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ADME. Absorção de fármacos Os fármacos devem atravessar as membranas biológicas para serem absorvidos. Os fármacos penetram as membranas biológicas por.

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1 ADME

2 Absorção de fármacos Os fármacos devem atravessar as membranas biológicas para serem absorvidos. Os fármacos penetram as membranas biológicas por dois modos: 1.Difusão passiva. 2.Mecanismos de transporte especializados (transporte ativo e difusão facilitada).

3 Absorção

4 Difusão passiva Dirigida pelo gradiente de concentração. Segue a primeira lei de difusão de Fick: Absorção gastrintestinal: cinética de primeira ordem. Coeficiente de partição: caso da eritromicina (influência na formulação). Poros aquosos da membrana. Grau de ionização: membranas celulares são mais permeáveis às formas não-ionizadas (ver tabela). - dc = P(C 1 – C 2 ) dt - dc = PC 1 dt

5 Difusão passiva Efeito do pH sobre a ionização de eletrólitos fracos pK a - pH % não-ionizada Se for ácido fracoSe for base fraca - 3,00,10099,9 - 2,00,99099,0 - 1,09,0990,9 - 0,238,761,3 050,0 0,261,338,7 1,090,99,09 2,099,00,99 3,099,90,100

6 Mecanismos de transporte especializado Moléculas muito insolúveis em lípides ou muito grandes para fluir ou filtrar pelos poros. Especificidade carreador-fármaco. Transporte ativo: contra gradiente de conc. (ex.: açúcares e aa no TGI, vitaminas, metildopa, 5- fluorouracil etc.).

7 Importância na cinética de absorção

8 Fatores físico-químicos do fármaco Área superficial. Forma cristalina ou amorfa. Tamanho de partícula. Sais. Estado de hidratação. Interação fármaco-organismo biológico.

9 Vias de administração OralPeroral, sublingual ParenteralIntravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intra-óssea, intra-articular, intrasinovial, intradérmica, subcutânea, intramuscular Epidérmica/transdérmica Conjuntival Intra-ocular/intra-auricular Intranasal Pulmonar Retal Vaginal Uretral

10 Destino do fármaco Drug in dosage form Release Drug particles in body fluids Dissolution Drug in solution Degradation Absorption Liver Excretion GI Central Compartment Free Bound Distribution Peripheral Tissues Pharmacologic effect

11 Metabolismo do fármaco (biotransformação) Pró-fármacos.

12 Liberação modificada de fármacos Expectativas da ação de um fármaco no organismo. Liberação modificada de fármacos. Classificação dos sistemas de liberação modificada. Estratégias para formulação. Vantagens e desvantagens.

13 Sistemas de liberação controlada Sistemas que mantêm algum controle temporal ou espacial, ou ambos, na liberação de fármacos no organismo.

14 Estratégias para formulação Modificação química do fármaco. Modificação da forma farmacêutica.

15 Modificação química do fármaco

16 Pró-fármacos macromoleculares Solubilizante Espaçador Fármaco Resíduo de vetorização

17 Modificação da forma farmacêutica Microesferas. Comprimidos. Soluções. Suspensões. Cápsulas. Nanopartículas. Lipossomas.

18 Vantagens Adesão do paciente. Redução nas variações das concentrações plasmáticas. Redução de efeitos colaterais sistêmicos e locais. Minimização da acumulação do fármaco nos tecidos corporais com terapia crônica. Esquema posológico simplificado com menor administração de ativo. Controle mais adequado da absorção do fármaco.

19 Desvantagens Impossibilidade da interrupção imediata da ação terapêutica. O médico perde a flexibilidade no ajuste dos regimes posológicos, fixados durante a concepção da forma farmacêutica. Formas de liberação prolongada são concebidas para uma população normal: estados patológicos e variações interpacientes não são tidos em conta. Maior tamanho da maioria dos dispositivos. Dor e rejeição no caso de implantes. A produção pode envolver processos e equipamentos mais caros.

20 Economia Custo inicial maior. Custo médio do tratamento a longo prazo é menor. Diminuição com enfermagem/hospitalização. Menos tempo de trabalho perdido. Maior eficácia clínica. Diminuição na freqüência ou no custo de monitoração do paciente (incluindo visitas médicas).

21 Importância para o mercado farmacêutico Sistemas de liberação tendem a crescer mais que o mercado farmacêutico como um todo. Mercado farmacêutico para 2009: U$ 900 bilhões.

