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TIF 2006/1 Universidade Federal do Rio de Janeiro Faculdade de Farmácia Tecnologia Industrial Farmacêutica Camila Braga.

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1 TIF 2006/1 Universidade Federal do Rio de Janeiro Faculdade de Farmácia Tecnologia Industrial Farmacêutica Camila Braga

2 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS2 Estabilidade É a capacidade de um produto de manter suas características originais conforme as suas especificações de pureza, qualidade e potência. O estudo da estabilidade se realiza em uma fase prévia da comercialização de um produto novo, ou quando se efetuaram mudanças no processo de elaboração. Portaria nº 500/MS/SNVS, de 9 de outubro de 1997 ESTABILIDADE FARMACÊUTICAESTABILIDADE QUÍMICA INTRODUÇÃO características originais farmacêutica X química formulação prazo de validade registro/comercialização estimativa do prazo de validade subsídios para o aperfeiçoamento de formulações orientação do desenvolvimento da formulação e do material de acondicionamento adequado auxílio no monitoramento da estabilidade organoléptica, físico-química e microbiológica, produzindo informações sobre a confiabilidade e segurança dos produtos registro e comercialização dos produtos

3 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS3 Regulamentação DÉCADA DE 50:descobertas e lançamento de novos medicamentos – uso da cinética química (redução de 10% do teor original) HISTÓRICO metodologias próprias RE 398/2004 RE 01/2005 guidelines DÉCADA DE 90: harmonização DÉCADA DE 80: regulamentos PAÍS GUIDELINE ANO DE INTRODUÇÃO Japão Standards for Stability Testing of New Drugs 1984 UK Guidance Notes on Applications for Products Licenses 1984 USA Submitting Documentation for the Stability of 1987 Human Drugs and Biologicals EU Stability Testing on Active Ingredients and Finished 1988 Products * Brasil (2002): Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade FARMACOVIGILÂNCIA: ciência relativa à identificação, avaliação, compreensão e prevenção dos efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados a medicamentos

4 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS4 O detentor do registro do medicamento é responsável pela manutenção das características especificadas perante o órgão de vigilância sanitária e perante a sociedade. Ex.: 1g vitamina C 900mg + 100mg

5 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS5 Fatores que influem na estabilidade FATORES EXTRÍNSECOS tempo: envelhecimento do produto temperatura : aceleração de reações físico-químicas : possível aceleração de alterações físicas (produção, transporte, estocagem) luz e oxigênio: radicais livres – reações de oxi-redução umidade: aspecto físico, contaminação... – uso de revestimento e materiais absorventes embalagem: testes de compatibilidade microrganismos: água livre – uso de sistemas conservantes fatores extrínsecos fatores intrínsecos FATORES INTRÍNSECOS incompatibilidade física: precipitação, separação de fases, cristalização... incompatibilidade química: pH, reações químicas, interações fármaco–excipiente / fármaco-fármaco / fármaco-embalagem

6 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS6 pH Ex.1: minimização da oxidação da adrenalina (inj.) INCOMPATIBILIDADE QUÍMICA - pH pH 2,8 – 3,6 Ex.2: Em geral, formulações de antiretrovirais são tamponadas com carbonato de sódio, de cálcio ou óxido de magnésio para que seja evitada sua degradação em pH ácido (estômago)

7 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS7 FUNÇÕES ORGÂNICAS SENSÍVEIS À DEGRADAÇÃO Metodologia Analítica - ANVISA -O método analítico empregado deve ser indicador de estabilidade, demonstrando especificidade e sensibilidade para os produtos de degradação eventualmente formados, não sendo, necessariamente o mesmo empregado no teste de determinação de teor; -O método deve ser validado em presença dos sub-produtos e/ou produtos de degradação; -Na ausência de padrões, deve-se submeter as amostras a condições de estresse (luz, calor, umidade, hidrólise e oxidação). Ex.: métodos cromatográficos, espectrofotométricos Separação Identificação Quantificação

