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FISIOLOGIA DA HEMOSTASIA PROF: DIMAS J. CAMPIOLO.

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1 FISIOLOGIA DA HEMOSTASIA PROF: DIMAS J. CAMPIOLO

2 HEMOSTASIA FATORES VASCULARES FATORES PLASMÁTICOS PLAQUETAS

3 Hemostasia Primária  Fase Vascular  Fase Plaquetária Hemostasia Secundária  Via Intrínseca  Via extrínseca

4 FASE VASCULAR Hemostasia Primária

5 Endotélio Vascular   Regulação do tônus vascular e da função plaquetária   Envolvimento no processo de coagulação   Contribuição para o sistema fibrinolítico Lúmen Endotélio Membrana basal Média Adventicea

6 Fase Vascular Hemostasia Primária   Mecanismos neurogênicos reflexos, ação local de fatores como a endotelina (vasoconstritor derivado do endotélio)   Exposição do fator tecidual

7 Ativação - Adesão   Interação com macromoléculas através de lesão vascular: – –As integrinas da plaqueta (receptores de adesão) se unen ao colágeno, fibronectina, laminina e vWF – –  Unión de GPIb-IX-V ao factor de VW  muda para forma esférica  emissão de pseudópodes (prolongações espinhosas)  aumento de superficie  adesão ao subendotelio de pared lesionada  activação do complexo IIb-IIIa plaquetario (receptor para VWF e fibrinogênio)

8 Agregação Plaquetária Hemostasia Primária   As plaquetas aderem à matriz extracelular em locais de lesão e tornam-se ativadas.   Secretam produtos dos grânulos (p. ex., ADP) e sintetizam tromboxane A 2 (TXA 2 ).   O ADP liberado estimula a formação do tampão hemostático primário.   Agregação plaquetária: As plaquetas expõe complexos fosfolipídios importantes na via intrínseca da coagulação. Aderência plaquetária Agregação plaquetária

9 Agregação Plaquetária Hemostasia Primária A ativação da cascata da coagulação leva a geração de trombina, que liga-se em receptores de superfície plaquetária e, junto com o ADP e TXA 2, resulta em mais agregação e na contração plaquetária. A ativação da cascata da coagulação leva a geração de trombina, que liga-se em receptores de superfície plaquetária e, junto com o ADP e TXA 2, resulta em mais agregação e na contração plaquetária.

10 Agregação Plaquetária Hemostasia Primária

11 Hemostasia Secundária Coagulação

12 Fatores da Coagulação FATORESSINÔNIMOS LOCAL DE PRODUÇÃO IFIBRINOGÊNIOFÍGADO IIPROTROMBINAFÍGADO III TROMBOPLASTINA TECIDUAL (FATOR PLAQUETÁRIO 3) ENDOTÉLIO E MONÓCITOS IVCÁLCIOFÍGADO VPROACELERINA FÍGADO, PLAQUETAS E CÉLULAS ENDOTELIAIS VII ACELERADOR DA PRÓ-TOMBINA, PROCONVERTINA FÍGADO VIII FATOR ANTI-HEMOFÍLICO A FÍGADO IX FATOR ANTI-HEMOFÍLICO B (FATOR CHRISTMAS) FÍGADO X FATOR STUART FÍGADO XI PRECURSOR DA TROMBOPLASTINA PLASMÁTICA FÍGADO XII FATOR HAGEMAN FÍGADO XIII FATOR ESTABILIZADOR DA FIBRINA FÍGADO E LAQUETAS

13 Processo de coagulação: (Mais de 50 substancias) ATIVAÇÃO TROMBOQUINASA + Calcio Protrombina trombina Protrombina trombina COAGULAÇÃO Fibnogenio Fibrina (solúvel) (solúvel) RETRAÇÃO Fibrina insolúvel Fibrina insolúvel

14 VÍAS   Intrínseca : não requer fatores tissulares   Extrínseca: requer fatores tissulares  Ambas vías tem pontos de união

15 Hemostasia Secundária  Após lesão vascular ocorre o desencadeamento da cascata da coagulação, que possui vias:  Após lesão vascular ocorre o desencadeamento da cascata da coagulação, que possui duas vias: 1.EXTRÍNSECA (Dependente fator VII e da tromboplastina tecidual). 2.INTRÍNSECA (Iniciada pela ativação do fator XII pelo cininogênio e calicreína do tecido lesado).

