de solvente menor solubilidade Maior número de moléculas de solvente menor solubilidade Interconversão durante o processamento Interconversão durante o processamento

17 Cristalinidade e polimorfismo Definição Definição Propriedades de substâncias orgânicas cristalizarem com diferentes formas Propriedades de substâncias orgânicas cristalizarem com diferentes formas Energia de rede cristalina - determina diferentes estabilidades do cristal Energia de rede cristalina - determina diferentes estabilidades do cristal Consequência - Diferentes solubilidades, higroscopia e estabilidade. Consequência - Diferentes solubilidades, higroscopia e estabilidade. A estruturas fundamental do cristal determinar diferentes habitos. A estruturas fundamental do cristal determinar diferentes habitos.

18 Preformulação – Avaliação da partícula Polimorfismo Polimorfismo Monotropos – uma forma cristalina Monotropos – uma forma cristalina Enantiotropos – mais de uma forma cristalina Enantiotropos – mais de uma forma cristalina

19 Preformulação – Avaliação da partícula Relação direta com o processo de fabricação Relação direta com o processo de fabricação Fusão do polímorfo metaestável/precipitação na forma mais estável Fusão do polímorfo metaestável/precipitação na forma mais estável Secagem – Dissolução parcial do metastável e precipitação (Relativo a umidade – no processo de granulação e revestimento) Secagem – Dissolução parcial do metastável e precipitação (Relativo a umidade – no processo de granulação e revestimento) Polimorfo metaestável – (armazenagem a seco, baixa temperaturas e em cristais grosseiros) Polimorfo metaestável – (armazenagem a seco, baixa temperaturas e em cristais grosseiros)

20 Polimorfismo - Estavudina 3 polimorfos 3 polimorfos I, II e III – diferentes PF. I, II e III – diferentes PF , e o C; 171.6, e o C; Polimorfo III hidratado (3:1 de água). Polimorfo III hidratado (3:1 de água). I – cristais em forma de bastão; I – cristais em forma de bastão; II – agulhas curtas ou bastão; II – agulhas curtas ou bastão; III – Irregular; consequência na moagem. III – Irregular; consequência na moagem.

21 Polimorfismo - Estavudina Dissolução Dissolução Forma I: menos solúvel Forma I: menos solúvel Forma II: Se converte na forma III em solução Forma II: Se converte na forma III em solução Forma III : mais solúvel Forma III : mais solúvel em isopropanol em isopropanol

22 Polimorfismo - Estavudina CondiçõesForma I 88,8mg/ml/ cm2/seg Forma II 106,8mg/ml/ cm2/seg Forma III 90,6mg/ml/ cm2/seg 50 ºC por 4 semanas IIIIII 60 ºC por 24h à vácuo IIIIII 80 ºC por 24h à vácuo IIII

23 Polimorfismo - Estavudina Determinação de polimorfismo Determinação de polimorfismo Microscopia eletrônica de Varredura (SEM) Microscopia eletrônica de Varredura (SEM) Difração de raios-X (XRD) Difração de raios-X (XRD) Análise Térmica Análise Térmica

24 Polimorfismo - naproxeno

25 Preformulação – Avaliação da partícula Geometria da partícula Geometria da partícula Influência direta no fluxo Influência direta no fluxo Partículas esferóides – melhor fluxo; Partículas esferóides – melhor fluxo; Mistura X segregação Mistura X segregação Cristais X amorfos Cristais X amorfos Divisão do material Divisão do material Processo de fabricação Processo de fabricação

26 Preformulação – Avaliação da partícula Lactose anidra: Lactose anidra: Agregados de cristais muito pequenos na forma de agulhas Agregados de cristais muito pequenos na forma de agulhas Hidrato: Cristais médios cúbicos; Hidrato: Cristais médios cúbicos; FastFlo ou similares: FastFlo ou similares: Agregados arredondados coesos de pequenos cristais Agregados arredondados coesos de pequenos cristais

27 Preformulação – Avaliação da partícula Distribuição de tamanho Distribuição de tamanho Influencia todos os fenômenos de mistura Influencia todos os fenômenos de mistura Consequentemente a segregação Consequentemente a segregação Influencia ainda uniformidade do processo de enchimento Volumétrico (Sólidos orais ) Influencia ainda uniformidade do processo de enchimento Volumétrico (Sólidos orais )

28 Preformulação – Avaliação da partícula Distribuição de tamanho: Distribuição de tamanho: uso de moinhos de martelo uso de moinhos de martelo alimentação sufocada x livre alimentação sufocada x livre

29 Distribuição de tamanho Peneiras classificadoras Peneiras classificadoras uso na rotina de trabalho uso na rotina de trabalho Para pós grosseiros ( μm) Para pós grosseiros ( μm) Medianos ( μm): 100g de pó por 20min Medianos ( μm): 100g de pó por 20min Pós finos ( μm): 25g de pó por 30 min Pós finos ( μm): 25g de pó por 30 min

30 Distribuição de tamanho Microscopia + análise de imagem: método absoluto (uso de software) Microscopia + análise de imagem: método absoluto (uso de software) Correlação distribuição granulométrica e Biodisponibilidade Correlação distribuição granulométrica e Biodisponibilidade Outras técnicas: Outras técnicas: Difração de Raios-X Difração de Raios-X Análise Térmica Análise Térmica

31 Densidade real Indica a porosidade do material Indica a porosidade do material Noção da eficiência de mistura Noção da eficiência de mistura É o menor volume que pode ocupar uma determinada massa de pó: Tamanho dos punções É o menor volume que pode ocupar uma determinada massa de pó: Tamanho dos punções Determinação com uso de picnômetro em não solvente. Determinação com uso de picnômetro em não solvente.

