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Mercado da Indústria Farmacêutica Nacional – Prepondera a Indústria de Transformação: Fundamental para a sustentação da empresa - Inovação Genéricos e.

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1 Mercado da Indústria Farmacêutica Nacional – Prepondera a Indústria de Transformação: Fundamental para a sustentação da empresa - Inovação Genéricos e Similares; Fitoterápicos; Cosmecêuticos; Bioprodutos; Patentes por expirar (rivastigmina, sildenafil e outros) Foco em novas composições, polimorfosimo e alguns inovadores!!! Orientação de trabalho: Velocidade de registro – Tempo certo para o lançamento; Qualidade – Robustez, qualidade de excipientes e embalagens; Estrutura de Desenvolvimento Galênico; Reconhecer a necessidade de mudança – Novas linhas, ninchos e rejuvesnecimento de produtos.

2 Rotina do setor: Novas formulações; Novos ativos a serem estudados; Patentes de composição; Ajuste de processo e produto; Validação de processos; Novas Formulações: Para cada categoria de produto deve se observar uma legislação específica referente ao seu registro na ANVISA; O desenvolvimento racional do produto evita retrabalhos e aumenta rendimentos; O mercado ou a a Própria ANVISA pode determinar novas mudanças; Um setor bem estruturado garante o atendimento dos prazos de lançamento estabelecidos pela área comercial – 12, 14, 18 ou 20 meses???

3 1ª etapa: Estudos de pré-formulação (Ativos problemáticos e moléculas sob protenção patentária) : Idealizar as formulações; Identidade do ativo e excipientes; Estudos de compatibilidade; Estabilidade em stress; Avaliação das técnicas de análise e ROs; Características da molécula; Características da partícula; Características do Bulk. Os dados aqui obtidos vão subsidiar os estudos de funcionalidade, qualificação de fornecedores e ajustes de processo.

4 2ª etapa: Escala laboratorial Uso de 5 a 10 Kg ou L de formulação; Usar equipamentos semelhantes ao processo final idealizado; Estabilidade e propriedades farmacotécnicas de lotes de bancada; Desenvolvimento e validação do método de análise; Estabilidade acelerada 40 o C/75% UR; embalagem primária (escolha); Estabilidade frente a luz ICHQ1B padrão de quinina e 1,2 milhões de lux/h; Confeccionar três formulações tidas como ideais. Estabilidade prévia. Teste em fábrica com escala reduzida!!!! Prever no sistema da qualidade. Validação prospectiva inicia aqui. DOE.

5 3ª Etapa: Escala laboratorial-Piloto Uso de 50 a 100 Kg;,100 mil unidades (FDA)-RDC 01-05; Replicação da fórmula original em equipamentos mais reais (robustez x equipamento); Estudos Clínicos (cães) ou Bioequivalência-Biodisponibilidade; Estabelecer lote econômico; Definir o processo; e Definir etapas críticas; Estabelecer limites de controle; Estabilidade acelerada 40 o C/75% UR; Lotes cormecializáveis. Instrução normativa Nº 2, de 30 de março de 2009.

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7 4ª Etapa: Validação da produção Piloto Desafio de processo; Continuidade de estudos de estabilidade – longa duração (mais adequado que o lote piloto); Estudos Clínicos ou Bioequivalência/Biodisponibilidade adicionais; Avaliar e validar eventuais trocas de equipamentos. Uma vez registrado, o produto deve ser alvo de uma alteração pós-registro

8 Identificação de polimorfos e estabelecimento das especificações (preformulação); Desenvolvimento e validação de metodologias analíticas; teor, estabilidade (stress), solventes residuais, dissolução e pureza ótica. StressTratamentoObservações NenhumTeor inicial no APITeor impureza 1: Teor impureza 2: Teor impureza 3: Teor do produto de degradação 1: Teor do produto de degradação 2: Teor do produto de degradação 3: TemperaturaManter o IFA em camadas finas a 80º C por 4 semanas em uma placa de petri Teor do produto de degradação 1: Teor do produto de degradação 2: Teor do produto de degradação 3: UmidadeManter o IFA a 40º C a refluxo por 24h em água ou 4 semanas a 40º C com 100% UR Teor do produto de degradação 1: Teor do produto de degradação 2: Teor do produto de degradação 3: OxidativoManter o IFA a refluxo por 24h em peróxido de hidrogênio ou borbulhamento de oxigênio por 24 h Teor do produto de degradação 1: Teor do produto de degradação 2: Teor do produto de degradação 3:

9 Perfil Quantitativo de Solubilidade pH dependente a 37ºC pH do tampãoSolubilidade mg/mLEspecificação (se couber) 1,2 4,5 6,8 8,0 IngredientesTeste 1Teste 2Teste 3Teste 4 g%g%g%g% IFA Excipiente 1 Excipiente 2 Excipiente 3 Excipiente 4 Excipiente 5 Excipiente 6 Excipiente 7 Excipiente 8 Excipiente 9 Excipiente 10 Dissolução Dureza Teor ou homogeneidade

10 Tempo % dissolvido pH 1,2pH 4,5pH 6,8pH 7,

11 Produto de mercadoDispositivoCompatibilidade DSC Compatibilidade Literatura S ( ) N ( ) Atributo da qualidade Operação unitária pesagemgranulaçãosecagemmisturacompressãorevestimentoembalage m Aparência Teste de identidade Uniformidade de dose Uniformidade de conteúdo Desintegração Dissolução Friabilidade Umidade dureza Prod. De degradação Teor Viscosidade pH Microbiologia densidade ControleMonitoramentoConhecimento prévio

12 PARÂMETROS PARA ANÁLISE DE RISCO DO PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO Insumo Farmacêutico Ativo: Racemização ou degradação do ativo em estocagem - S ( x ) N ( ). Polimorfismo - S ( x ) N ( ). Higroscopia S- ( x ) N ( ). Impurezas muatgênicas - S ( x ) N ( ). Degradação ou hidrólise (25ºC/60%RH; 30ºC/60%RH por 6 meses) – S ( x ) N ( ). Produto Acabado Disponibilidade dos excipientes escolhidos e sua análise - S ( x ) N ( ). Dispositivos de embalagem especiais. Uso de dessecantes - S ( x ) N ( ). Higroscopia - S ( x ) N ( ). Cuidados especiais de manipulação - S ( x ) N ( ). Metodologia de análise envolvendo determinação de excesso enanciomérico ou técnicas de análises especiais - S ( x ) N ( ). Disponibilidade de todos os tipos de padrão - S ( x ) N ( ). Disponibilidade dos produtos de degradação - S ( x ) N ( ). Importação dos insumos - S ( x ) N ( ). Necessidades de testes prévios de biodisponibilidade em cães – S ( x ) N ( ). Disponibilidade para estudos de equivalência e bioequivalência – S ( x ) N ( ).

13 Cada Tipo de Formulação possui sua peculiaridade categoria de registro: Líquidos orais ; Líquidos estéreis; Sólidos orais; Semi-sólidos. Alterações pós registro: avaliar a classificação proposta pela RDC nº 48, de 06 de outubro de 2009.

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15 FORMULAÇÕES SÓLIDAS Diferentes alternativas – comprimidos e cápsulas as de maior relevância com 90% do total DISSOLUÇÃO E BIODISPONIBILIDADE; COMPACTAÇÃO; FLUXO E MISTURA Estabilidade??? Microbiologia??? Deve se considerar a melhor alternativa de trabalho: Material Cristalino; Material amorfo; Material anidro; Material hidratado. Determinar caso a caso.

16 Ampicilina: 90% dissolvida (60 min) – anidra. 60% dissolvida –tri-hidrato; Ampicilina: 2,1 g/mL em 2h – anidra. 1,08 g/mL em 2h - tri-hidrato. Novobiocina: Amorfo x Cristalina. Imatinibe alfa x beta (patente). Clopidogrel forma II x forma I. Mesmo menos solúvel, pode se alcançar a biodisponibilidade adequada; maior hidratação, maior reprodutibilidade. O método de dissolução pode ser restritivo ou permissivo. Tipos de polimorfos: Simples, hexagonal, centrado, triclínico, bipiramidal etc.... Polimorfo se refere ao cristal, não ao seu Habito. Polimorfos da clorpropamida: A – 14 moles em 20 min; B- 10 moles em 20 min; C- 6 moles em 20 min; Influencia diretamente a cinética de liberação, crítico em fármacos classe II e IV