8 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS8 Reações que causam degradação 1)Hidrólise 2)Oxidação * AUTO-OXIDAÇÃO IMCOMPATIBILIDADE QUÍMICA - REAÇÕES hidrólise oxidação

9 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS9 3) Isomerização geométrica e óptica (racemização E epimerização) 4) Reações Fotoquímicas isomerização FÁRMACO(S)polimerização EXCIPIENTESciclização Fotoestabilidade o ICH aponta o teste de luminosidade como uma parte integrante do teste de estresse. - Teste na substância ativa - Teste no produto fora da embalagem intermediária - Teste no produto na embalagem intermediária - Teste na embalagem comercial Outras reações IMCOMPATIBILIDADE QUÍMICA - REAÇÕES

10 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS10 Fotoestabilidade Fontes de Luz: Opção 1 – qualquer fonte de luz projetada para produzir saídas similares aos padrões de emissão D65 / ID65 (ISO ) Ex.: Lâmpadas fluorescentes combinando UV-visível e lâmpadas de Xenônio ou haletos metálicos Opção 2 – exposição da amostra às lâmpadas de UV- próximo e fluorescente branca * Actinômetro químico de quinina: Este sistema descreve um procedimento para monitorar a exposição de uma amostra a uma lâmpada de UV-próximo. IMCOMPATIBILIDADE QUÍMICA - REAÇÕES fotoestabilidade

11 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS11 Interações (1) Os mecanismos de decomposição no estado sólido não são bem conhecidos como aqueles em solução. Os excipientes podem afetar a estabilidade: - agindo como catalisador de superfície - alterando o pH da fase líquida - reagindo diretamente com o fármaco - modificando sua cristalinidade - formando complexos de solubilidade em água diferente da original Não se trata de um problema comumente observado. A maioria das ocorrências envolvem trans- acilação de um fármaco com outro contendo grupamentos hidroxila ou amina - pode ainda afetar outros parâmetros como a dissolução, por exemplo (amilorida e furosemida). INCOMPATIBILIDADE QUÍMICA Interação fármaco- excipiente Interação fármaco- fármaco interação fármaco-excipiente interação fármaco-fármaco Ex.: captopril + estearato de magnésio dissulfeto de captopril Ex.: vitamina C + vitamina B 12 redução da B 12.

12 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS12 PE: amolece com óleos, permeabilidade a gases e vapores PVC: fica mais rígido e duro com a extração do seu plastificante com solventes hidrocarbonados Interações (2) INCOMPATIBILIDADE QUÍMICA interação fármaco-embalagem Interação fármaco- embalagem Estágios que devem ser monitorados: - Estudos de pré-formulação - Seleção de excipientes - Desenvolvimento do processo - Avaliação de embalagem - Método analítico - seletivo e sensível - Recomendações apropriadas de condições de estocagem

13 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS13 Previsão de decomposição ETAPA 1 Estudo crítico da estrutura do fármaco ROTEIRO GRUPAMENTO FUNCIONAL AMIDA ÉSTER LACTONA ÁLCOOL AMINA OLEFINA ARIL HALO DERIVADO análise de grupo funcional

14 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS14 ROTEIRO ETAPA 2 Informações sobre propriedades físico- químicas pKa, KpS, máx ETAPA 3 Estudos de estresse (decomposição forçada) - calor (10 o C > est. acelerado) - umidade ( 75%) - hidrólise (pH ácido / pH alcalino) - oxidação - fotólise X 4branco condições normais condições de estresse amostra condições normais condições de estresse propriedades físico-químicas estresse Previsão de decomposição

15 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS15 ROTEIRO padrões validação Previsão de decomposição ETAPA 4 Identificação e caracterização Preparação de padrões Ex.: cromatografia I.V. ETAPA 5 Validação Evidência documentada

