Disciplina de Genética e Evolução

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1 Disciplina de Genética e Evolução
ANEMIA FALCIFORME Christiano Perin*, Eurico Cervo Filho*, Fábio Luís Becker*, Fábio Maranha Baldisserotto*, Gabriel Zatti Ramos*, Jerônimo Antonello** Cláudio Osmar Pereira Alexandre*** Elisabeth Castro*** * Acadêmicos da quarta série da FFFCMPA ** Monitor da Disciplina de Genética e Evolução da FFFCMPA *** Professores da Disciplina de Genética e Evolução da FFFCMPA FFFCMPA

2 Fábio Luís Becker FFFCMPA

3 Introdução Definição: Hemoglobinopatia hereditária onde uma cadeia anormal de hemoglobina é produzida (Hb S), devido a substituição de um único aminoácido da cadeia  da hemoglobina. É caracterizada pela hemólise acelerada e pela presença de hemácias em foice, que ocorre em condições de baixa tensão de oxigênio. FFFCMPA

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5 Homozigotos afetados (SS)  Anemia Falciforme (anemia grave)
Introdução Homozigotos afetados (SS)  Anemia Falciforme (anemia grave) Heterozigotos (AS)  Traço (Caráter) Falciforme (normalmente assintomáticos) FFFCMPA

6 Histórico 1910 - James Herrick  células em foice;
Emmel  afoiçamento sob temp. ambiente; Hahn & Gillespie  causa do afoiçamento -  tensão do oxigênio; FFFCMPA

7 Histórico Taliaferro & Huck  característica herdável - traço autossômico dominante; Neel & Beet  esclareceram base genética da AF; Pauling & col.  eletroforese - base molecular (Hb);

8 Histórico Ingram  natureza bioquímica da AF. Substituição de um ác. Glutâmico por valina.

9 Histórico Linus Pauling (1901 - 1994)
Trabalho base para estabelecimento do campo da medicina molecular.

10 Epidemiologia Gene mutante originário da população negra da África. Ocidental. Distribuição e impacto do gene  S: pressões evolutivas (malária); transmissão pelo comércio de escravos. FFFCMPA

11 Epidemiologia Distribuição:
África, Oriente Médio, Mediterrâneo e Índia; Caribe, América do Norte, Norte da Europa. FFFCMPA

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13 Epidemiologia crianças nascem anualmente com AF ( na Nigéria); 1/650 afro-americanos tem AF. FFFCMPA

14 Epidemiologia A prevalência de portadores é de % entre os africanos tropicais e de 8-10% nos afro-caribenhos e afro-americanos. No Brasil alguns estudos encontraram prevalência de 4-5% de recém-nascidos com traço falciforme (Bragança Paulista). FFFCMPA

15 Epidemiologia Em MG, em 25 meses (98-00), 605.419 crianças
3,2% - traço falciforme; 0,0008% - AF; (1/1.245) Sergeant GR, Lancet, july 2000. FFFCMPA

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17 Resistência à Malária Malária falciparum - Plasmodium falciparum
Polimorfismo genético (Allison): A freqüência estável do gene falciforme em regiões hiperendêmicas resulta da exclusão gênica balanceada: morte precoce dos homozigotos; seleção gênica por proteção da heterozigose contra a morte por malária. FFFCMPA

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19 Resistência à Malária Mecanismos de resistência:
Célula com saliências  aderência ao endotélio  menor quantidade de oxigênio  afoiçamento  perfuração das membranas parasita  depleção do K+ celular  não multiplicação dos parasitas; Destruição prematura dos eritrócitos + nutrição deficiente  não sobrevivência dos parasitas. FFFCMPA

20 Eurico Cervo Filho FFFCMPA

21 Estrutura da hemoglobina
Hemoglobina humana: tetrâmero de polipeptídeos de globina - um par -símile ( ou ) e um par não- (,, ou ). Cada cadeia envolve um único heme. Cada heme liga-se a uma molécula de O2 FFFCMPA

22 Tipos de hemoglobina Hemoglobina A (22) - 92% em adultos.
Hemoglobina F (22) - 50 a 85% em fetos e recém-nascidos. Pequena quantidade em adultos. Gower I (22), Gower II (22) e Portland (22) - Vida embrionária, antes de 7 a 10 semanas de gestação. FFFCMPA