22 Evolução do mercado No. of drugs :

23 Tabela I – Classificação dos sistemas de liberação controlada Tipo de sistemaMecanismo controlador Controlados por difusão Tipo reservatório ou barreiraDifusão através da membrana Monolíticos ou matriciaisDifusão pela massa polimérica Controlados por solvente Sistemas osmóticosTransporte osmótico de fluido Sistemas de intumescimento Penetração de água em polímero vítreo Controlados quimicamente Sistemas biodegradáveisErosão homogênea ou heterogênea Sistemas de cadeias pendentesHidrólise do grupo lateral Sistemas regulados MagnéticoAplicação externa do campo Ultra-som Dessorção competitiva ou reações de substrato enzimático

24 Sistemas controlados por difusão Os mais amplamente utilizados. Dois tipos básicos: reservatório (barreira) e matricial (monolítico). Teoricamente, ambos controlados pela Lei de Difusão de Fick. Cineticamente, padrões mecanísticos diferentes.

25 Difusividade polimérica (D p ) Composição polimérica. Estrutura do fármaco. Reticulações. Cristalinidade do polímero. Excipientes.

26 Composição polimérica O : Hidroxietilmetacrilato puro. : 92,5% hidroxietilmetacrilato/ 7,5% butilmetacrilato.

27 Composição polimérica Tabela II – Difusividade polimérica de progesterona em copolímeros de hidroxietilmetacrilatos. Copolímeros D p x 10 9 (cm 2 /seg) Hidroxietilmetacrilato (100%)4,38 Hidroxietilmetacrilato (80%) + metoxietilmetacrilato (20%) 0,98 Hidroxietilmetacrilato (67%) + metoxietilmetacrilato (33%) 0,90 Hidroxietilmetacrilato (34%) + metoxietilmetacrilato (66%) 7,67 Metoxietilmetacrilato (100%)12,70

28 Estrutura do fármaco Tabela III – Difusividade polimérica em função da posição de grupos hidroxi em moléculas de progesterona. DifusorD p (cm 2 /seg) Progesterona6,34 21-Hidroxiprogesterona4,51 11 α- Hidroxiprogesterona 2,96 17 α- Hidroxiprogesterona 1,82

29 Efeito do grau de reticulação Dp = D. ε D = difusividade intrínseca ε = porosidade = tortuosidade

30 Efeito do grau de reticulação Tabela IV – Efeito do grau de reticulação na difusivididade polimérica em implantes Norgestomet. Grau de reticulação (%)D p x 10 3 (cm 2 /dia) 1,297,2 4,824,2 9,612,1 12,09,7 14,48,1 16,86,9 19,26,1

31 Cargas Tabela V – Efeito de carga de sílica na D p de esteróides em matrizes de silicone. Esteróide D p x 10 7 (cm 2 /seg) Sem carga Com carga Progesterona 5,78 4,50 17 α-Hidroxiprogesterona 5,65 3,88 6 α-metil-17- acetoxiprogesterona 4,17 3,36

32 Importância da difusividade na liberação

33 Sistemas de barreira Um núcleo (sólido ou solução) de fármaco é envolvido por um filme polimérico inchável ou não-inchável. Fator limitante: difusão do fármaco através do polímero. Membranas, cápsulas, micro- e nanocápsulas, lipossomas.

34 Sistema de difusão de barreira idealizado. Polímero Fármaco

35 Controle da liberação Difusão controlada pela Primeira Lei de Fick: J = DKΔC L O formato do dispositivo altera a equação: esfera, cilindro ou placa.

36 Vantagem Facilidade para produzir cinéticas de liberação próximas à ordem zero.

37 Desvantagens Geralmente não-biodegradáveis (implantes necessitam de remoção cirúrgica). Apenas fármacos de baixa massa molar. Criação de orifícios com risco de liberação total. Equipamentos/processo mais caros.

38 Tipos Filmes poliméricos homogêneos não- porosos. Membranas microporosas.

39 Membranas não-porosas (homogêneas) Etapas básicas na liberação: 1)Partição entre o núcleo e a membrana. 2)Difusão do fármaco em solução através da membrana. 3)Partição para o meio aquoso.

40 Membranas porosas Difusão através de poros hidrossaturados. Partículas incorporadas são solubilizadas quando do contanto com o meio, criando os poros.

41 Sistemas matriciais (monolíticos) Fármaco uniformemente distribuído por todo o polímero sólido. Matrizes hidrofílicas: absorção de água pelo polímero, gelificação e difusão do fármaco pelo gel viscoso.