16 Vía extrínseca   Requer componentes procedentes das plaquetas e dos tecidos adjacentes da lesão FIII (tromboplastina tisular): se ativa por exposição +FVII (proconvertina, F acelerador), + Ca2+ Complexo FIII-FVII FX  FXa (Stuart) +FV (proacelerina), +Ca2+ complexo ativador da protrombina (complexo protombinase) FII  FIIa (protrombina  trombina) FI  FIa (fibrinogênio  fibrina) FXIII  FXIIIa (estabiliza coagulo)

17 Vía intrínseca   Se dispara quando o sangue entra em contato com superfícies aniónicas do (subendotelio, vidro etc....)   Sequência: – – União do F XI a grupos aniónicos, união da precalicreina e do FXII mediante sua proteína de transporte (cininogênio de alto peso molecular, HMWK) aos mesmos grupos. O FXI ativa a hidrólise da precalicreína a calicreína – – A calicreína ativa o FXII – – Acredita-se que a participação dos fatores anteriores não é imprecindível, posto que sua diminuição em determinadas patologias não ocore a presença de hemorragias. – – O fator XIIa hidrolisa o FXI – –Continua a cascada de ativação

18 Cascata da Coagulação

19 Hemostasia Secundária Via Comum PROTROMBINA TROMBINA FIBRINOGÊNIO FIBRINA

20 Sistema Fibrinolítico PLASMINOGÊNIO Fibrina PLASMINA (Sistema plasminogênio / plasmina)

21 Mecanismos Anticoagulantes   Os mecanismos anticoagulantes têm a função de manter o equilíbrio e a fluidez do sangue, localizando os coágulos no local da lesão, evitando que uma reação em cadeia provoque a coagulação de todo o sistema cardiovascular. 1) 1)Antitrombina III 2) 2)Proteína C 3) 3)Proteína S 4) 4)Inibidor da via do fator tecidual (TFPI) (inibidor de protease, que inativa o complexo VIIa/FT/Xa, ao inativar os fatores VIIa e Xa).

22 Mecanismos Anticoagulantes

23

24 prot. C prot.Ca prot.S Inhibição por PC/PS TROMBOMODULINA TROMBINA

25 Mecanismos Anticoagulantes

26 Distúrbios da Hemostasia TROMBOSEHEMORRAGIA COAGULAÇÃO FUNÇÃO PLAQUETÁRIA FIBRINÓLISE INIBIDORES DA COAGULAÇÃO COAGULAÇÃO FUNÇÃO PLAQUETÁRIA FIBRINÓLISE INIBIDORES DA COAGULAÇÃO

27 Distúrbios da Hemostasia  PÚRPURAS –Vasculares –Plaquetárias  COAGULOPATIAS –Hereditárias –Adquiridas  HIPERCOAGULABILIDADE (Tromboses) –Hereditárias –Adquiridas

28 Distúrbios da Hemostasia  PÚRPURAS –VASCULARES –PLAQUETÁRIAS Trombocitopênicas ( quantitativas)Trombocitopênicas ( quantitativas) Defeitos Funcionais das Plaquetas (qualitativas)Defeitos Funcionais das Plaquetas (qualitativas)

29 Púrpuras Vasculares  Pacientes apresentam sangramento a pequenos traumas na ausência de alterações das plaquetas ou fatores da coagulação.  A investigação laboratorial é normal, com prova do laço positiva, eventualmente. Púrpura senilVasculite