17 Classificação biofarmacêutica internacional Classe I: Alta solubilidade (AS) e Alta permeabilidade (AP); Classe II: Baixa solubilidade (BS) e alta permeabilidade (AP): Classe III: Alta solubilidade (AS) e Baixa permeabilidade (BP); Classe IV: Baixa solubilidade (BS) e Baixa permeabilidade (BP). Alta solubilidade: Maior dose do fármaco solúvel em 250 mL de tampão pH 1,0 e 8,0. Alta permeabilidade: Biodisponibilidade absoluta maior que 90% (estável no TGI). Cuidado com o efeito de ácido cítrico, tampões e Carbonato de cálcio no ensaio de dissolução em água; pode tornar o similar com dissolução maior que o referência em água o que não ocorre nos outros pH; efeito da base ou ácido.

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21 Imatinibe Mesilato: Presença de polimorfismo Apresentação: comprimidos de 100 e 400 mg. Dissolução: Ácido clorídrico 0,1N – 900 mL e água. Aparato II-50 RPM. Tempo: 5, 10, 15 30, 45 e 90min. Detector: UV 254 nm. Digoxina – crítico em termos de solubilidade; Zidovudina – dissolução variável; Albendazol – dissolução baixa mesmo com 2,0% p/p de LSS. Aciclovir – dissolução x tamanho de partícula. Antever este comportamento com dissolução intrínseca ou por dispersão!!!

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24 Aciclovir ,00 mg Lactose malha ,00 mg PVP K ,50 mg AcDiSol ,00 mg Aerosil ,00 mg AcDiSol ,00 mg Lactose Super-Tab ,00 mg Estearato de Magnésio ,50 mg Imatinibe como mesilato119,50 mg Klucel LF7,50mg Celulose Microcristalina Avicel ph ,00mg Croscarmelose Sódica7,50 mg Estearato de Magnésio2,50 mg Aerosil1,25 mg Peso Médio288,25mg

25 Aciclovir sódico – Injetáveis/ cremes; intensa oxidação. Outros casos de polimorfismo: Digoxina; Atorvastatina Cálcica; Espironolactona; Clorpropamida; Estradiol; Pantetonato de cálcio; Palmitato de cloranfenicol; Patoprazol; Efavirenz; Rivastigmina tartarato; Cetoconazol. Produtos de baixa qualidade; mudança de fábrica e qualidade; hot melt; co-micronização; tensoativos; promotores de dissolução; quebra de cristalinidade com polímeros na granulação; spray-dryer; liofilização.

26 Existe Polimorfismo em excipientes: -manitol, Lactose, Amido pré-gelatinizado *e bases graxas. Clorpropamida 250 mg. Microcel MC Kg Amido ,60 Kg Sódio amido glicolato ,80 Kg Lauril sulfato de sódio ,20 Kg PVP K ,50 Kg Talco ,20 Kg Estearato de magnésio ,20 Kg Clorpropamida base ,00 Kg

27 Desintegrantes: Sódio amido glicolato; Kolidon CL; AcDiSol. Eficácia, dureza, segregação. Aglutinantes: Lactose - fornecedor. Derivados de açúcares – higroscopia e dureza. Mais indicado – PVP 2,5 a 5,0 % Aumento ou diminuição de dureza com o tempo h. Lubrificantes; Aersosil x Tixosil. Manuseio e eficácia. Resíduo de óxido de magnésio e alcalinidade. Estearato de magnésio

28 Na fase externa apenas se adiciona os lubrificantes, o desagregante e o molhante.* Fármaco classe II de problemático em termos de dissolução. Quais alternativas ????? Fase interna, ou fase extrena? Dissolvido ou em pó? Matéria-primaMassa (mg) Fase Interna Tartarato de rivastigmina23,16 Celulose Microcristalina M 10278,50 Dióxido de silício coloidal0,51 Fase Externa HPMC 3 cps0,51 Celulose Microcristalina M 10224,09 Dióxido de silício coloidal0,27 Estearato de magnésio0,84 Granulação com PVP K30 3,0% Peso Médio127,88