42 Representação Fármaco no polímero

43 Vantagens e desvantagens Facilidade de fabricação. Custo de produção. Dificuldade em atingir liberação de ordem zero. Solubilidades relativamente baixas de fármacos em polímeros apropriados limitam a quantidade total de fármaco que pode ser incorporada e, assim, limita o tempo útil de tais sistemas.

44 Sistemas osmóticos Alza Corporation: 90% das patentes. Bomba osmótica de Theeuwes de Normalmente para fármacos bastante hidrossolúveis, em virtude da densidade das membranas.

45 Bomba osmótica de Theeuwes de 1974.

46 Sistemas biodegradáveis Biodegradação: processo químico de quebra das cadeias. Agente biológico responsável pela degradação (enzima, microorganismo, célula). Bioerosão: processo físico (como dissolução) e químico (como quebra de cadeia, reticulações ou grupos laterais) de esgotamento do material. Um polímero hidro- insolúvel torna-se hidrossolúvel sob condições fisiológicas. Bioabsorção: o polímero ou seu produto de degradação é removido por atividade celular (como fagocitose).

47 Tipos de erosão (segundo Heller) Tipo I: dissolução por degradação hidrolítica de reticulações de polímeros hidrossolúveis insolubilizados pela reticulação.

48 Tipos de erosão (segundo Heller) Tipo II: Dissolução aquosa de polímeros hidrossolúveis por hidrólise, ionização ou protonação de um grupo pendente na cadeia.

49 Tipos de erosão (segundo Heller) Tipo III: Quebra aleatória da cadeia de um polímero insolúvel produzindo oligômeros aquosos.

50 Mecanismos de erosão Homogêneo (ou central): causa degradação (a uma taxa constante) através da matriz polimérica.

51 Mecanismos de erosão Heterogêneo (superficial): ocorre apenas na superfície polimérica. Acarreta uma liberação mais constante.

52 Fatores que afetam a degradação T g. Cristalinidade. Estabilidade química da cadeia. Hidrofobicidade do monômero.

53 Cinética de degradação Depende da posição da ligação dentro da cadeia e/ou do tamanho total da cadeia. Ligações centrais quebram preferencialmente em relação às das pontas.

54 Vantagens e desvantagens Não há necessidade de remoção cirúrgica no caso de implantes. Reposição por tecido regenerado à medida que o implante degrada. Os produtos de degradação podem ser tóxicos, imunogênicos ou carcinogênicos.

55 Sistemas controlados por inchamento Polímeros hidrofílicos absorvedores de água. Inchamento modifica a liberação. Hidrogel: matriz inchável.

56 Sistemas de intumescimento

57 Mecanismo molecular Relaxação macromolecular (T g ). Difusão. Dependência da solubilidade do fármaco e dos excipientes incorporados. Variáveis: quantidade de polímero, tamanho de partícula (fármaco e polímero), pressão de compactação, razão fármaco/polímero. Elemento central da liberação: camada de gel envolvendo a matriz.

58 Cinética de liberação M t = K. t n M Expoente difusional, n Mecanismo de liberação Filme finoCilindroEsfera 0,50,450,43Difusão Fickiana 0,5 < n < 1,00,45 < n < 0,890,43 < n < 0,85 Transporte anômalo (não- Fickiano) 1,00,890,85Transporte caso II

59 Top 100 (fármacos) - valor de mercado nos EUA Não - Oral 24% Oral 76%

60 Sistemas de liberação Source: IMS America - Drug delivery based products Oral CR 60% Implant 10% Inhalation 27% Transdermal 8% All Other 2%

61 Segmentos de liberação de fármacos Mercado mundial / Crescimento ($ em bilhões) 95% TRANSNASAL DELIVERY 171%6.52.4TRANSMUCOSAL 106% TOTAL 67%2.51.5MISCELLANEOUS 0%50CELL/GENE THERAPY 175%3.31.2LIPOSOMAL 140%1.20.5RECTAL 150%10.4NEEDLE-LESS INJECTION 89%7.23.8INJECTABLE/IMPLANTABLE 90% TRANSDERMAL DELIVERY 93% PULMONARY, INHALATION 85% CONTROLLED RELEASE GROWTH TECHNOLOGY

62 Lipossomas Vesículas fosfolipídicas. Introdução como sistemas de liberação de fármacos nos anos de : vendas de US$ 250 milhões. Impedimento: alto custo das matérias-primas (maior para cosméticos do que medicamentos). Medicamentos (DOXIL (Caelyx), Daunosomes, Ableet, Amphotech e AmbiSome) e cosméticos (Niosome e Capture). Maior parte da pesquisa é acadêmica.