30 Púrpuras Vasculares CAUSAS DE PÚRPURA VASCULAR DOENÇAS DO TECIDO CONJUNTIVO SENIL, ESCORBUTO, USO DE CORTICÓIDE, AMILOIDOSE, SÍNDROME DE MARFAN, SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS TÓXICA MENINGOCOCCEMIA,VIROSES, RICKETSIOSES MECÂNICA COMPRESSÃO, ESFORÇO, TROMBÓTICA, EMBOLIA GORDUROSA VASCULITE COLAGENOSE, HENOCH-SCHONLEIN ALTERAÇÃO NA ANGIOGÊNESE TELANGIECTASIA HEMORRÁGICA HEREDITÁRIA

31 Distúrbios Plaquetários Trombocitopenia (Distúrbios quantitativos) Trombocitopenia (Distúrbios quantitativos) Esplenomegalia Esplenomegalia  produção  produção Destruição imune Destruição imune CIVD associada CIVD associada supressão medular (álcool, defic. folato, drogas) supressão medular (álcool, defic. folato, drogas) Transfusão maciça Transfusão maciça Distúrbios qualitativos (  TS) Distúrbios qualitativos (  TS)  adesão e agregação  adesão e agregação

32 Púrpuras Plaquetárias Trombocitopênicas  As desordens quantitativas plaquetárias estão relacionadas à participação da plaqueta na formação do trombo hemostático, tanto na hemostasia primária como na secundária. Induzida por Drogas Púrpura trombocitopênica imunológica

33 Defeitos Funcionais das Plaquetas  Esse grupo de distúrbios tem como manifestação clínica hemorragias de diversas intensidades, freqüentemente mucocutâneas ou após cirurgias e traumas.  O tempo de sangramento aumentado é freqüentemente visto nesses distúrbios, e no exame do esfregaço de sangue observam-se freqüentes plaquetas gigantes. O estudo da agregação plaquetária, por meio do agregômetro, com o uso de diversos agonistas (ADP, colágeno, epinefrina e ristocetina) é importante para o diagnóstico.

34 Trombocitopenias adquiridas  Por disminuição da produção – Hipoplasia/aplasia megacariocítica  Por aumento da destruição – Imune Autoinmune Autoinmune – Primarias (PTI) » Aguda » Crónica – Não imune Púrpura trombótico trombocitopénico (PTT) Púrpura trombótico trombocitopénico (PTT) Síndrome hemolítico urémico (SHU) Síndrome hemolítico urémico (SHU) Trombocitopenia acidental na gravidez Trombocitopenia acidental na gravidez Trombocitopenia assocado a infecções Trombocitopenia assocado a infecções  Por seqüestro esplênico (hiperesplenismo)  Por perdas e diluição

35 Púrpura Trombocitopénico Imunológico  Enfermidade causada por autoanticorpos que se unen a estruturas da membrana plaquetária, diminuindo sua sobrevivência.  A manifestação clínica é muito variável, desde casos agudos muitos sintomáticos, a achados de trombocitopenia assintomáticos  Se distinguem das formas: agudo e crônico

36 PTI agudo Características  Enfermedade de crianças (90% dos casos)  Autolimitada  Historia com sangramento mucocutáneo  idade de 2 – 10 anos  Afeta por igual homens e mulheres  Antecedente de infecção viral recente  Trombocitopenia habitualmente profunda (<20.000/µl)  Equimoses e petéquia ao exame físico –2% tem sangramento gastrointestinal –<1% hemorragia intracraneana  80% dos casos ocorre remissão espontaneamente em 1-2 meses

37 PTI crónico Características  Incidencia: 7/ pessoas  Adultos entre 20 – 50 anos  Mulheres:homens = 2:1  Sem antecedentes de infecção viral  Historia de sangramento mucocutaneo de começo gradual  30% dos pacientes apresentam com contagens de plaquetas >30.000/µl.  Discrepancia entre a intensidade dos sintomas e a contagem de plaquetas  90% dos casos evolui em forma crónica

38 Distúrbios da Hemostasia  COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS –Deficiência de Fator VIII Doença de Von WillebrandDoença de Von Willebrand Hemofilia AHemofilia A –Deficiência de Fator IX Hemofilia BHemofilia B

39 Doença de Von Willebrand  O vWF é uma grande glicoproteina sintetizada pela célula endotelial vascular e pelo megacariócito. Em situações de normalidade, o vWF das plaquetas não é incorporado ao "pool" plasmático circulante.  O vWF, derivado da célula endotelial, forma no plasma um complexo não-covalente com o FVIII coagulante (FVIII-C). Essa ligação dá estabilidade ao FVIII-C com aumento de sua sobrevida, protege o referido fator contra a inativação proteolítica e o potencializa na atividade como co-fator no mecanismo de coagulação.

