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Prof. Dr. Domingos Tabajara de Oliveira Martins ILHÉUS - BA 2014 GUIAS PARA CONDUÇÃO DE ESTUDOS TOXICOLÓGICOS PRÉ-CLINICOS DE MEDICAMENTOS.

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1 Prof. Dr. Domingos Tabajara de Oliveira Martins ILHÉUS - BA 2014 GUIAS PARA CONDUÇÃO DE ESTUDOS TOXICOLÓGICOS PRÉ-CLINICOS DE MEDICAMENTOS

2 31 de janeiro de Versão 2

3 ANVISA GERÊNCIA GERAL DE MEDICAMENTOS

4 ANVISA GESEF: Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia COPEM: Coordenação de Pesquisa e Ensaios Clínicos e Medicamentos Novos COBIO : Coordenação de Bioequivalência CPBIH: Coordenação de Biológicos

5 Baseado em documentos de agências e instituições reconhecidas na área FDA: Food and Drug Administration EMA: European Medicines Agency OECD: Organisation for Economic Co-operation and Development ICH: International Conference on Harmonisation NCI : National Cancer Institute WHO: World Health Organization Fundamento

6 Possibilitar uma maior harmonização com a regulamentação internacional.; Racionalizar estudos não clínicos, evitando duplicidades e utilização desnecessária de animais sem que isso comprometa a obtenção e confiabilidade de informações referentes à segurança da droga a ser testada; Fornecer dados confiáveis para subsidiar as Pesquisas Clínicas. Objetivo

7 De acordo com as Boas Práticas de Laboratório (BPL) - OECD Principles of Good Laboratory Practice; HANDBOOK: GOOD LABORATORY PRACTICE (GLP) /WHO (Quality practices for regulated non-clinical research and development), quando aplicável; Os animais a serem utilizados deverão ser saudáveis, preferencialmente livres de patógenos (SPF – Specific Pathogen Free), e de origem conhecida, além de possuir peso e idade adequados ao experimento. CONDUÇÃO

8 1. Estudos de toxicidade de dose única (aguda) 2. Estudos de toxicidade de doses repetidas 3. Estudos de toxicidade reprodutiva 4. Estudos de genotoxicidade 5. Estudos de tolerância local 6. Estudos de carcinogenicidade 7. Estudos de interesse para a avaliação da segurança farmacológica 8. Estudos de toxicocinética 9. Ensaios não clínicos necessários para condução de estudos clínicos com associações em dose fixa Ensaios de toxicidade para medicamentos

9 Medicamentos Fitoterápicos X Medicamentos Sintéticos FitoterápicoConvencional (Síntese ou fitofármaco) ComposiçãoComplexaSimples Ação farmacológicaFrequentemente atribuída a mais de um componente/grupo Atribuída a um único constituinte ou associação de compostos definida. BiodisponibilidadePrevista/Assumida frente à eficácia (Farmacol. Clínica) Comprovada Controle de QualidadeQuantifica marcadores/Seletividade é crítica Quantifica princípio ativo/Seletividade simples Efeitos de sazonalidade PresentesAusentes Perfil de impurezasNem sempre conhecido (matriz vegetal complexa) Quase sempre conhecido Reprodutibilidade de ação Não é garantida necessariamente pela concentração de marcadores Depende da concentração do princípio ativo/perfil de impurezas

10 Liberação/controle Medicamento fitoterápico apresentação de estudos não clínicos e clínicos registro simplificado Produto tradicional fitoterápico comprovação da tradicionalidade registro simplificado notificação simplificada Controle de qualidade igual

11 EFICÁCIAQUALIDADESEGURANÇA Características ou Atributos essenciais aos Fitoterápicos

12 Formas de utilização Não regulada Fitoterápico Manipulado Planta medicinal Fitoterápico Industrializado MED. FITOTER. PROD. TRAD. FITOT. CHÁS MEDICINAIS PROD. TRAD. FITOT.