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24 Genética da hemoglobina
Sua produção é controlada por dois grupos de genes: Genes das globinas -símile - braço curto cromossomo 16, entre bandas 13,2 e telômero. Dois genes de globina  e um . Genes das globinas não- - cromossomo 11, banda P15, final do braço curto. Um gene , genes da globina fetal GA e genes  e  da hemoglobina adulta. FFFCMPA

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27 Genética da anemia falciforme
Gene falciforme resulta de uma mutação missense ou puntual na sexta posição da cadeia da  globina (6), causando a substituição de ác. Glutâmico para valina (6GluVal). Alteração na segunda base do códon do ác. Glutâmico: GAG para GTG. FFFCMPA

28 Padrão de herança na AF FFFCMPA

29 Síndromes Falciformes
Anemia falciforme: mesma mutação genética, porém, grande diversidade de manifestações clínicas. Por que? Fatores modificantes: Níveis de hemoglobina fetal (Hb F); Coexistência de outras hemoglobinopatias hereditárias; Diferentes haplótipos para a hemoglobina S. FFFCMPA

30 Níveis de hemoglobina fetal
Correspondem a menos de 1% do total, mas podem estar elevados devido a fatores hereditários. Quanto maior o nível, menos severo o quadro clínico. Moléculas de Hb F não participam do processo de polimerização. FFFCMPA

31 Hemoglobinopatias hereditárias
1. Anemia falciforme (doença SS), onde os indivíduos são homozigotos para o gene da hemoglobina S. 2. Traço Falciforme (doença AS), onde o paciente possui um gene que sintetiza cadeias polipeptídicas globínicas normais (A ) e um gene anormal (S), com produção de ambas as hemoglobinas (A e S), predominando a Hemoglobina A (Hb A). FFFCMPA

32 Hemoglobinopatias hereditárias
3. AF associada a beta talassemia (AF-talassemia ) AF-talassemia 0 : não há produção de hemoglobina beta pelo gene da beta talassemia. AF-talassemia + : O indivíduo produz cadeias beta normais porém em pequenas quantidades. FFFCMPA

33 Hemoglobinopatias hereditárias
4. AF associada a hemoglobina C (Hb SC), onde o paciente possui dois genes de cadeia beta alterados (S e C ), o que faz com que haja a produção tanto de Hb S quanto de Hb C. 5. AF associada com talassemia : deleção de um ou dois genes da globina . Anemia hemolítica mais discreta, menos complicações se comparada à AF. FFFCMPA

34 Hemoglobinopatias hereditárias
6. AF associada com talassemia , condição heterozigótica combinada que constitui uma das várias deleções grandes dos genes das globinas  e , permite o desvio de produção da Hb F para a Hb do adulto. 7. AF associada a PHHF (persistência hereditária da Hb F), resulta de uma de várias deleções grandes dos genes das globinas  e  que retardam o desvio da produção de Hb F para a Hb do adulto. FFFCMPA

35 Hemoglobinopatias hereditárias
8. AF associada a doença da Hb Lepore, produto de fusão cruzada dos genes das globinas  e , similar a Hb S, associada a anemia menos grave. 9. AF associada a doença da Hb D (22121GluGln), similar a Hb S, associada a anemia hemolítica moderadamente grave. FFFCMPA

36 Hemoglobinopatias hereditárias
10. AF associada a doença da Hb O Arab (22121GluLys), similar a Hb SC, associada a anemia hemolítica moderadamente grave. 11. AF associada a doença da Hb E (2226GluLys), apresenta 30% de Hb E na doença Hb SE. Apesar de provocar hemólise leve, nenhuma complicação ou alteração eritrocitária é encontrada. FFFCMPA

37 Haplótipos da Hb S Tipos:
Sítios polimórficos de endonucleases de restrição, localizados no interior e ao redor da cadeia beta mutante. Tipos: Senegal, Benin, CAR (Bantu), Asiático (Indu Arábico) e Cameroon. No Brasil: Bantu (77%), Benin (30%) e Senegal (3%). Senegal - clínica mais branda; Benin - gravidade intermediária; CAR - formas mais severas. FFFCMPA

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39 Patogênese molecular Hemoglobina normal - Grandes concentrações na hemáciabastante solúvel. Hemoglobina Sdesoxigenadainteração entre moléculas de Hbagregação de polímeros. Evento primário, causa distorção do formato e perda da deformabilidade da hemáciarigidez responsável pelo fenômeno vaso-oclusivo. FFFCMPA