40 Doença de Von Willebrand  A outra grande função do vWF é a de promover a adesividade plaquetária ao subendotélio. SUBENDOTÉLIO Endotélio FATOR VON WILLEBRAND COMPLEXO GPIIb-IIIa FIBRINOGÊNIO PLAQUETA Gp Ib

41 HERANÇA DA DOENÇA DE vW HOMEM / MULHER Normal D. de von Willebrand leve D. de von Willebrand grave

42 Von Willebrand: Sintomatologia 1.Seus principais sintomas são hemorragias vistas, freqüentemente, em outras patologias ou sem causa determinada, como epistaxe recorrente, menorragia, pós- extração dentária, pós amidalectomia, alguns dias após o parto. 2.O paciente pode não apresentar qualquer história pregressa de sangramento. Pode não haver história de hemorragia nos membros consangüíneos da família. 3.Os exames pré-operatórios para pesquisa de distúrbio hemostático podem ser normais

43 Von Willebrand: Sintomatologia SANGRAMENTO NASAL

44 HEMOFILIAS  Distúrbio do sangramento causado por uma deficiência de um dos fatores da coagulação sangüínea.  A hemofilia A (hemofilia clássica), responsável por aproximadamente 80% de todos os casos, é uma deficiência do fator VIII da coagulação.  A hemofilia B (doença de Christmas) é uma deficiência do fator IX da coagulação.  Os padrões de sangramento e as conseqüências desses tipos de hemofilia são similares. Ambos são transmitidos pela mãe (herança ligada ao sexo), mas afetam quase que exclusivamente crianças do sexo masculino.

45 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS NAS HEMOFILIAS A e B Mais comuns: Significativas hemorragias nas articulaçõesSignificativas hemorragias nas articulações Alterações articulares degenerativasAlterações articulares degenerativas Distúrbios mecânicos das superfícies articularesDistúrbios mecânicos das superfícies articulares Distenção e dor articular intensaDistenção e dor articular intensa Prolongamento ósseoProlongamento ósseo

46 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS NAS HEMOFILIAS A e B

47 HEMATOMA PÓS INJEÇÃO

48 Von Willebrand e Hemofilia VON WILLEBRAND HEMOFILIA A Defeito genético Autossômico dominante Recessivo, ligado ao X SínteseEndotélioFígado Alteração in vivo Hemostasia primária Coagulação Determinação Laboratorial Tempo sangramento Agregação plaquetária Tempo coagulação Tempo de sangramento Normal PlaquetasNormaisNormais VIII c Moderadamente deficiente  VIII ag Normal VIII vw Normal

49 DISTÚRBIOS ADQUIRIDOS DA COAGULAÇÃO  Hepatopatias  Deficiência dos fatores dependentes de vitamina K  Coagulação intravascular disseminada  Distúrbio hemostático por veneno de serpente  Distúrbio hemostático nas sepses

50 Alterações da Hemostasia nas Hepatopatias

51 Doenças Hepáticas e Hemostasia Fígado: produção de proteínas hemostáticas Fígado: produção de proteínas hemostáticas Alterações bioquímicas do sistema hemostático Alterações bioquímicas do sistema hemostático Tendência hemorrágica Tendência hemorrágica Mecanismos: multifatoriais Mecanismos: multifatoriais Situações clínicas específicas Situações clínicas específicas (defic. vit.K, CIVD, procedimentos invasivos, transpl. hepático) Correção dos distúrbios hemostáticos / terapêutica Correção dos distúrbios hemostáticos / terapêutica