29 COMPONENTES Efavirenz0,6000g Fase Interna 0,996kg Hidroxiproprilcelulose0,0384g0,064kg Celulose Microcristalina PH1010,2280g0,378kg Croscarmelose Sódica0,0720g0,120kg Lactose Alfa Spray Dryer0,2376g0,394kg Lauril Sulfato de Sódio0,0120g0,020kg Estearato de Magnésio0,0120g0,020kg Total1,2000g1,992kg

30 Geometria da partícula: Direta influência no fluxo; Partículas esferóides melhor fluxo; Mistura x segregação; Cristais x amorfos; Divisão do material; Processo de fabricação. O que se visualiza é o Habito passível de ser modulado

31 Habito cristalino de Lamivudina ( decorrente do polimorfismo)

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33 Outro fator relevante e que influencia significativamente a formulação preparada seria a distribuição de tamanho do bulk. Esta ainda Influencia todos os fenômenos de mistura e conseqüentemente a segregação; influencia ainda na uniformidade do processo de Enchimento Volumétrico (Sólidos orais). Métodos de avaliação: Counter: aglomeração em suspensão; Nanosizer: laser – medida indireta e caro (suspensões); Peneiras classificadoras (sólidos orais). Crítico na dissolução do efavirenz!!!

34 Na segregação, a maior dificuldade se relaciona em avaliar a uniformidade de conteúdo de misturas. Segregação no misturador. Amoxilina redispersível- segregação do benzoato de sódio e ácido cítrico; Biperideno e amitriptilina- reprova o granel e aprova o produto final.

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37 Tipos de celulose e derivados: FMC corporation: Avicel: PH micra/ mesh PH micra/ mesh PH micra/400 mesh PH micra/ mesh PH200 – 180 micra/ mesh Vivapur; Microcel – Blanver : Cellactose- Meegle

38 Uso de pré-mix de vitamina C (celulose/estearato de magnéiso) AAs (idem), Acetaminofem (10% PVP ) Densidade aparente: Se relaciona ao ar interpolado no granulado (bulK). Enquanto no caso da densidade real se avalia a partícula Em Menor escala, na aparente se avalia Grânulos Ou aglomerados formados.

39 Ainda se avalia: Higroscopia; Estabilidade; Microbiologia. Compressibilidade. Materiais pré granulados ou compactados; paracetamol + PVP 10%, vitamina C + celulose + estearato e AAS na mesma composição; problemas de dissolução e complicações no reprocesso. Teor de umidade: 0.55% a 3,0% Metiformina – dureza aumenta com a compressão. Elevada higroscopia (sai de 8para 20 Kgf). Abaixo de 3,0% não comprime acima deste valor produz adesão aos punções. Matéria-prima com no máximo 0,3% de umidade. incrementa o processo de consolidação. Não gera resistência ao processo (deformação elástica) Fármacos problemáticos: Atenolol – matéria-prima com no máximo 0,1 a 0,3 % de umidade; Extratos secos vegetais; Ácido ascórbico; Ranitidina;

40 Compressão direta x granulação; Solubilidade x apresentação do ativo; Estabilidade; Dosagem; Biodisponibilidade; Maquinário disponível; Qualidade do estudo de pré-formulação; Muito próximos os dois processos em termos de vantagens – desvantagens industriais ; Análise de risco e DOE; Confiabilidade nos fornecedores. PRÉ – MIXER E PELETES Avicel PH 101, 301, 102, 302 e Vivapur. Celulose microcristalina; Lactose -monoidrato FlowLac; Ludipress – Mistura de lactose monoidrato, Kolidon 30 e Kolidon CL; Emcompress, A-tab, Di-tab Tri-Tab – Fosfatos de cálcio; Comprimil; Isomalt DC.

41 Cisaprida mono-hidrato mg FlowLac mg VivaPur mg Kolidon Cl mg Aerosil mg Estearato de magnésio mg Polissorbato mg Diclofenaco de sódio ,00mg Lactose supertab ,60mg Avicel ph mg AcDiSol ,00mg Aerosil ,70mg Estearato de magnésio mg

42 Cloreto de betamecol ,0 mg FlowLac mg Avicel ph mg Aerosil ,95mg Estearato de magnésio ,95mg AcDiSol ,10 mg Laca amarela ,04 mg Para formular 5,0 e 10,0 mg se ajusta a quantidade de lactose supertab.

