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Inativação do Cromossomo X Roberto T. Sant´Anna Disciplina de Genética Humana, 2003.

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1 Inativação do Cromossomo X Roberto T. Sant´Anna Disciplina de Genética Humana, 2003

2 Por que? Mulheres possuem 2 cromossomos X, enquanto os homens possuem 1, então elas teriam uma expressão duas vezes maiores dos genes deste cromossomo Compensação da dosagem de genes ligados ao X entre homens (XY) e mulheres (XX) Introdução

3 Quando? A inativação do X tem início no período embrionário, por volta do 13º ao 16º dias de vida embrionária (blastocisto)

4 Corpúsculo de Barr Visualização do X inativo

5 Características do processo A inativação do X é um processo: Randômico: o X de origem paterna e materna têm a mesma probabilidade de serem alvos de inativação Fixado: uma vez que um cromossomo X é inativado, o padrão de inativação é transmitido a todos os descendentes clonais daquela célula Evento muito estável Determina mosaicismo somático

6 Exemplo do resultado da expressão randômica de genes de diferentes cromossomos X

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8 Centro de Inativação do X (Xic) Organiza o processo de inativação do X. Região de DNA que se encontra na banda 13q do cromossomo X (Xq13). XIST (X inactivation specific transcript) é o gene fundamental no mecanismo de inativação do X Tsix: região regulatória presente em Xic

9 Processo de inativação do X XIST é necessário e suficiente para que ocorra a inativação do X. Nas primeiras linhagens celulares, o gene XIST é expresso em níveis baixos em ambos os cromossomos X, até que ocorra a escolha do cromossomo X a ser inativado

10 A partir da definição do cromossomo X a ser inativado: X inativo: o gene XIST é expressado. É apenas transcrito, não sendo traduzido em proteína e o RNAm produzido envolve o cromossomo X inativo. A expressão do gene XIST determina o silenciamento dos outros genes deste cromossomo. X ativo: gene XIST encontra-se inativo.

11 O gene XIST induz a inativação do X em células embrionárias, mas não é capaz de induzir o processo de inativação em células somáticas O processo de inativação do X inicia na vida embrionária, por ação do gene XIST, mas deve ser mantido através de mecanismos específicos de manutenção do padrão de inativação nas linhagens celulares subseqüentes.

12 Manutenção A ausência de hipoacetilação e metilação fazem com que a inativação seja reversível. A metilação é um dos processos mais importantes na manutenção do cromossomo X inativo, ocorrendo após o silenciamento de genes através da ação de XIST.

13 Uma vez estabelecida a inativação de um dos X de uma célula, esta pode ser mantida sem a presença de XIST. A metilação também está relacionada à expressão do XIST. No cromossomo X ativo o gene XIST encontra-se hipermetilado, o que determina a ausência de sua expressão neste gene.

14 O processo é incompleto Há genes que escapam da inativação: Região pseudoautossômica (homologia com cromossomo Y) Região pericentromérica 30% dos genes do braço curto Alguns genes apresentam inativação variável entre diferentes indivíduos: Outros mecanismos de compensação de dosagem

15 Falhas na inativação X Em células embrionárias após o 13º-16º a não inativação de um dos cromossomos X é um evento letal. Em células somáticas é um evento raro, podendo ocorrer em células normais ou neoplásicas.

16 Lyonização seletiva: preconiza inativação do cromossomo X que tem uma mutação. Lyonização negativa: preconiza a inativação do X que não tem uma mutação, mantendo ativo o X mutado: heterozigotas desenvolvem hemofilia, DMD. Mutação em XIST: proporciona alteração no processo aleatório. Células de tecido extra-embrionário: somente X de origem paterna é inativado.

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18 Gametogênese No processo de formação dos gametas femininos (oocitogênese), há a reativação do cromossomo X previamente inativo em suas células diplóides somáticas A reativação ocorre simultaneamente à diminuição da expressão do gene XIST


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