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Ponto de Checagem do Fuso Mitótico (Mitotic Spindle Checkpoint) Monitora Niara Oliveira Disciplina de Genética Humana.

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1 Ponto de Checagem do Fuso Mitótico (Mitotic Spindle Checkpoint) Monitora Niara Oliveira Disciplina de Genética Humana

2 O que é o ponto de checagem do fuso mitótico É um complexo de proteínas citoplasmáticas necessárias para garantir a correta segregação cromossômica durante a divisão celular. controle de qualidade Atuam como um controle de qualidade do ciclo celular 1. (descrito pela primeira vez em 1991); ¹ URL:

3 Principais Componentes As principais proteínas envolvidas no ponto de checagem são: MAD2 - MAD2 (=mitotic arrest deficient), codificada pelo gene de mesmo nome localizado no cromossomo 4q27²; ² Cahill D P et al Characterization of MAD2B and other mitotic spindle checkpoint genes Genomics 58, , 1999

4 Principais Componentes - BUB1 - BUB1 (=budding uninhibited by benzimidazole) codificada pelo gene de mesmo nome localizado no cromossomo 2q Cahill DP et al Mutations of mitotic checkpoint genes in human cancer Nature 392, , 1998

5 Como funciona cinetócoro No início da divisão celular, uma proteína especializada, chamada cinetócoro, localizada em cada cromátide na região centromérica, captura os microtúbulos que vêm de cada um dos dois pólos do fuso.

6 Como funciona

7 pólos opostos Para que a segregação cromossômica seja correta, cada cinetócoro deve estar ligado a microtúbulos que se originem em pólos opostos do fuso.

8 Como funciona Se a célula inicia a anáfase e começa a segregação cromossômica sem que todas as cromátides-irmãs tenham estabelecido conexões com ambos os pólos do fuso, algumas células irão herdar duas cópias de um cromossomo, enquanto outras, nenhuma.

9 Como funciona ponto de checagem do fuso atrasa a progressão do processo de divisão celular O ponto de checagem do fuso detecta a presença de até um único microtúbulo que não esteja ligado ao cinetócoro correspondente e atrasa a progressão do processo de divisão celular até que esse cinetócoro capture o microtúbulo do pólo oposto do fuso 4. 4 Sluder G et al The Mad Ways of Meiosis Science 289, , 2000

10 Como funciona Também, se um dos microtúbulos ligados a um cinetócoro não estiver exercendo tensão suficiente neste, é ativado o ponto de checagem do fuso 4.

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13 Para entender como funciona a nível molecular a regulação pelos checkpoints, precisamos conhecer todo o mecanismo molecular que rege a mitose.

14 Controle Molecular da Mitose A mitose inicia com a fosforilação da Cdk1, pela atividade da Cdc25, a partir da permissão dos checkpoints G2/M – ativação do complexo MPF. O complexo Cdk1-ciclinas ativado regula (através de fosforilação) a atividade de diversas proteínas citoplasmáticas responsáveis pelo desencadeamento dos eventos mitóticos.

15 Controle Molecular da Mitose O complexo Cdk1 ativado também controla o complexo APC (anaphase-promoting complex), o principal componente ubiquitina-dependente da maquinaria celular. O complexo APC regula as proteínas inibidoras do início da anáfase (securinas e ciclinas) 5. 5 Nigg E A et al Mitotic kinases as regulators of cell division and its checkpoints Nature Reviews 2, 21-32, 2001

16 Controle Molecular da Mitose O Cdk1 ativa o APC no final da metáfase, promovendo a sua fosforilação e ligação com proteínas Cdc20. O APC/Cdc20 ativado promove a degradação das proteínas inibidoras da anáfase e a ubiquitinação de outros substratos. À destruição das ciclinas mitóticas, o Cdk1 é inativado, permitindo a progressão do ciclo celular, em direção ao final da mitose. 5.

17 Controle Molecular da Mitose

18 Mecanismo Molecular do Checkpoint Mitótico sinal bioquímico interações moleculares entre BUB, MAD e o cinetócoro 5. Mudanças estruturais induzidas pela não- ligação do cinetócoro ao microtúbulo (e/ou tensão adequada) são transmitidas como um sinal bioquímico, através de reações de fosforilação, culminando em interações moleculares entre BUB, MAD e o cinetócoro 5.