16 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS16 Prazo de validade a partir de equações cinéticas (1) Cinética química ordem da reação de decomposição, em função da temperatura: cálculo do tempo necessário para que ocorra uma redução de 10% do teor original (= t90 = prazo de validade) Equação de Arrhenius (1889) relação entre a constante de velocidade k e a temperatura T onde: A = fator de freqüência E a = energia de ativação R = constante de gases ideais T = temperatura absoluta * Limitação: este tipo de determinação somente pode ser feito para substâncias puras e dissolvidas em água. CINÉTICA QUÍMICA equação de Arrhenius

17 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS17 Dada uma reação genérica do tipo: a A + b B > c C + d D segundo a lei de Guldberg-Waage: V = k [A] a [B] b onde: V = velocidade da reação [ ] = concentração em mol/L k = constante da velocidade OBS.: sólidos não participam da expressão constante de proporcionalidade K Reações de ordem zero Reações de 1 a ordem Prazo de validade a partir de equações cinéticas (2) CINÉTICA QUÍMICA lei de Guldberg-Waage

18 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS18 K = -d[F]/dt [F] – [F] 0 = -K.t *[F] = 0,9[F] o 0,9[F] o – [F] = - Kt t 90 = 0,1 [F] o / K Exemplo: -solubilidade aspirina (pH = 2,5) = 0,33g/100mL -suspensão de 13g/100mL K = 1, g/mL.s - [aspirina] = constante - V reacional : independe da [ ]inicial - equação de ordem zero t 90 = 0,1 x 13 t 90 = 7, s = 91 dias 1,

19 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS19 K.[F] = -d[F]/dt ln[F] = ln[F] 0 – K.t *[F] = 0,9[F] o ln 0,9[F] o = ln[F] o – Kt 90 t 90 = ( ln[F] o – ln0,9[F] o ) / k t 90 = 0,105 / K Exemplo: -pH = 2,5; T = 25 o C: K para degradação do AAS na solução de aspirina = s -1 - equação de 1 a ordem t 90 = 0,105 t 90 = 2, s = 2 dias

20 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS20 RE 398/2004 * Ementa não-oficial: Determina publicação do guia para a realização de Estudos de Estabilidade TIPOS DE ESTUDO Estudo de estabilidade acelerado Estudo projetado para acelerar a degradação química ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa duração, podem ser usados para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte. 40 o C ± 2 o C / 75% ± 5% U.R. 6 meses (0, 1, 2, 3 e 6 meses) 50 o C ± 2 o C / 90% ± 5% U.R. 3 meses (0, 1, 2 e 3 meses) prazo de validade provisório de 24 meses * O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração MONOGRAFIA TIPOS DE ESTUDO estabilidade acelerada * Quando mudanças significativas ocorrem durante o estudo de estabilidade acelerada, este será desconsiderado, e prevalecerão os dados do estudo de longa duração - perda de 5% em relação ao valor de teor inicial - qq produto de degradação fora do limite especificado - pH fora do limite especificado - dissolução fora do limite especificado (p/ 12 cápsulas ou comprimidos) - produto não atende às especificações para aparência e prop s. físicas

21 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS21 TIPOS DE ESTUDO Estudo de estabilidade de acompanhamento Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração. RE 398/2004 -Deverão ser realizados testes, no mínimo, a cada ano durante o prazo de validade do produto. -Somente poderá ser realizado se o produto não sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de longa duração. - Caso ocorra qq alteração: novo estudo de longa duração. TIPOS DE ESTUDO estabilidade de acompanhamento

22 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS22 TIPOS DE ESTUDO Estudo de estabilidade de longa duração Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados serão usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento. 30 o C ± 2 o C / 65% ± 5% U.R. (0, 3, 6, 9, 12, meses, e anualmente após o 2 o ano até o prazo de validade declarado no registro) RE 398/2004 TIPOS DE ESTUDO estabilidade de longa duração

23 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS23 ZONAS CLIMÁTICAS Espaço ou zona geograficamente delimitada de acordo com os critérios de temperatura e umidade aplicável quando da realização de estudos de estabilidade. Temperatura Cinética Média: temperatura calculada em que o processo de degradação será equivalente àquele resultante da flutuação da temperatura durante o período de estocagem (USP 28) RE 398/2004 ZONAS CLIMÁTICAS BRASIL zona IV