52 Componentes do sistema hemostático: sítios de produção Coagulação FII, VII, IX, X, XI, XII, PK, CAPMFígado FI, FV, FVIII, FXIIIFígado, sítios EH Fator tecidual Endotélio, monócitos Anticoagulação ATFígado, sítios EH PCFígado, endotélio PSFígado, endotélio TFPIFígado, endotélio Fibrinólise PlasminogênioFígado t-PAEndotélio PAI-1Endot, plaq, fígado  2-antiplasminaFígado TAFIFígado

53 Doenças Hepáticas e Hemostasia Defeitos plaquetários (qualitativos e quantitativos) Defeitos plaquetários (qualitativos e quantitativos)  produção fatores coagulação / síntese anormal  produção fatores coagulação / síntese anormal  clearance de fatores ativados  clearance de fatores ativados  anticoagulantes naturais  anticoagulantes naturais Deficiência de vitamina K Deficiência de vitamina K Hiperfibrinólise Hiperfibrinólise CIVD CIVD

54 Hepatopatias e CIVD

55 Coagulação e Anticoagulação  Síntese de fatores da coagulação  Síntese de fatores da coagulação Defeito hemostático: relação com gravidade da doença hepática, Defeito hemostático: relação com gravidade da doença hepática, tendência hemorrágica e prognóstico TP: fator prognóstico TP: fator prognóstico FV, FVII FV, FVII FVIII, fibrinogênio: N/  ; importância diagnóstico  CIVD FVIII, fibrinogênio: N/  ; importância diagnóstico  CIVD  TP   TTPA  TP   TTPA  Síntese de componentes da anticoagulação  AT, PC, PS: fase avançada de hepatopatia  AT, PC, PS: fase avançada de hepatopatia

56 Disfibrinogenemia Anormalidade da coagulação mais freqüente Anormalidade da coagulação mais freqüente (60-70% casos de hepatopatia aguda/crônica)  TT (tempo de trombina)  TT (tempo de trombina) Fibrinogênio N/ , TTPA e TP  Fibrinogênio N/ , TTPA e TP 

57 Fibrinólise Hiperfibrinólise (  TLE) Hiperfibrinólise (  TLE)  Dímeros-D,  PDF  Dímeros-D,  PDF  TAFI,   2-antiplasmina  TAFI,   2-antiplasmina 93% pacientes com ascite: hiperfibrinólise 93% pacientes com ascite: hiperfibrinólise

58 Deficiência de vitamina K Cirrose: infreqüente; colestase: mais comum Cirrose: infreqüente; colestase: mais comum  absorção, antibióticos, desnutrição  absorção, antibióticos, desnutrição  FII, VII, IX, X, PC  FII, VII, IX, X, PC Reposição recomendada Reposição recomendada

59 Hepatopatia e CIVD Parâmetro laboratorial Doença hepática CIVD Albumina  N/  Transaminases  /  N/  PlaquetasN/  TP   TTPA  TT  FibrinogênioN/  /N/  PDF  DDN/  FVII  FVIII  /  N/  FV  / 

60 Anormalidades hemostáticas em hepatopatias  plaquetas  função plaquetária  FII, V, VII, IX, X, XI, XIII Disfibrinogenemia  t-PA   2-AP, TAFI  FVIII/FVW  AT, PC, PS  XII, PK, CAPM  PAI-1  Hemostasia primária  Formação de fibrina Hiperfibrinólise Estímulo procoagulante  Anticoagulação  Fibrinólise HEMORRAGIA TROMBOSE

61 COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA (CIVD)  FISIOPATOLOGIA –Microtrombose em diversos órgãos e conseqüente hipofunção ou falência total dos mesmos. Ocorre predomínio da ativação do mecanismo da coagulação sobre o da fibrinólise.Ocorre predomínio da ativação do mecanismo da coagulação sobre o da fibrinólise. –Hemorragias em diversas partes do corpo e a conseqüente hipovolemia, podendo chegar ao choque. O predomínio do mecanismo fibrinolítico é o responsável pelo distúrbio.O predomínio do mecanismo fibrinolítico é o responsável pelo distúrbio.