43 Albendazol: Problemas de baixa reprodutibilidade em termos de dissolução. Baixa molhabilidade do produto. Densidade baixa; lembra o aerosil. Abendazol ,00Kg Lactose malha ,00 Kg PVP K ,0 Kg Lauril sulfato de sódio ,1 – 3,0% Estearato de magnésio ,30 Kg Explosol ,00 Kg Celulose micricristalina ,00 Kg 200 mg; comprimidos; via úmida USO DO PRUV?????

44 Problemas de oxidação: Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30 e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfito e EDTA.2Na (0,5% cada) na água do líquido de Granulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução. Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e tensoativos. Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado. Tenofovir, lamivudina e efavirenz. Cafeina e paracetamol; granular em separado. Sulfato Ferroso; Vitamina C ; Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínio

45 Kraft > poliéster > Alumíno PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu PET > PE > Vidro - estratégia de mercado Ranitidina (HCl) ,5 Kg Celulose microcristalina ,0 Kg Lactose ,0 Kg PVP K ,0 Kg Aerosil ,4 Kg Estearato de magnésio ,3 Kg Explosol ,0Kg Secagem em leito 40 o C – granular com isopropanol ou etanol Comprimidos de 150 mg – comp. Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG ,04 Kg em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e amolece.

46 Fitoterápicos: Independente do tipo de formulação que de deseja obter, o desafio maior é desenvolver um extrato seco ou mole extrato seco ou mole com as características adequadas para o produto. Cápsulas: A base de lactose ou Amido 200% e Aerosil 2 a 4%; Comprimidos: 70% lactose, 30% celulose microcrsitalina e 4,0% de sílica; ou 50/50% amido celulose. 100% celulose – custo ; separação, higroscopia e não compressão!! Não é todo extrato que pode ser convertido. PVP aquoso x pasta de amido Líquidos: Base 200% de Isomalt, maltose, Maltitose e similares; Semi-sólidos: Extrato mole ou seco. Tradicionais: Tinturas, extratos fluidos e pó de planta.

47 Teor de marcadores mais preciso; Menos impurezas; Maior reprodutibilidade; Qualificável; Estabilidade e registro mais fácil. Extrato de alcachofra ,0 mg Talco ,03 mg Aerosil ,31 mg Estearato de magnésio ,55 mg AcDiSol ,90g Hypericum e Ginkgo - OK

48 Cápsulas gelatinosas duras: Sua fácil manufatura e curto período de desenvolvimento a torna uma Cuidado com ativos em baixa dosagem!! alternativa atraente. Cuidado com ativos em baixa dosagem!! Cápsulas mais usuais: 0 - 0,67 mL; 00 – 0.82 mL; 000 – 10% maior. Segue os mesmos preceitos de racionalização utilizados na formulação de comprimidos. Compressão na formação do plug; Pré-compactação; Compatibilidade excipientes e fármacos; Lubrificação e Fluxo; Homogeneidade da mistura; Precisão de dose na formação do plug.

49 Formulação: Escolha de excipientes – características do ativo. Estabilidade, fluxo e BCS; Medida de tapped density; Processamento adicional – características do equipamento; Características da cápsula – gastro resistente, cor, e etc... ; Embalagem primária.Blister ou envelope: Alu-Alu; Aclar; PVDC/PVC; PVC; Poliéster e papel Kraft.

50 Granulação (isopropanol): Ampicilina anidra ,75 Kg Lactose ,575 Kg Isopropanol ,00 Kg Estearato de magnésio ,130 Kg 250 mg – cápuslas. Strip de 10 cápsulas. Enchimento : Cefalexina monoidrato ,00 Kg Talco ,00 Kg Estearato de magnésio ,00 Kg Cápsulas 00 Mistura por 20 min e condições de UR e temperatura. Omeprazol. Se os pellets não enchem toda a cápsula, completar o volume com neutros.