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42 Patogênese molecular Desoxigenação rápidapadrão granular não altera formato da hemácia. Desoxigenação lenta e/ou parcialnúcleo únicocrescimento e alinhamento de fibrascélula em foice. Taxa de formação de polímeros depende: grau de desoxigenação, [ ] de Hb, e nível de Hb F. FFFCMPA

43 Patogênese molecular A polimerização causa dano à membrana e leva à desidratação. Mecanismos: Co-transporte potássio-cloreto Perda de potássio cálcio-dependente (via de Gardos). Estágio final do processo: Célula irreversi-velmente falciforme. FFFCMPA

44 Patogênese molecular Eventos vaso-oclusivos: dependem do tempo de trânsito capilar. Além disso, hemácias SS aderem mais facilmente ao endotélio. Ligantes responsáveis: Complexo de integrinas; fibronectina; VCAM-1 da célula endotelial; trombospondina; fator de von Willebrand de peso molec. notavelmente alto; imunoglobulina FFFCMPA

45 Christiano Perin FFFCMPA

46 Manifestações Clínicas
Iniciam após a 10ª semana de vida, pois o RN é protegido pelos elevados níveis de HbF. Paciente é anêmico, porém assintomático a maior parte do tempo. Bem-estar é interrompido periodicamente por crises. Crises podem ser vaso-oclusivas (dolorosas), aplásicas e megaloblásticas, de seqüestração, e hemolíticas. FFFCMPA

47 Manifestações Clínicas
Crises vaso-oclusivas mais comum e característica da AF. É causada pela obstrução dos vasos sangüíneos por hemácias falciformes. Ocorre hipóxia tecidual que ocasiona a morte tecidual e dor localizada. É diagnóstico de exclusão. Localização preferencial: ossos, tórax e abdome. Infartos de repetição no baço levam à sua fibrose e atrofia (auto-esplenectomia). Infarto de vasos cerebrais resultando em AVC é a complicação vaso-oclusiva mais grave. FFFCMPA

48 Manifestações Clínicas
Crise Aplásica Consiste em parada transitória da eritropoese, caracterizada por quedas abruptas dos níveis de hemoglobina, contagem de reticulócitos e precursores eritróides da medula óssea. Parvovírus B19 responsável por 68% das crises em crianças. Em adultos a percentagem é menor. Necrose da medula óssea também provoca crise aplásica. FFFCMPA

49 Manifestações Clínicas
Crise de Seqüestração são caracterizadas pelo aprisionamento de eritrócitos, especialmente no baço. exacerbação aguda da anemia, reticulocitose persistente, baço hipersensível e de tamanho aumentado e, por vezes, hipovolemia. Alto risco em pacientes que não tem baço atrófico. Ocorreu em 30% das crianças durante 10 anos de seguimento, sendo 15% delas fatais. Recidiva em 50% dos casos, sendo indicada esplenectomia. FFFCMPA

50 Manifestações Clínicas
Crise Hemolítica Taxa aumentada de hemólise com queda da hemoglobina e elevação da contagem de reticulócito São raras e muitas vezes confundidas com outras causas de icterícia como hepatite, litíase biliar,... deficiência concomitante da glicose-6-fosfato desidrogenase (?) FFFCMPA

51 Manifestações Clínicas
Anemia Crônica - Os eritrócitos são destruídos randomicamente, com tempo de sobrevida médio de 17 dias. - A intensidade da anemia é mais grave na AF e na Hb S-talassemia 0, mais leve na Hb S-talassemia + e na doença de Hb SC e, entre pacientes com anemia falciforme, menos grave nos que apresentam talassemia  concomitante e níveis elevados de Hb F. - Além da hemólise, os níveis inapropriadamente baixos de eritropoetina contribuem para a anemia. FFFCMPA

52 Manifestações Clínicas
Exacerbações da anemia - O grau bastante constante de anemia hemolítica pode ser exacerbado agudamente por várias causas: - crises aplásicas - seqüestração aguda esplênica - crises hemolíticas. - As exacerbações crônicas da anemia podem estar relacionadas com a insuficiência renal incipiente ou com a deficiência de ácido fólico ou de ferro. FFFCMPA

53 Manifestações Clínicas
O Episódio Doloroso Agudo (“crise falciforme) - Dor aguda: 1o sintoma da doença, causa mais comum de procura de assistência médica. - provocado por vaso-oclusão. - A intensidade da dor varia desde insignificante a agonizante, sendo a sua duração geralmente de poucos dias. - 1/3 pacientes com AF raramente apresenta dor; em 1/3, a dor exige internação 2-6 vezes/ano, e 1/3 apresenta mais de 6 internações relacionadas com a dor por ano. FFFCMPA