63 Representação gráfica e auto-organização

64 Esquemas lipossomais principais Natural: Viral: Retrovirus. Adenovirus. Synthetic: Vesicles. Complexes.

65 Barreiras para a liberação lipossomal in vivo Filtração (tamanho molecular e carga): fígado e baço. Leucócitos. Defesas naturais da célula (membranas).

66 Filtração Lipossomas pequenos neutros e positivamente carregados são eliminados menos rapidamente que os negativos. Interação de lipossomas negativados com proteínas plasmáticas pode promover rápida eliminação do sangue. Lipossomas grandes negativados são incorporados por monócitos sangüíneos mais eficientemente que os compostos de lipídeos positivados ou neutros. Lipossomas grandes negativados têm maior tendência de serem incorporados pelo pulmão que os positivados ou neutros. Lipossomas carregando um ligante específico na superfície tendem a ser mais rapidamente eliminados do sangue que os negativados.

67 Destruição celular e imunogênica

68 Avanços na área Os três principais avanços na área são: 1.Desenvolvimento de lipossomas estericamente estabilizados ou revestidos: mimetizar a estrutura superficial de células sangüíneas. 2.Aquisição de uma razão fármaco:lipídeo alta e estável por métodos de incorporação remotos direcionados por gradiente. 3.Introdução de lipídeos catiônicos e lipossomas catiônicos para formar lipoplexos (complexos com proteínas e ácidos nucléicos carregados anionicamente).

69 Lipossomas revestidos – estericamente estabilizados A qtd de PEG incluída na bicamada lipídica diminui com o aumento na massa molar do PEG. Baixa rigidez da bicamada desestabilização da membrana do lipossoma liberação do fármaco encapsulado. Melhores condições: cadeias de PEG longas e alta densidade superficial. Impedimento da opsonização pelas proteínas plasmáticas. Estrutura transiente, flexível e de mudança rápida: dificuldade do sistema imune em modelar um anticorpo ao redor do sistema. Outros candidatos: PVP, poliacrilamida. Polímeros protetores não deve apresentar grupos hidroxila (como polissacarídeos), vetores para o complemento C3, ou amina (como polilisina), vetores para C4.

70 Lipossomas revestidos – estericamente estabilizados Revestimento de PEG: Aumenta a estabilidade in vivo. Reduz a incorporação pelo SRE. Baixa permeabilidade da matriz lipídica e composição intralipossomal aquosa selecionada: Alta carga de fármaco. Encapsulação estável (para retenção do fármaco durante a residência). Diâmetro médio (100 nm): Grande o suficiente para carrear uma qtd razoável de fármaco. Pequeno bastante para permitir extravasamento eficiente através de defeitos do endotélio vascular em tecidos tumorais.

71 Doxil Principal objetivo: vetorização (tumores e inflamações). DOXIL: vetorização passiva. Lançado em U$ 100 milhões/ano, nos EUA.

72

73 Ambisome – Anfotericina B lipossomal liofilizada Frasco ampola 10mL. 50 mg anfotericina. Lipossomas: 213 mg fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 52 mg colesterol, 84 mg distearoilfosfatidilglicerol, 0,64 mg alfa tocoferol. 900 mg sacarose, 27 mg succinato dissódico 7.H 2 O. Lipossoma com monolamela dupla.

74 Nanopartículas Desenvolvidas inicialmente nos anos 70. Incorporadas pelo fígado (mais as hidrofílicas), baço e outras partes do RES. Partículas < 100nm (evitar o clearance). Revestimento com polímeros hidrofílicos (repelir proteínas plasmáticas). EPR (enhanced permeation and retention effect): efeito de permeação e penetração aumentada.

75 Vantagens e desvatagens Proteção do fármaco contra degradação in vivo. Estabilidade. Habilidade de controlar a liberação do fármaco. Alta eficiência de encapsulação. Habilidade na internacionalização celular. Interação não-específica com células e proteínas, levando à acumulação em tecidos não-específicos.

76 Revestimento com PEG Evitar adsorção protéica e seqüestro pelo RES. Retarda a depuração e reduzir a imunogenicidade das proteínas. Falta de grupos ligantes na superfície de carreadores PEGlados: dificuldade de vetorização ativa. Redução da degradação por enzimas proteolíticas. Aumento no tamanho aparente do polipeptídeo redução na filtração renal alteração da biodistribuição. Fatores importantes: åNúmero de cadeias de PEG ligadas ao polipeptídeo. åMassa molar e estrutura da cadeia de PEG. åLocalição do PEG no polipeptídeo. åQuímica usada para ligar o PEG ao polipeptídeo.