51 Glibenclamida ,0 mg Manitol ,0 mg Lauril sulfato de sódio ,6 mg Lactose super tab ,0 mg Aerosil ,6 mg Estearato de magnésio ,2 mg AcDiSol ,6 mg PEG ,0 mg Pantoprazol sódico ,6 mg Avicel ph ,0 mg Aerosil ,0 mg Maltose ,0 mg PVP K ,0 mg Kolidon CL ,0 mg Estearato de magnésio ,0 mg

52 Soluções orais; Uso externo; Injetáveis; Dispersões; Emulsões. Desafios /problemas mais usuais: Solubilidade/Estabilidade; Contaminação microbiológica; Produtividade. Tecnologia de Fabricação muito simplória: Maquinário, processo, validação, registro e treinamento simples. Monitoramento ambiental e sistema de água são pontos chaves.

53 Desenvolvimento: Escolha da matéria-prima; Propriedades organolépticas; Solubilidade; Estabilidade. Matérias-primas: qualidade baixa pode determinar o insucesso do produto: Vitamina C; Oxitetraciclina; Metabissulfito; Clorexidina; Hidróxido de magnésio; Dipirona; Paracetamol (sabor).

54 Tecnologia de formulações Principais edulcorantes: Sacarina sódica: 0,1 a 0,6% em soluções orais e 0,04 a 0,25% em xaropes. Associação com o ciclamato sódico e o aspartame; Ciclamato sódico: acima de 0.5% desagradável; ideal 0.17%. Solúvel em propilenoglicol. Aspartame : 0.1 a 0.2 %; Insolúvel em água e solúvel em etanol. 0.5 a 1.0% - pastilhas e suspensões. Sabor menos pronunciado. Acessulfame de potássio : Possui sinergismo com o Aspartame. Características similares.

55 Principais veículos: Sorbitol, maltitol, isomalte, Maltodextrina % - edulitos; Xarope simples; Xarope + sorbitol edulcorado; Açúcar líquido; Glicerina e propilenoglicol; PEGs; Amido gelatinizado (pode se usar dissolvido – preparação de pasta); Açúcar líquido 62% (certificação BPF). Álcool e elixires; 2-pirrolidona; Polímeros como estabilizantes de soluções (HPMC e PEG); Ciclodextrinas.

56 Comum em produtos injetáveis o aparecimento de partículas em suspensão;, maior incidência de desvios de qualidade na ANVISA. Razões prováveis: Ativo em concentração próxima ao seu limite de solubilidade; diclofenaco, oxitetraciclina e glicerofosfato de cálcio. Variações de pH; Sujeira de mangueira e pistão e seu desgaste; Vidro com limpeza inadequada; Carbonização; Vidro ou embalagem incompatível.; Norfloxacina, Dexametasona fosfato. Não só embalagem final como balão (uso de dorna).

57 Hidrólise do ativo: Cloranfenicol ,55 Kg Ácido Bórico ,50 Kg Borato de sódio ,400 Kg Cloreto de benzalcônio ,02 Kg WFI....qsp L Cloranfenicol ,51 Kg Propilenoglicol ,00 L Hexa metafosfato de sódio ,190 Kg WFI....qsp L Borbulhar nitrogênio todo processo!! Vidro! Hidrólise do sal: Dexametasona fosfato ,0g Etanol mL Propileno glicol mL Nipagim ,5g Metabissulfito ,25g Creatinina ,0g WFI qsp m L

58 Excipientes mais comuns: Nipagim, nipazol, benzoato, cloro, sorbato de potássio, metabissulfito de sódio, BHT, BHA, EDTA, citratos, fumaratos, suspensores, tensoativos, co-solventes, álcool benzílico, fosfatos, acetatos, boratos entre outros. Em geral incompatível com fosfatos como a clorexidina

59 Oxidação do ativo: Shampoo de Cetoconazol: Cetoconazol ,0 g BHT ,05 g Etanol ,00 g Texapon g Comperlan KD ,0 g Cloreto de sódio ,8 g Nipagim ,12 g Água purificada g Solúvel em pH 4,5 ácido; também oxida em fase sólida. Problemas usuais de estabilidade: Adrenalina; e Quinosol – oxidação/quinona ; Vitamina B1 e metabissulfito de sódio 70% - ; Eritromicina – pH ideal: 7.0 a 7.5; Hidrólise ácida; sensível à metais; Dipirona; amoxilina; Vitamina C e paracetamol; Sulfato ferroso e Vitamina C. Água oxigenada e peróxido de carbaminda Nafazolina e oxametazolina. IMPORATÂNCIA DOS ESTUDOS DE PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO E ESTABILIDADE EM STRESS.