62 COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA  A manifestação clínica por hemorragia decorre, principalmente, quando a ativação do mecanismo fibrinolítico suplanta a da coagulação.  O mecanismo fibrinolítico é ativado, fisiologicamente, sempre que a coagulação é ativada.  Em casos patológicos, a fibrinólise pode ser ativada excessivamente, na circulação, ao invés de se fazer, apenas, nos locais onde se forma o trombo hemostático. Nesse caso, a fibrinólise, ao invés de trazer beneficio para o organismo, promoverá alterações patológicas provenientes do excesso de plasmina circulante.

63 CAUSAS RELACIONADAS ÀS CIVDS  AGUDAS: a hemorragia é um sintoma freqüente –Infecção (bactéria, vírus, fungo, etc). –Doença maligna (leucemia, metástase não hematológica, etc.) –Obstétrica (descolamento prematuro de placenta, embolia de líquido amniótico, degeneração gordurosa aguda da gravidez, eclampsia). –Trauma –Queimadura –Veneno de serpente –Transfusão de sangue incompatível –Falência hepática aguda

64 CAUSAS RELACIONADAS ÀS CIVDS  CRÔNICAS: quando o processo é de pouca intensidade e evolução mais arrastada –Maligna (leucemias, tumores sólidos) –Obstétrica (feto morto retido) –Hematológica (síndromes mieloproliferativas, hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome hemolítica urêmica) –Vascular (artrite reumatóide, doença de Raynaud) –Inflamatória (colite ulcerativa, doença de Crohn, sarcoidose) –Aneurisma aórtico –Hemangioma gigante (síndrome de Kasabach-Merritt) –Rejeição aguda de transplante renal

65 COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA Yersinia pestis Gangrena Septises

66 CIVD E VENENOS DE SERPENTE  Os venenos de serpente mostram atividades fisiopatológicas de tipo coagulante, proteolítica, hemolítica e neurotóxica.

67 CIVD E VENENOS DE SERPENTE  Relacionado com o mecanismo da coagulação: a) Atuação direta sobre o FX b) Atuação direta sobre a protrombina (gerando trombina) c) Atuação direta sobre o fibrinogênio (produzindo fibrina)  Relacionado com a plaqueta a) Consumo de plaquetas pela ativação da coagulação b) Atuação direta sobre as plaquetas  Relacionado com o mecanismo fibrinolítico: a) Secundária à formação da fibrina (fibrinólise de trombo) b) Ativação direta do mecanismo fibrinolítico (fibrinólise primária)  Relação com o vaso: Lesão da parede vascular (proteólise)

68 DISTÚRBIOS HEMORRÁGICOS NAS SEPSES  Ativação do mecanismo de coagulação: nas sepses, o mecanismo de coagulação é ativado pelo caminho extrínseco. As citocinas liberadas promovem a exposição do fator tecidual.  Hipoativação dos mecanismos de anticoagulação, colaborando para a hipercoagulabilidade.  Supressão da fibrinólise: A diminuição do ativador do plasminogênio tecidual leva a diminuição da atividade fibrinolítica que, associada à diminuição da anticoagulação concorreriam para a facilitação da instalação de trombos de fibrina.

69 DISTÚRBIOS HEMORRÁGICOS NAS SEPSES  Os níveis de Proteína C, Proteína S e de Antitrombina III podem cair no início da instalação da sepse e suas alterações estão relacionadas à severidade da infecção, servindo, inclusive, como marcadores de mal prognóstico.  Na fase de choque séptico, quando a coagulação intravascular disseminada pode estar presente, e os microtrombos estão disseminados, vamos encontrar grandes alterações nos testes para estudo da hemostasia. Além dos já mencionados, há aumento do PT, PTT, monômero de fibrina, e estão reduzidos os níveis do fibrinogênio plasmático e das plaquetas


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