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CICLO CELULAR Fernanda Duarte Plentz Disciplina de Genética Humana Agosto de 2004.

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1 CICLO CELULAR Fernanda Duarte Plentz Disciplina de Genética Humana Agosto de 2004

2 CICLO CELULAR Processo pelo qual uma célula replica seu material genético, reparte-o igualmente e o transfere para suas células filhas. É a chave do crescimento e desenvolvimento normais de um organismo. Segue-se a ele: crescimento, multiplicação, diferenciação celular, apoptose ou crescimento tumoral.

3 CICLO CELULAR Fases: §G1 §S §G2 §M

4 CICLO CELULAR Sequência de eventos: §Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico; §Ativação do receptor de fator de crescimento ativando as proteínas transdutoras de sinais; §Transmissão do sinal até o núcleo; §Ativação de proteínas regulatórias nucleares; §Entrada e progressão da célula no ciclo celular.

5 CICLO CELULAR

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7 §Fatores de Crescimento

8 CICLO CELULAR CategoriaProtooncogeneTumores Associados Fatores de Crescimento PDGF-cadeia beta sisastrocitoma Receptores de fator de crescimento Família EGFerb carcinoma de célula escamosa; astrocitoma; adenocarcinoma de mama, ovário e estômago Proteínas transdutoras de sinais Ligadas ao GTPrascarcinoma de cólon, pulmão e pâncreas; melanoma; leucemia mielóide aguda e linfoblástica; carcinoma de tireóide; carcinoma do trato genitourinário Proteínas reguladoras nucleares Ativadores da transcrição myc N-myc linfoma de Burkitt; carcinoma de pulmão, mama e colo uterino; neuroblastoma Reguladores do ciclo celular CiclinasciclinaDCâncer de mama, esôfago e fígado Cinase dependente de ciclina CDK4Glioblastoma; melanoma e sarcoma

9 CICLO CELULAR §Controladores positivos: l Cdks (cinases dependentes de ciclina) fosforilam proteínas-alvo. Expressas durante todo o ciclo, inativas. Ativas quando ligadas às ciclinas. l Ciclinas Sintetizadas em fases específicas. Destruídas após exercerem sua função. Fosforilam Cdks.

10 CICLO CELULAR §Controladores negativos: l CKIs (Inibidores de Cdk): seletivos sobre ciclina D/Cdk4 e Cdk6: p15, p16, p18, p19 Cdks em geral: p21, p27, p57 l Complexo ubiquitina l Fosfatases

11 CICLO CELULAR

12 # G1 (Gap 1) §Estímulo de crescimento §Síntese de ciclina D e sua ligação com Cdk4 e Cdk6 §Síntese de ciclina E e sua ligação com Cdk2 §ciclinaD/Cdk4 e 6 e ciclinaE/Cdk2 fosforilam pRb/E2F §E2F é liberado §Progressão do ciclo para fase S

13 CICLO CELULAR

14 §pRb l Desfosforilada restringe progressão do ciclo l Fosforilada permite progressão do ciclo l Mutação no gene Rb: pRb perde o controle do ciclo – associação com tumores l CKI p21 e p53 podem interferir na fosforilação do pRb (controle negativo)

15 CICLO CELULAR §Dano no DNA – Checkpoint G1-S l Principal controlador: p53 (supressor de tumor) pára a progressão do ciclo quando há condições adversas Ativa transcrição do gene que codifica CKI p21 p21 bloqueia atividade de cinase do complexo ciclina/Cdk Célula pára em G1: –Reparo no DNA –Morte celular programada

16 CICLO CELULAR §p53 - freqüentemente alvo para mutações em um grande número de patologias. §Perda de expressão - aumento da proliferação celular

17 CICLO CELULAR

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19 §Checkpoint G1-S l Outro controlador: CKI p27 l Inativa o complexo ciclina E/Cdk2 l A célula não progride para a fase S l pode ser degradado por fatores de crescimento desfazendo o bloqueio

20 CICLO CELULAR # S (Síntese) l A entrada na fase S é dependente do funcionamento de complexos ciclina/Cdk l ciclinaA se liga à Cdk2 pouco antes da síntese do DNA l fosforila proteínas envolvidas na origem de replicação

21 CICLO CELULAR # G2 (Gap 2) l início da condensação da cromatina l formação do complexo cdc2/ciclina B (MPF), mas permanece inativo l é fosforilado e desfosforilado em etapas seqüenciais l torna-se ativo e a célula é encaminhada à mitose (fase M)

22 CICLO CELULAR

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24 Press Release: The 2001 Nobel Prize in Physiology or Medicine 8 October 2001 §Leland H. Hartwell, R. Timothy (Tim) Hunt and Paul M. Nurse for their discoveries of "key regulators of the cell cycle"

25 CICLO CELULAR cle.htmhttp://www.cellsalive.com/cell_cy cle.htm


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