60 StandardTitle and reference ICH Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products (the parent guideline) ICH Q1BPhotostability Testing of New Drug Substances and Products ICH Q2BValidation of Analytical Procedures: Methodology ICH Q3A(R) Impurities in New Drug Substances ICH Q3B(R) Impurities in New Drug Products

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63 Dispersões farmacêuticas: Registro: Bioequivalência e equivalência (dissolução –biodisponibilidade) Boa alternativa para cápsulas gelatinosas moles observar a possibilidade de interação da gelatina com o ativo (pidolato de magnésio). Observar: 1- Velocidade de sedimentação; Dispersante; pó micronizado; co-solvente e tensoativo para flotação. Gelificação pós muito pequenos. 2- Crescimento de cristais; variações de temperatura e soulubilidade do material. 3- Re-dispersibilidade: potencial zeta e tipo de aglomeração. 4- Contaminação microbiológica; tipo de conservante. V= 1/ 18n. d 2. (d 2 -d 1 ). g

64 Amoxicilina suspensão: Pó micronizado x Fluxo Amoxicilina ,8 Kg Aerosil ,45 Kg Benzoato de sódio ,27 Kg Açúcar em pó ,00 Kg Essência de abacaxí ,60 Kg Tween ,72 Kg Isopropanol ,2 L Se for micronizado terá fluxo? E a homogeneidade? E a estabilidade na re- suspensão? E a variação de volume na preparação da dose?

65 Tecnologia de formulações D 0, micra – 125 mg

66 Tecnologia de formulações D 0, micra – 500 mg

67 Hidróxido de Alumínio Suspensão ; Caking e Contaminação – separação (hidróxido de magnésio puro – diâmetro médio muito reduzido) Gel de hidróxido de alumínio a 4.8%. d = g/mL Kg Magma de Magnésia Kg Benzoato de sódio Kg Ácido benzóico Kg Glicerina USP Kg Sacarina sódica Kg Essência de hortelã Kg Oxitezaina base micronizada Kg Etanol Kg Sorbitol a 70% Kg NH4OH / NaOCl ppm Monocloramina = 40 ppm de cloro Conservante: ajustar teor no granel/ hipoclorito

68 Eritromicina Etilsuccinato Kg Citrato de sódio Kg Glicerina Kg Nipagim Kg Metabissulfito de sódio Kg Benzoato de sódio Kg Sacarina Sódica Kg Ciclamato de sódio Kg Aerosil Kg Flavor de Banana Kg Sorbitol a 70% QSP 1000 L pH = 6.0 a 7.0 Filtrar em mesh 100 Sabor desagradável Problemas de espuma ; Simeticona ? Vácuo - Retirada de oxigênio??? Influência do tipo de simeticona no produto

69 Engenharia reversa do processo de desenvolvimento e produção de líquidos e semi-sólidos: Avaliar a permeação e liberação além das demais propriedades farmacotécnicas.

70 Novos sistemas líquidos: Microemulsões; Aerossóis líquidos – espumas; Colírios e soluções oftálmicas mucoadesivas; Veiculação de produtos biotecnológicos. Suplementos? Cosmecêuticos? Produtos veterinários? Produtos para saúde? Saneantes?

71 BASES DERMATOLÓGICAS SÃO BASICAMENTE HIDROFÓBICAS Hidrocarbonetos diversos e vaselina BASES PARA ABSORÇÃO Cremes A/O, Cold Cream, Lanolina BASES REMOVÍVEIS PELA ÁGUA Cremes O/A GEIS E ORGANOGÉIS DERIVADOS DE METACRILATOS / CELULOSE / POLIETILENO / PALMITATO DE ISOPROPILA + LECITINA EM POLOXAMER BASES HIDROFÍLICAS Pomadas de POLIETILENOGLICOL

