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Rafaela de Vargas Ortigara Disciplina de Genética Humana 09/12/2003 Ciclo Celular.

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1 Rafaela de Vargas Ortigara Disciplina de Genética Humana 09/12/2003 Ciclo Celular

2 Processo pelo qual uma célula replica seu material genético, reparte-o igualmente e o transfere para suas células filhas. É a chave do crescimento e desenvolvi- mento normais de um organismo. Segue-se a ele: crescimento, multiplica- ção, diferenciação celular, apoptose ou crescimento tumoral.

3 Ciclo Celular Fases: G1: 12 horas S: 7 a 8 horas G2: 3 a 4 horas M: 1 a 2 horas Total: 24 horas

4 Ciclo Celular Seqüência de eventos: Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico;

5 Ciclo Celular Seqüência de eventos: Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico; Ativação do receptor de fator de crescimento ativando as proteínas transdutoras de sinais;

6 Ciclo Celular Seqüência de eventos: Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico; Ativação do receptor de fator de crescimento ativando as proteínas transdutoras de sinais; Transmissão do sinal até o núcleo;

7 Ciclo Celular Seqüência de eventos: Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico; Ativação do receptor de fator de crescimento ativando as proteínas transdutoras de sinais; Transmissão do sinal até o núcleo; Ativação de proteínas regulatórias nucleares;

8 Ciclo Celular Seqüência de eventos: Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico; Ativação do receptor de fator de crescimento ativando as proteínas transdutoras de sinais; Transmissão do sinal até o núcleo; Ativação de proteínas regulatórias nucleares; Entrada e progressão da célula no ciclo celular.

9 Ciclo Celular

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11

12 Controladores positivos:

13 Ciclo Celular Controladores positivos: –Ciclinas: Sintetizadas em fases específicas. Destruídas após exercerem sua função. Fosforilam Cdks.

14 Ciclo Celular Controladores positivos: –Ciclinas: Sintetizadas em fases específicas. Destruídas após exercerem sua função. Fosforilam Cdks. –Cdks (cinases dependentes de ciclina): fosforilam proteínas-alvo. Expressas durante todo o ciclo, inativas. Ativas quando ligadas às ciclinas.

15 Ciclo Celular Controladores negativos: –CKIs (Inibidores de Cdk): seletivos sobre ciclina D/Cdk4 e Cdk6: p15, p16, p18, p19 Cdks em geral: p21, p27, p57

16 Ciclo Celular Controladores negativos: –CKIs (Inibidores de Cdk): seletivos sobre ciclina D/Cdk4 e Cdk6: p15, p16, p18, p19 Cdks em geral: p21, p27, p57 –Estimuladores de CKIs: p53

17 Ciclo Celular Controladores negativos: –CKIs (Inibidores de Cdk): seletivos sobre ciclina D/Cdk4 e Cdk6: p15, p16, p18, p19 Cdks em geral: p21, p27, p57 –Estimuladores de CKIs: p53 –Complexo ubiquitina de degradação de proteínas

18 Ciclo Celular Controladores negativos: –CKIs (Inibidores de Cdk): seletivos sobre ciclina D/Cdk4 e Cdk6: p15, p16, p18, p19 Cdks em geral: p21, p27, p57 –Estimuladores de CKIs: p53 –Complexo ubiquitina de degradação de proteínas –Fosfatases

19 Ciclo Celular

20 G1 (Gap 1) Estímulo de crescimento Síntese de ciclina D e sua ligação com Cdk4 e Cdk6 Síntese de ciclina E e sua ligação com Cdk2 ciclinaD/Cdk4 e 6 e ciclinaE/Cdk2 fosforilam pRb/E2F E2F é liberado Progressão do ciclo para fase S

21 Ciclo Celular

22 pRb –Desfosforilada restringe progressão do ciclo –Fosforilada permite progressão do ciclo –Mutação no gene Rb: pRb perde o controle do ciclo – associação com tumores –CKI p21 e p53 podem interferir na fosforilação do pRb (controle negativo)

23 Ciclo Celular Dano no DNA Checkpoint G1-S –Principal controlador: p53 (supressora de tumor) pára a progressão do ciclo quando há condições adversas Ativa transcrição do gene que codifica CKI p21 p21 bloqueia atividade de cinase do complexo ciclina/Cdk Célula pára em G1:

24 Ciclo Celular Dano no DNA Checkpoint G1-S –Principal controlador: p53 (supressora de tumor) pára a progressão do ciclo quando há condições adversas Ativa transcrição do gene que codifica CKI p21 p21 bloqueia atividade de cinase do complexo ciclina/Cdk Reparo no DNA Célula pára em G1:

25 Ciclo Celular Dano no DNA Checkpoint G1-S –Principal controlador: p53 (supressora de tumor) pára a progressão do ciclo quando há condições adversas Ativa transcrição do gene que codifica CKI p21 p21 bloqueia atividade de cinase do complexo ciclina/Cdk Reparo no DNA Célula pára em G1: Morte celular programada

26 Ciclo Celular

27 Checkpoint G1-S –Outro controlador: CKI p27 –Inativa o complexo ciclina E/Cdk2 –A célula não progride para a fase S –pode ser degradado por fatores de crescimento desfazendo o bloqueio

28 Ciclo Celular S (Síntese) A entrada na fase S é dependente do funcionamento de complexos ciclina/Cdk ciclinaA se liga à Cdk2 pouco antes da síntese do DNA fosforila proteínas envolvidas na origem de replicação

29 Ciclo Celular G2 (Gap 2) início da condensação da cromatina formação do complexo cdc2/ciclina B – MPF (Fator Promotor da Mitose), mas permanece inativo é fosforilado e desfosforilado em etapas seqüenciais torna-se ativo: Bloqueia uma segunda replicação do DNA célula é encaminhada à mitose (fase M)

30 Ciclo Celular CategoriaOncogeneTumores associados Fatores de crescimentoPDGF-cadeia betaSisastrocitoma Receptores de fator de crescimento Família EGFErbcarcinoma de célula escamosa; astrocitoma; adenocarcinoma de mama, ovário e estômago Proteínas transdutoras de sinais Ligadas ao GTPRascarcinoma de cólon, pulmão e pâncreas; melanoma; leucemia mielóide aguda e linfoblástica; carcinoma de tireóide; carcinoma do trato genitourinário Proteínas reguladoras nucleares Ativadores da transcrição Myc N-myc linfoma de Burkitt; carcinoma de pulmão, mama e colo uterino; neuroblastoma Reguladores do ciclo celular CiclinasCiclina DCâncer de mama, esôfago e fígado CDKCDK4Glioblastoma; melanoma e sarcoma

31 Ciclo Celular S G2 M

32 Ciclo Celular G2 M

33 Ciclo Celular M

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