54 Manifestações Clínicas
- Os níveis elevados de hemoglobina e os baixos níveis de Hb F estão associados a crises mais freqüentes de dor. - A dor pode ser precipitada por frio, desidratação, infecção, estresse, menstruação ou consumo de álcool; todavia, a causa da maioria dos episódios não é definida. - A dor freqüente pode provocar desespero, depressão e apatia. FFFCMPA

55 Manifestações Clínicas
Crescimento e Desenvolvimento - Crianças com AF apresentam retardo do crescimento e da maturação sexual. - A puberdade é atrasada, mas um crescimento considerável ocorre na adolescência tardia de tal modo que ao atingir a idade adulta, o indivíduo adquire uma altura normal, porém o peso permanece anormalmente baixo - O comprometimento do desenvolvimento pode resultar do efeito da hemólise sobre as necessidades metabólicas basais crescentes. FFFCMPA

56 Manifestações Clínicas
Infecções Principal causa de mortalidade. Predisposição devido à  função esplênica,  da capacidade de fagocitação e defeito na ativação da via alternativa do complemento. Bacteremia = S. pneumoniae, H. influenzae b, Gram-negativos  20-50% mortalidade Meningite = S. pneumoniae, H. influenzae b Pneumonia = infecção mais comum. Mycoplasma pneumoniae, vírus respiratórios, S. pneumoniae. Osteomielite = Salmonella, Staphylococcus aureus. FFFCMPA

57 Manifestações Clínicas
Complicações neurológicas Ocorrem em 25% dos pacientes com AF. Incluem: AIT, AVC, hemorragia cerebral, convulsões, coma. AVC anos de idade. Risco de 8% na AF, 2% na HbSC. - Fatal em 20%, recorrência de 70% - Trombose de grandes vasos Hemorragia intracraniana - rigidez nuca, fotofobia, cefaléia intensa, vômitos, alteração da consciência. - Fatal em 50%. - Vasos colaterais que são friáveis e vulneráveis à trombose e hemorragia. FFFCMPA

58 Manifestações Clínicas
Complicações Pulmonares - Síndrome torácica aguda - dispnéia, dor torácica, febre, taquipnéia, leucocitose e infiltrado pulmonar no RX. - acomete 30% dos pacientes com AF. - Causas: vaso-oclusão, infecção e embolia gordurosa da MO infartada. - Estado pulmonar crônico: doença pulmonar restritiva e/ou hipoxemia e/ou hipertensão pulmonar. FFFCMPA

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60 Manifestações Clínicas
Complicações hepatobiliares Acomete 1/3 dos pacientes com AF. Cálculos biliares pigmentados devido à hemólise crônica. Ocorrem em 50-70%. Retira-se nos assintomáticos também. Hepatomegalia crônica e disfunção hepática devido ao aprisionamento de eritrócitos falciformes, hepatite adquirida por transfusão e sobrecarga de ferro  cirrose, hemossiderose. “Crise hepática” – rara. Hiperbilirrubinemia intensa (>100mg/dl), febre, dor, anormalidades das provas hepáticas. FFFCMPA

61 Manifestações Clínicas
Complicações Renais Medular do rim – anóxia, hiperosmolaridade, baixo Ph – facilita afoiçamento. Rim - único órgão afetado mesmo no traço falciforme (hematúria) 50% dos pacientes apresentam rins aumentados e algum tipo de anormalidade calicinal. Oclusão dos vasa recta  fluxo sangüíneo para medula resultando em  concentração urinária, infarto papilar, hematúria, acidose tubular renal e  depuração K+  IRC IRC – média de início aos 23 anos na AF e aos 50 na Hb SC. FFFCMPA

62 Manifestações Clínicas
Priapismo Ereção dolorosa prolongada, não desejada. Afeta quase 2/3 dos indivíduos do sexo masculino com AF. Picos de incidência: 5-13 e anos de idade. Pode resultar em impotência em 45% dos casos. Mais comum no genótipo SS que em outros. FFFCMPA

