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CICLO CELULAR Janine Azevedo dos Santos Disciplina de Genetica Humana Setembro de 2004.

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1 CICLO CELULAR Janine Azevedo dos Santos Disciplina de Genetica Humana Setembro de 2004

2 CICLO CELULAR Consiste em uma série de eventos preparatórios para a divisão celular, bem como a divisão celular. Processo pelo qual uma célula replica seu material genético, reparte-o igualmente e o transfere para suas células filhas. É um conjunto de mecanismos responsáveis pelo crescimento e desenvolvimento normais de um organismo.

3 CICLO CELULAR É um processo contínuo dividido em 2 fases principais: INTERFASE MITOSE A intérfase é sempre a fase mais demorada (90% a 95% do tempo total gasto por uma célula durante o seu ciclo). A intérfase é uma fase de atividade biossintetica intensa, e pode ser subdividida em: G1, S e G2

4 CICLO CELULAR Fases: G1: 12 horas S: 7 a 8 horas G2: 3 a 4 horas M: 1 a 2 horas Total: 24 horas

5 CICLO CELULAR Os sinais químicos que controlam o ciclo provem de fora e de dentro da célula. Os sinais externos: os hormônios os fatores de crescimento Os sinais internos são proteínas de 2 tipos: ciclinas cinases (CDKs)

6 CICLO CELULAR G1 Estímulo de crescimento Intensa síntese de RNA e proteínas, ocorrendo um marcante aumento do citoplasma da célula Estágio mais variável em termos de tempo Formação de complexo que fosforila pRb Progressão do ciclo para fase S

7 CICLO CELULAR pRb Fosforilada permite progressão do ciclo Desfosforilada restringe progressão do ciclo Mutação no gene Rb: pRb perde o controle do ciclo – associação com tumores CKI p21 e p53 podem interferir na fosforilação do pRb (controle negativo)

8 CICLO CELULAR

9

10 S (Síntese) A entrada na fase S é dependente do funcionamento de complexos ciclina/Cdk CiclinaA se liga à Cdk2 pouco antes da síntese do DNA fosforila proteínas envolvidas na origem de replicação A célula aumenta a quantidade de DNA polimerase e RNA, e duplica seu DNA.

11 CICLO CELULAR G2 (Gap 2) início da condensação da cromatina representa um tempo adicional para o crescimento celular formação do complexo cdc2/ciclina B – MPF (Fator Promotor da Mitose), mas permanece inativo durante quase toda a fase, quando torna-se ativo: Bloqueia uma segunda replicação do DNA Célula é encaminhada à mitose (fase M)

12 CICLO CELULAR

13 CONTROLE DO CICLO CELULAR O ciclo celular é regulado pela interação de proteínas Proteínas altamente específicas, denominadas de fatores de crescimento regulam a proliferação celular através de uma rede complexa de cascatas bioquímicas que por sua vez regulam a transcrição de gens essenciais ao Controle do Ciclo Celular

14 CONTROLE DO CICLO CELULAR Os fatores de crescimento liberados ligam-se a receptores de membrana das células alvo. A formação do complexo receptor - ligante, dispara a produção de moléculas de sinalização intracelular. Essas moléculas são responsáveis pela ativação de uma cascata de fosforilação intracelular, que induz a expressão de genes.

15 CONTROLE DO CICLO CELULAR O produto da expressão destes genes são os componentes essenciais do Sistema de Controle do Ciclo celular, que é composto principalmente por duas famílias de proteínas: CDKs Ciclinas

16 CONTROLE DO CICLO CELULAR Proteínas endógenas funcionam como pontos de controle que garantem a ocorrência adequada dos eventos relacionados ao ciclo O ciclo é regulado para parar em pontos específicos em que são realizados reparo. São reconhecidos dois pontos de Check Point: Em G1 antes da célula entrar na fase S Em G2 antes da célula entrar em mitose.

17 CONTROLE DO CICLO CELULAR Controladores negativos: CKIs (Inibidores de Cdk): são proteínas que interagem com Cdks ou complexos ciclina-Cdk, bloqueando sua atividade de cinase. Complexo ubiquitina de degredação de proteína: degrada ciclinas e outras proteínas para promover a progressão do ciclo celular.

18 CONTROLE DO CICLO CELULAR Checkpoint G1-S Principal controlador: p53 (supressora de tumor) Transcrição do gene da CKI p21 bloqueio do complexo que fosforila pRb pára a progressão do ciclo reparo do DNA ou morte celular programada p53 - freqüentemente alvo para mutações em um grande número de patologias. Perda de expressão - aumento da proliferação celular

19 CONTROLE DO CICLO CELULAR Um outro controlador que atua ao término de G1 é a CKI p27, que vai bloquear a atividade de cinase do complexo ciclinaE/Cdk2, causando também uma parada no ciclo celular.

20 Todas essas estruturas proteicas são codificadas por genes específicos. Qualquer alteração nesses genes (mutações) pode resultar em proteínas alteradas, causando problemas neste processo de estímulo à célula. Uma das conseqüências possíveis é o desenvolvimento de algumas neoplasias humanas bem relacionadas a mutações em genes específicos.

21 CategoriaProtooncogeneTumores Associados Fatores de Crescimento PDGF-cadeia beta sisastrocitoma Receptores de fator de crescimento Família EGFerb carcinoma de célula escamosa; astrocitoma; adenocarcinoma de mama, ovário e estômago Proteínas transdutoras de sinais Ligadas ao GTPrascarcinoma de cólon, pulmão e pâncreas; melanoma; leucemia mielóide aguda e linfoblástica; carcinoma de tireóide; carcinoma do trato genitourinário Proteínas reguladoras nucleares Ativadores da transcrição myc N-myc linfoma de Burkitt; carcinoma de pulmão, mama e colo uterino; neuroblastoma Reguladores do ciclo celular CiclinasciclinaDCâncer de mama, esôfago e fígado Cinase dependente de ciclina CDK4Glioblastoma; melanoma e sarcoma


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