32 Densidade aparente Dependente da técnica: Dependente da técnica: Preparação do granulado Preparação do granulado Do fármaco Do fármaco Liofilização Liofilização Cristalização, Cristalização, precipitação precipitação

33 Tapped density e bulk densidade

34 Propriedades do Bulk Propriedades que necessitam de grandes quantidades de material para sua medida. Propriedades que necessitam de grandes quantidades de material para sua medida. Derivam-se das propriedades das partículas Derivam-se das propriedades das partículas

35 Propriedades do Bulk Área superficial (volume e geometria da partícula) Área superficial (volume e geometria da partícula) Influencia todos fenômenos físico- químicos correlatos Influencia todos fenômenos físico- químicos correlatos Compressibilidade x compactabilidade Compressibilidade x compactabilidade Fluxo Fluxo Higroscopia Higroscopia Solubilidade e dissolução Solubilidade e dissolução Estabilidade Estabilidade

36 Compressibilidade x compactabilidade relacionam-se diretamente ao desempenho do material sob compressão relacionam-se diretamente ao desempenho do material sob compressão compressibilidade - habilidade de um pó de diminuir no volume sob a pressão compressibilidade - habilidade de um pó de diminuir no volume sob a pressão compactabilidade - habilidade de um pó de ser comprimido gerando uma formulação com dureza e friabilidade adequada compactabilidade - habilidade de um pó de ser comprimido gerando uma formulação com dureza e friabilidade adequada

37 FLUXO DA MISTURA DE PÓS Carga elétrica Carga elétrica Densidade Densidade Umidade absorvida Umidade absorvida Geometria e tamanho da partícula Geometria e tamanho da partícula Equipamento Sotax para medida de fluxo de pós Equipamento Sotax para medida de fluxo de pós

38 Compressibilidade X fluxo materialcompressibilidadefluxo Emcompress15%excelente Lactose. H2O19%aceitável Talco49%muito ruim Lactose Fastflo12%excelente

39 Higroscopia Em excesso – adesão aos punções Em excesso – adesão aos punções Aumenta o limite elástico; Aumenta o limite elástico; acima de 3,0% acima de 3,0% Resistência a consolidação Resistência a consolidação 0,5 – 3,0% 0,5 – 3,0% Efeito de lubrificação Efeito de lubrificação Incrementar processo de consolidação. Incrementar processo de consolidação.

40 Higroscopia Fármacos problemáticos Fármacos problemáticos Atenolol Atenolol Extratos secos vegetais Extratos secos vegetais Ácido ascórbico Ácido ascórbico Ranitidina Ranitidina

41 Solubilidade Determinar possíveis interações entre a droga e o solvente Determinar possíveis interações entre a droga e o solvente liberação, biodisponibilidade e absorção liberação, biodisponibilidade e absorção temperatura, pH, velocidade de dissolução, pKa temperatura, pH, velocidade de dissolução, pKa H2O; NaCl 0,9%; 0,01M HCl; 0,1M HCl e 0,1M NaOH H2O; NaCl 0,9%; 0,01M HCl; 0,1M HCl e 0,1M NaOH

42 Dissolução Determinar potenciais problemas de biodisponibilidade de uma formulação Determinar potenciais problemas de biodisponibilidade de uma formulação Estrutura química Estrutura química Cristalinidade Cristalinidade habito habito Tamanho da partícula Tamanho da partícula Área superficial Área superficial

43 Dissolução processo - um soluto sólido de razoáveis características de solubilidade entra em solução processo - um soluto sólido de razoáveis características de solubilidade entra em solução O teste de dissolução in vitro deve simular a condição sink in vivo O teste de dissolução in vitro deve simular a condição sink in vivo grande volume de meio de dissolução grande volume de meio de dissolução Soluto não atinja mais do que solubilidade máxima Soluto não atinja mais do que solubilidade máxima

44 Estabilidade Kraft > poliéster > Alumíno PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu PET > PE > Vidro - estratégia de mercado Estudo de casos – sólidos orais: Ranitidina (HCl) ,5 Kg Ranitidina (HCl) ,5 Kg Celulose microcristalina ,0 Kg Celulose microcristalina ,0 Kg Lactose ,0 Kg Lactose ,0 Kg PVP K ,0 Kg PVP K ,0 Kg Aerosil ,4 Kg Aerosil ,4 Kg Estearato de magnésio ,3 Kg Estearato de magnésio ,3 Kg Explosol ,0Kg Explosol ,0Kg Secagem em leito 40 o C – granular com isopropanol ou etanol Comprimidos de 150 mg – comp. Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG ,04 Kg em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e amolece.

45 Estabilidade Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30 Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30 e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfito e EDTA.2Na (0,5% cada) na água do líquido de Granulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução. Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e tensoativos. Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado. Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado. Cafeina e paracetamol; granular em separado. Cafeina e paracetamol; granular em separado. Sulfato Ferroso; Sulfato Ferroso; Vitamina C ; Vitamina C ; Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínio Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínio


Carregar ppt "Estudo de Preformulação. Definição Estudo das propriedades físico-químicas dos mais diversos fármacos novos ou utilizados na terapia Estudo das propriedades."

Apresentações semelhantes


Anúncios Google