63 Manifestações Clínicas
Complicações Oculares Incluem sinuosidade dos vasos da conjuntiva, isquemia da câmara anterior, oclusão das artérias retinianas, retinopatia proliferativa e descolamento de retina. Exame oftalmológico deve ser feito de rotina. Úlceras de perna Aparecem espontaneamente ou por traumatismo Maléolos medial e/ou lateral. Geralmente bilaterais. São resistentes à cicatrização e recidivam em 50% dos casos. Podem infectar gerando infecção sistêmcia, osteomielite ou tétano. FFFCMPA

64 Manifestações Clínicas
Complicações Ósseas Síndrome “mão-pé” - tumefação dolorosa das superfícies dorsais de mãos e/ou pés. - acomete metade das crianças com AF. Incidência entre 1-4 anos. - causada pela oclusão dos capilares nos ossos pequenos dos membros. - a dor causada pelo infarto ósseo amiúde é o 1o sintoma da AF. Osteonecrose da cabeça do fêmur - mais idosos. - pode provocar sérios distúrbios da marcha. Infarto da medula óssea - pode provocar exacerbação da anemia, pancitopenia, embolia gordurosa pulmonar. - a presença de necrose na MO pode favorecer o desenvolvimento de infecções, especialmente por Salmonella e S. aureus FFFCMPA

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66 Manifestações Clínicas
Complicações Cardíacas Não há uma miocardiopatia específica da AF. Aumento das câmaras cardíacas devido à compensação com alto débito cardíaco para a anemia - ICC IAM – quando a demanda de O2 ultrapassa a limitada capacidade de suprimento de O2, apesar das coronárias normais. FFFCMPA

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68 Gravidez Na mulher com AF há incidência aumentada de pielonefrite, infartos pulmonares, pneumonia, síndrome dolorosa aguda, hemorragia no ante-parto, prematuridade e morte fetal. Complicações fetais devido  fluxo placentário: aborto espontâneo, atraso do crescimento intra-uterino, baixo peso ao nascer, pré-eclâmpsia e morte. Mortalidade materna de ± 1,6%. Em alguns lugares ainda encontramos mortalidade materna >9,2% e peri-natal >19,5%. FFFCMPA

69 Prognóstico e Expectativa de Vida
Há diminuição da expectativa de vida no paciente com AF. No passado era de 14,3 anos. Sobrevida atual é 42 anos para os homens e 48 anos para as mulheres. Melhora na sobrevida resulta de melhor assistência médica geral. Em estudo prospectivo onde 307 pacientes com AF foram seguidos até os 15 anos de idade foram verificados 61(19,9%) óbitos sendo as causas mais comuns: síndrome torácica aguda, septicemia/meningite e seqüestração esplênica aguda. FFFCMPA

70 Prognóstico e Expectativa de Vida
Stark et al. – não há diferença entre indivíduos normais e com traço falciforme quanto à sobrevida e causas de mortalidade. - Portanto não há justificativa para discriminação. Estudo realizado no Brasil constatou que os pacientes com AF relataram uma qualidade de vida razoável. O maior problema está centrado na falta de oportunidades profissionais. FFFCMPA

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72 Gabriel Zatti Ramos FFFCMPA

73 Diagnóstico Identificar pacientes com AF ou com traço falciforme que necessitem de terapia ou aconselhamento. Buscar em pacientes de origem africana com achados clínicos sugestivos. Com a miscigenação pode ser encontrada em pessoas aparentemente caucasóides. FFFCMPA

74 Diagnóstico AF é grave anemia hemolítica com icterícia: FFFCMPA
policromatocitose; reticulócitos > 15%; RDW alto; eritroblastos; fragmentos eritrocitários trombocitose; corpúsculos de Howell-Jolly; leucocitose; bilirrubina indireta elevada; FFFCMPA

75 Diagnóstico Eritrócitos falciformes (drepanócitos) são patognomômicos, mas presença não é constante; São normocrômicos. Presença de microcitose pode indicar ferropenia ou talassemias concomitantes; FFFCMPA

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77 Diagnóstico Testes de afoiçamento: indicam a presença de Hb S;
não diferenciam Hb SS, SA e heterozigotos compostos como AF-talassemias ; não são mais usados para diagnóstico de AF; FFFCMPA

78 Diagnóstico Confirmação diagnóstica, com distinção segura das síndromes falcêmicas, faz-se pela eletroforese da hemoglobina; Identificação segura do fenótipo da Hb pelos diferentes graus de migração em um campo magnético; Eletroforese com pH alcalino (suporte acetato de celulose) é o principal método utilizado. FFFCMPA