24 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS24 SELEÇÃO DE LOTES Amostragem - Para fins de autorização: 3 lotes - Os lotes amostrados deverão conter no mínimo 10% do lote original - Para ativos de concentração menor que 0,99 mg: lotes piloto iguais aos industrias, salvo para soluções - Os lotes deverão ser fabricados com diferentes lotes do princípio ativo * Devem constar do estudo, todos os detalhes sobre o loten° do lote: tamanho do lote data de fabricação material de acondicionamento condições de armazenamento n° de amostras testadas por lote n° de amostras testadas por período resultado dos ensaios RE 398/2004 SELEÇÃO DE LOTES

25 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS25 CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO Depois de avaliada a estabilidade do produto, uma das seguintes recomendações deve ser indicada na embalagem 1 ria e 2 ria do produto farmacêutico: -conservar a temperatura ambiente (15 o a 30 o C) -conservar abaixo de 25 o C -conservar entre 2 o e 8 o C, sob refrigeração -conservar congelado (-5 o a –20 o C) -conservar abaixo de –18 o C RE 398/2004 ARMAZENAMENTO

26 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS26 RELATÓRIO DE ESTABILIDADE Deve apresentar detalhes do plano do estudo, bem como resultados e conclusões. Os resultados devem ser apresentados em tabela e em gráfico. RE 398/2004 RELATÓRIO HISTÓRICO DE TESTES DE ESTABILIDADE PRODUTO:TAMANHO DO LOTE:FABRICAÇÃO: LOTE:EMBALAGEM:ACONDICIONAMENTO: OBJETIVO DO TESTE:ESPECIFICAÇÃO:INÍCIO DO TESTE: HISTÓRICO DE TESTES DE ESTABILIDADE PRODUTO:TAMANHO DO LOTE:FABRICAÇÃO: LOTE:EMBALAGEM:ACONDICIONAMENTO: OBJETIVO DO TESTE:ESPECIFICAÇÃO:INÍCIO DO TESTE:

27 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS27 RE 398/2004 X RE 01/2005 TIPOS DE ESTUDO Estudo de estabilidade de longa duração RE 398/2004RE 01/ o C ± 2 o C / 65% ± 5% U.R.30 o C ± 2 o C / 75% ± 5% U.R. RE 398/2004RE 01/2005 O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem final. O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem primária. RE 01/2005 DISPOSIÇÕES GERAIS

28 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS28 RE 398/2004RE 01/2005 Quando mudanças significativas ocorrem durante o estudo de estabilidade acelerada, este será desconsiderado, e prevalecerão os dados do estudo de longa duração perda de 5% em relação ao valor de teor inicial PV provisório de 24 meses variação menor ou igual a 5,0% do valor de análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações. Variações entre 5,1% e 10,0%: prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja, será de 12 meses. RE 398/2004 X RE 01/2005 RE 398/2004RE 01/ o C ± 2 o C / 75% ± 5% U.R. (0, 1, 2, 3 e 6 meses) 50 o C ± 2 o C / 90% ± 5% U.R. (0, 1, 2 e 3 meses) 40 o C ± 2 o C / 75% ± 5% U.R. (0, 3 e 6 meses) RE 01/2005 FREQUÊNCIA DOS LOTES Estudo de estabilidade acelerado

29 TIF 2006/1 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS29 CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO RE 398/2004 X RE 01/2005 RE 01/2005 RE 398/2004RE 01/ conservar a temperatura ambiente (15 o a 30 o C) - conservar abaixo de 25 o C - conservar entre 2 o e 8 o C, sob refrigeração - conservar congelado (-5 o a –20 o C) - conservar abaixo de –18 o C - conservar a temperatura ambiente (15 o a 30 o C) - conservar entre 2 o e 8 o C, sob refrigeração - conservar congelado (-5 o a –20 o C)


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