19 Mecanismo Molecular do Checkpoint Mitótico complexos MAD2-Cdc20 inativado interrompendo Os cinetócoros não ligados aos microtúbulos funcionam como locais de contínua sinalização e liberação de complexos MAD2-Cdc20. Com a ligação do Cdc20 à MAD2, fica inativado o complexo APC – interrompendo a progressão do ciclo celular.

20 Mecanismo Molecular do Checkpoint Mitótico

21 degradação das proteínas inibidoras da anáfase Quando o último cinetócoro livre se liga, cessa a produção de complexos inibitórios, permitindo ao Cdc20 se dissociar da MAD2 e se ligar ao APC, ativando-o. O resultado desse processo é a degradação das proteínas inibidoras da anáfase (securinas e ciclinas), dando início a ela 5.

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23 Erros no Ponto de Checagem do fuso segregação cromossômica desigual Erros no ponto de checagem do fuso, por mutações em genes que codificam elementos que participam desse processo, produzem elevadas taxas de eventos de segregação cromossômica desigual, formando células portadoras de um conjunto cromossômico alterado 4.

24 Erros no Ponto de Checagem do fuso MITOSE Durante a MITOSE -perdas momentâneas -perdas momentâneas da função da MAD2 em mitoses pós-zigóticas podem levar mosaicismo cromossômico para determinada trissomia -perdas definitivas -perdas definitivas da função da MAD2 em mitoses somáticas podem desencadear processo neoplásico

25 Erros no Ponto de Checagem do fuso MITOSE Durante a MITOSE As mutações que comprometem o ponto de checagem do fuso durante o processo mitótico contribuem para a instabilidade cromossômica, gerando anomalias cariotípicas potencialmente severas 6. 6 Michel L S et al MAD2haplo-insufficiency causes premature anaphase and chromossome instability Nature 409, , 2001

26 Erros no Ponto de Checagem do fuso MITOSE Durante a MITOSE falha no ponto de checagem do fuso Rearranjos cromossômicos e aneuploidias são marcadores de células tumorais, sugerindo que a falha no ponto de checagem do fuso é o principal passo na conversão de uma célula normal em um câncer ¹.

27 Erros no Ponto de Checagem do fuso MEIOSE Durante a MEIOSE A inativação do ponto de checagem durante o processo meiótico implica na formação de gametas portadores de aneuploidias cromossômicas 4.

28 Erros no Ponto de Checagem do fuso MEIOSE Durante a MEIOSE Esses gametas alterados poderão dar origem a crianças portadoras de síndromes cromossômicas ou ser uma das possíveis causas de abortos espontâneos, pois o zigoto formado é incompatível com a vida 4.

29 Mutações na MAD2 Estudos 7 mostraram que a inativação do ponto de checagem por uma mutação na MAD2 leva a um grande aumento na taxa de segregação cromossômica desigual durante a meiose I, mas parece não aumentar significativamente a taxa de erro para a meiose II. 7 Shonn M A et al Requirement of the Spindle checkpoint for proper chromossome segregation Science 289, , 2000

30 Mutações na MAD2 comprometer a meiose I diferentemente da meiose II Uma possível explicação para o fato da ausência do ponto de checagem do fuso íntegro comprometer a meiose I diferentemente da meiose II é que os cromossomos são mantidos unidos de maneiras diferentes nos dois processos 4,7.

31 Mutações na MAD2 Na meiose II, as cromátides-irmãs estão conectadas diretamente umas as outras pelos seus centrômeros, o que pode evitar que ambos os cinetócoros se liguem a microtúbulos provenientes do mesmo pólo do fuso 4,7.

32 Mutações na MAD2 Na meiose I, devido aos locais de recombinação, o par de homólogos é mantido unido pelos quiasmas ao longo de seus braços, em locais específicos. Quanto maior o cromossomo, maior a distância entre o centrômero e o local de recombinação, criando uma ligação mais flexível entre os cinetócoros dos dois homólogos 4,7.

33 Mutações na MAD2 Essa flexibilidade pode fazer com que os cinetócoros dos dois homólogos se tornem funcionalmente mais independentes, aumentando, assim, a incidência de eventos onde ambos os pares de cromátides se liguem a microtúbulos provenientes do mesmo pólo do fuso 4,7.

34 Implicações Clínicas As alterações no ponto de checagem do fuso estão relacionadas: processo neoplásico -ao início do processo neoplásico conjunto cromossômico alterado -formação de zigotos com conjunto cromossômico alterado, levando a abortos espontâneos ou nascimento de crianças sindrômicas.

35 Dúvidas ?

36 OBRIGADO!


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