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82 Diagnóstico Eletroforese em pH ácido (ágar citrato) serve como método confirmatório; Testes de Solubilidade (Sickledex): fácil realização; rápido teste de triagem; grandes variações na sensibilidade e na especificidade; apenas indica presença de Hb S. FFFCMPA

83 Rastreamento Boas técnicas de diagnóstico e capacidade de interrupção da gravidez após diagnóstico pré-natal, têm levado à formação de programas de rastreamento na população; Triagem populacional de heterozigotos assintomáticos é procedimento controvertido, mas programas-piloto têm mostrado bom índice de aceitação. FFFCMPA

84 Triagem de Recém-Nascidos
Essencial para preparação de programas de prevenção das complicações e para tratamento; redução na mortalidade; Só o RS e MG possuem programa de rastreamento implementado; No período fetal e neonatal Hb F confunde a caracterização das Hb do adulto presentes; FFFCMPA

85 Triagem de Recém-Nascidos
Devem distinguir Hb F, Hb S, Hb A e Hb C; Eletroforese em ágar citrato é o método de escolha como procedimento de triagem inicial, pois Hb S, Hb A e Hb F separam-se distintamente; Testes de eletroforese podem gerar resultados falso-positivos pela limitação em identificar pequenas quantidades de Hb; FFFCMPA

86 Triagem de Recém-Nascidos
Cromatografia Líquda de Alta Performace (CLAP): conveniente; rápida (automatizada); identifica precisamente Hb F, Hb A, Hb S, Hb C, D e E; alto nível de sensibilidade e especificidade; FFFCMPA

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88 Triagem de Recém-Nascidos
Padrões das Hb são anotados em ordem decrescente de acordo com as quantidades: AF padrão FS (que tb é encontrado em AF-talassemia 0, AF-PHHF, AF-Hb D ou AF-Hb G; Traço falciforme padrão FAS; AF-talassemia + padrão FSA; Na dificuldade de distinção dos padrões é necessário efetuar testes baseados em DNA ou repetir eletroforese com 3 ou 4 meses de idade. FFFCMPA

89 Diagnóstico Pré-Natal
Eficácia limitada dos tratamentos disponíveis reforça importância do diagnóstico pré-natal; Se triagem diagnóstica na gravidez, apenas a mulher é testada, se o resultado for negativo o parceiro não é testado; Se ambos são heterozigotos são oferecidos aconselhamento genético e triagem neonatal. FFFCMPA

90 Diagnóstico Pré-Natal
Uso de métodos baseados no DNA e também, mais recentemente, o método da reação em cadeia da polimerase (PCR): PCR usa diminutas quantidades de DNA e estimulou novo métodos para identificar o gene da Hb S; FFFCMPA

91 Diagnóstico Pré-Natal
Diagnóstico pré-natal para anormalidades de Hb é freqüentemente realizado com: Biópsia de Vilosidades Coriônicas (8-10 semanas de gestação): mais precoce, mais riscos para o feto e mais complicada de ser realizada. Amniocentese (14-16 semanas de gestação): mais tardia e eleva os riscos de problemas emocionais (decisão de abortar) pois a gestação está mais avançada. FFFCMPA

92 Diagnóstico Pré-Natal
Ambas técnicas identificam o genótipo fetal em cerca de 48 horas, mas são inábeis em predizer o cruso clínico que a criança terá no futuro, dificultando a decisão dos pais em interromper a gestação; Nos EUA cerca de 70% das famílias continuam uma gestação afetada com AF; FFFCMPA

93 Diagnóstico Pré-Natal
Mutações Hb S podem ser diagnosticadas diretamente utilizando enzimas de restrição que cortam o DNA especificamente onde se encontra um padrão de banda característica no Southern blot; Enzima MstII reconhece o sítio da mutação falcêmica e distingue homozigotos, heterozigotos e pessoas normais. FFFCMPA

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95 Diagnóstico Pré-Natal
Como alternativa para obtenção de células fetais: Enriquecimento de células fetais do sangue materno por seleção magnética das mesmas, seguida de isolamento das células fetais puras por microdissecção; Cheung et al, relatou em seus estudos que conseguiu identificar com sucesso os genótipos fetais em duas gestações pesquisadas. FFFCMPA