72 ETAPAS DE MANIPULAÇÃO POMADAS – Método da FUSÃO CREMES – Emulsificação; normalmente se verte a fase descontínua sobre a contínua; o inverso nos dá a chamada inversão de fases Homogenização é imprescindível

73 Variação de peso no envase; Precipitação; Contaminação microbiana; Hidrólise e oxidação; Incompatibilidades; carbopol e outros Polímeros ( clorexidina e peróxido de carbamida); Embalagens – estanho, alumínio, PVC, PE e PP;

74 Excipiente Função / Teor na Formulação (%) Características BHAAnti-oxidante/ 0,05 Solúvel em meio aquoso e compatível com os fármacos. Metilparab eno Conservante/ 0,1Solúvel em meio aquoso e compatível com os fármacos. PEG 6000Espessante/ 2,0Solúvel em meio aquoso e compatível com os fármacos. PEG-15 cocopoliami na Mucoadesivo/ 2,0 Solúvel em meio aquoso e compatível com os fármacos. Hidroxietilc elulose Gelificante/ 4,0Forma gel em meio aquoso e é compatível com os fármacos.

75 Sistemas de Liberação prolongada: Definição: São sistemas terapêuticos utilizados para se obter a liberação prolongada e contínua de um fármaco, conseguindo-se com uma única dose unitária o perfil terapêutico ideal obtido com um esquema posológico multidoses. Ordem zero: F=Fo-Kt Ordem um: ln (100 - %F) = a – b. t Higuchi: %F = a 3 – b 3. t RRSBW: ln[ 100/ (100 - %F) = a + b.ln t Modelo exponencial: Eq 14: Mt = K.t n M Sobreposição de curvas e cinética nos primeiros 60% dissolvidos,

76 Testes in vitroe in vivo: ¨ Dissolução – Aparato 1, 2 e 4; ¨ Verificação de fluidos biológicos HPLC;; ¨ Correlação in vivo in vitro. Exemplo 1: Pellets de Lactose-sacarose: 1- colocar neutros na turbina; 2- aplicar xarope a 62%; 3- aplicar teofilina micronisada; 4- secar os neutros parcialmente; 5- selar com goma laca; 6- secar os neutros 7- revestir com eudragite RL e RS 30D;

77 Exemplo 2: microgrânulos : 1- granular com dynasan 114 e diclofenaco 100 mg e 100 mg com CMC Na 0,2%; 2- secar em leito fluidizado a 55 o C;; 3- separar o pó maior que 200 micra; 4- levar à turbina; 5- água por 20 minutos; 6- aplicar o pó de 3; 6- secar na turbina; 7- revestir com eudragite RL e RS 30D; 8- completar com neutros para completar a cápsula. Teor dos grânulos e ajuste do revestimento pela cinética de dissolução. Matriz de óleo de mamona hidrogendao; HPMC ; Revestimento contendo fenilefrina e matriz com loratidina

78 Diclofenaco dietil amônio ,16% Propilenoglicol ,00% Chemiynol ,50% (Fenoxietanol, nipagim, nipazol, etil-parabeno e buti- parabeno) EDTA 2. Na ,10% Óleo mineral ,50% Uniliquid (alcool de lanolina + óleo mineral) ,5% (Viscosidade e absorção de água) Sepigel ,5% (Poliacrilamida isoparafina C13-14, laureth-7) PW ,74% Bisnagas especiais para quinosol e sulfadiazina de prata; polietileno ou revestimento interno siliconado. Melhor formulação sempre é a mais barata !!!!

79 Outros tópicos a observar: Pseudo efedrina no revestimento e loratadina no núcleo. Pseudo efedrina no revestimento e loratadina no núcleo. Adesivos transdérmicos; Adesivos transdérmicos; Amlodipina – degradação. Amlodipina – degradação. Enalapril – absorve umidade e estoura o comprimido. Libera gas no blister; Enalapril – absorve umidade e estoura o comprimido. Libera gas no blister; Metiformina 0,3% de umidade MP; Metiformina 0,3% de umidade MP; Atenolol – 0,2% Atenolol – 0,2% MAA na dipirona gts máximo 0,1% MAA na dipirona gts máximo 0,1% Difosfato de primaquina _ pré-mix com celulose para higroscopia. Difosfato de primaquina _ pré-mix com celulose para higroscopia.


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