77 Propriedades do PEG Linear: mais comum. Solúvel em soluções aquosas e solventes orgânicos. Ligação de 2-3 moléculas de água por unidade de óxido de etileno. Pela água ligada e flexibilidade da cadeia: PEG age como se fosse 5-10 vezes maior que uma proteína solúvel de massa comparável. Oligômeros de PEG (<400 Da): degradação in vivo por álcool desidrogenase a metabólitos tóxicos. PEG (>1000 Da): não-tóxico (anos de uso em alimentos, cosméticos e produtos farmacêuticos). Eliminação rápida in vivo: å<20 Kda: excreção na urina. å>20 Kda: excreção na urina e nas fezes. Pouco imunogênico.

78 Química da PEGlação Normalmente derivatização do PEG para ligação a lisina ou um grupo N-terminal. Heterogeneidade na substituição da lisina e na MM do PEG: necessidade de reprodutibilidade. Ligações estáveis: åMelhor na estocagem. åPurificação mais fácil. åDisponibilidade em seringas prefilled. Ligações mais instáveis: åPodem melhorar a atividade (facilitando a ligação da proteína ao seu sítio, sem impedimento direto ou estérico)

79 Características para liberação Circulação pelos menores capilares: < 5μm. Prevenção de efeitos de filtragem no baço: < 200nm. Allen: se você quiser ser invisível, pareça água: partículas hidrofílicas ou revestimento das lipofílicas.

80 Avanço metodológico Tecnologia inicial: åPEGs pequenos ( 12 Kda). åMúltiplos PEGs por fármaco. åLigações instáveis. åBaixa bioatividade. åPureza variável do produto. åAdagen ®, Oncospar ®, PEG- Intron ®. PEGlação avançada: åPEGs grandes. åÚnico PEG por fármaco. åProduto estável. åAlta bioatividade. åAlta pureza do produto.

81 Vantagens da PEGlação Aumenta a solubilidade. Diminui a qtd de proteína para manter a eficácia terapêutica. Diminui a freqüência de doses pela menor eliminação.

82 Estrutura molecular do PegIntron ®

83

84 Clearance renal de PEG

85 Oncaspar ®

86 PEG-Camptotecina

87 Proteínas PEGladas no mercado

88 Revestimento polissacarídeo Vetorização ativa: receptores específicos em células e tecidos. Propriedades antivirais, antibacterianas e antitumorais próprias. Ácido siálico: revestimento de células vermelhas (biomimetismo). Propriedades mucoadesivas: quitosano e ácido hialurônico.

89

90 Diagnóstico SPIO (óxido de ferro super-paramagnético): partículas de ~150nm envoltas por uma camada de dextrana. Primeira aplicação (Endorem ® ): agente de contraste em órgãos SRE. USPIO (óxido de ferro paramagnético ultra-pequeno): evita a incorporação pelo SER. Incorporação também por células tumorais. Sinerem ®. Linfografia de linfonodos hiperplásicos ou metastático. Tumores cerebrais.

91 Terapia oncológica Quimioterapia/radioterapia. Melhoria na qualidade de vida / aumento da expectativa com o tratamento.

92 Vetorização tumor-específica Ligantes com clivagem por peptidase ou ácida. Falta de estabilidade in vivo. Menor potência do fármaco quando clivado erradamente. Anticorpos monoclonais: ligação a antígenos tumorais (1975).

93 Tratamentos para o câncer vetorizados usando anticorpos atualmente disponíveis no mercado Nome genéricoNome de marca Fabricante, ano de aprovação Vetor e indicação RituximabRituxan® IDEC Pharmaceuticals, 1997 Anticorpor anti-CD20 ou linfoma relapsed/refractory CD- 20 positive B-call non-hodgkins lymphoma and low-grade or follicular-type lymphoma TrastuzumabHerceptin®Genentech, 1998 Bloqueia receptor HER2 para câncer cerebral metastático positivo para HER2 GemtuzumabozogamicinMylotarg® Wyeth Pharmaceuticals, 2000 Anticorpo anti-CD33 para elapsed/refratory acute myelogenous leukemia AlemtuzumabCampath® Berlex Laboratories, 2001 Anticorpo anti-CD52 para B-call chronic lymphocytic leukemia Ibritumomab tiuxetanZevalin® IDEC Pharmaceuticals, 2002 Anticorpo anti-CD20 para Rituximab-failed non-Hodgkins lymphoma GefitinibIressaAstraZeneca, 2003 Bloqueia receptores de fator de crescimento epidérmico e e atividade de tirosina quimase para câncer pulmonar non- small avançado


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