96 Diagnóstico Pré-Implantação
Uso de PCR para identificação in vitro do gene mutante de Hb S vem sendo estudado; Xu et al (1999) realizou diagnóstico genético pré-implantação (DGPI) com sucesso em sete embriões analisados. Permitiu com sucesso que uma gravidez de um feto normal pudesse ser gerada por um casal de heterozigotos para o gene de Hb S. FFFCMPA

97 Fábio Maranha Baldisserotto
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98 Tratamento da Anemia Falciforme
Assistência médica de manutenção Tratamento das complicações Quimioterapia Terapia transfusional TMO Futuro – Terapia gênica FFFCMPA

99 Assistência médica de manutenção
Visitas clínicas de rotina Aconselhamento genético, psicossocial e relativo a doença Ác. Fólico 1 mg VO ao dia Avaliação retiniana de rotina FFFCMPA

100 Tratamento das complicações
Dor Infecções Neuropatias Síndrome torácica aguda Litíase biliar Úlceras de perna Priapismo FFFCMPA

101 Dor O tratamento deve ser feito em ambiente familiar, internação apenas em casos de dor intensa Hidratação e opióides endovenosos Morfina ou Meperidina? Transfusões de concentrados de hemácias e inalação de O2 estão contraindicados na dor aguda FFFCMPA

102 Dor Pacientes com anemia falciforme metabolizam mais rapidamente os opióides Abordagens biopsicossociais da dor: apoio psicossocial anestésicos locais Combinações de AINEs, opióides e antidepressivos Dor crônica: morfina de ação prolongada e emplastros de fentanil FFFCMPA

103 Infecções Crianças com febre >38,5oC:
Internação Hemocultura Cultura de LCR Antibióticos via parenteral Tem-se demonstrado a eficácia da Ceftriaxona para o tratamento ambulatorial destes pacientes, exceto: Toxêmicos Febre >40oC Penicilina profilática FFFCMPA

104 Infecções A bacteremia em crianças teve sua incidência reduzida devido a: Vacinação contra H. Influenzae do tipo B Penicilina profilática (padronizada) Ceftriaxona FFFCMPA

105 Neuropatias Avaliação imediata por TC ou RMN para diferenciar AIT, trombose cerebral ou hemorragia Atualmente a terapia transfusional por exsangüíneo transfusão parcial é o melhor método preventivo das recidivas FFFCMPA

106 Quimioterapia Clotrimazol Hidroxiuréia FFFCMPA

107 Clotrimazol Induz hiponatremia, que leva a um edema eritrocitário e diminuição da concentração de hemoglibina intracelular Requer monitorização laboratorial meticulosa Oferece altos riscos ao paciente FFFCMPA

108 Hidroxiuréia Única droga com uso difundido para a estimulação da síntese de hemoglobina fetal Fácil administração Poucos efeitos tóxicos Efeito mielossupressor que pode ser facilmente revertido FFFCMPA

109 Hidroxiuréia Reduz a freqüência e a intensidade das crises dolorosas
Diminui a incidência da síndrome torácica aguda Reduz a necessidade de transfusões de sangue Reduziu o número de internações hospitalares FFFCMPA

110 Transplante de medula óssea
Estudos iniciais demonstraram um índice de cura em torno de 20% para pacientes com menos de 16 anos, e uma taxa aceitável de mortalidade e morbidade pós-transplante FFFCMPA

111 Terapia Transfusional
Indicações de transfusão: Capacidade diminuída de transporte de O2 Reposição de volume sangüíneo Indicações próprias da doença: Proteção contra perigo iminente Melhora das propriedades reológicas do sangue FFFCMPA

112 Terapia Transfusional
Complicações: Aloimunização Sobrecarga de ferro Transmissão de doenças virais FFFCMPA

113 Terapia Transfusional
Transfusão simples: Restaurar a capacidade de transporte de O2 Restaurar o volume sangüíneo Exsangüíneo transfusões parciais: Melhorar a viscosidade do sangue Menor sobrecarga de ferro FFFCMPA

114 Terapia Gênica Utilização de um oligonucleotídeo quimérico(SC1) composto de DNA-RNA vem sendo estudado para correção direta da mutação no alelo da hemoglobina -S SC1 é introduzido no interior das células B homozigotas para mutação -S FFFCMPA

115 Terapia Gênica Após 6 horas há um nível detectável de conversão gênica do alelo mutante em seqüência normal Para mensurar a eficiência da correção, foi utilizado um PCR baseado na análise da restrição de comprimento dos fragmentos polimórficos de DNA (RFLPs). FFFCMPA

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