13 Workshop de fitoterápicos Brasília, 12 de maio de 2014 Novas normas para o registro de fitoterápicos (RDC 26/14 e IN 02/14 da Anvisa)

14 GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE TOXICIDADE PRÉ-CLINICA DE FITOTERÁPICOS

15 1.Indica métodos padronizados para os estudos de toxicologia pré-clínica de acordo com Resolução vigente para registro e renovação de registro de fitoterápicos. 2.Os estudos de toxicidade devem ser conduzidos com amostras padronizadas do medicamento fitoterápico ou do derivado vegetal a partir do qual é produzido.

16 Guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos Amostras padronizadas do fitoterápico ou do derivado vegetal Amostra Toxicidade aguda Toxicidade aguda Toxicidade de doses repetidas Toxicidade de doses repetidas Toxicidade crônica Toxicidade subcrônica

17 Guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos Irritação ocular Irritação cutânea Sensibilização dérmica Estudo especial - genotoxicidade Avaliação toxicológica tópica Testes adicionais Quando houver indicação de uso contínuo ou prolongado do medicamento em humanos

18 1. Estudos de Toxicidade de Dose Única (Aguda)

19 OBJETIVO: avaliar a toxicidade da droga em 1 ou mais doses por período de até 24 horas, seguido de observação dos animais por 14 dias após a administração. 1. Estudos de Toxicidade de Dose Única (Aguda) MODELO ANIMAL: no mínimo 2 espécies de mamíferos: um roedor e um não roedor (números iguais de machos e fêmeas) adultos VIAS DE ADMINISTRAÇÃO: (1) pretendida para administração em humanos (oral – gavagem); (2) parenteral (endovenosa). RE Nº 90 : uma espécie de mamífero evitando-se animais com características genéticas especiais. No mínimo 6 machos e 6 fêmeas por dose.

20 DOSE: a dose limite: evidência de toxicidade não letal ou até no máximo 1000 mg/kg/dia para roedores e não roedores. 1. Estudos de Toxicidade de Dose Única (Aguda) OBS: Não é exigida a determinação de DL50. Podem ser utilizados métodos alternativos para a estimativa da dose letal envolvendo um menor número de animais, tais como os preconizados nos guias da OECD. (OECD Guideline Acute Oral Toxicity – Up-and-Down-Procedure ) Oral (OECD 401, 420, 423, 425) RE Nº 90: doses suficientes para observação de possíveis efeitos adversos e estimativa da DL50. Se não forem observados efeitos adversos, utilizar a dose máxima possível.

21 1. Estudos de Toxicidade de Dose Única (Aguda) PARÂMETROS AVALIADOS latência sinais clínicos e parâmetros comporta mentais variações no peso corporal análises anatomo e histopatoló gicas Variação no consumo de ração e água patologia clínica (hematologia bioquímica) duração e reversibilida- de da toxicidade mortalidade RE Nº 90: Durante as primeiras 24 h, em 0, 15, 30 e 60 min e a cada 4 h e diariamente durante 14 dias após administração Animais observados 2 vezes no primeiro dia e 1 vez nos dias seguintes

22 CITOTOXICIDADE Método do Alamar blue Mitocôndrias em células viáveis Plaqueamento 1 x 10 5 cel/poço CHO-k1 tratamentosAlamar blueleitura Overnight 37°C 5% CO 2 24 h 37°C 5% CO 2 BI MEIO + CÉLULAS MEIO 400  g/mL 200  g/mL 100  g/mL 50  g/mL 25  g/mL 12,5  g/mL 6,25  g/mL 3,125  g/mL EHCb 8 h 37°C 5% CO 2

23 Curva de sobrevivência e valores de CI 50 do extrato hexânico de Calophyllum brasiliense (EHCb), mistura dos ácidos brasiliênsico e isobrasiliênsico (BI). CITOTOXICIDADE citotóxico: IC 50 < 4 ug/mL (isolado) IC 50 < 30 ug/mL (extrato) Suffness e Pezzuto (1990 )

24 2. Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas

25 OBJETIVO: caracterizar o perfil toxicológico da droga pela administração repetida sobre diversos parâmetros, indicação da NOEL e NOAEL. MODELO ANIMAL: no mínimo 2 espécies de mamíferos: um roedor e um não roedor (n° igual de machos e fêmeas em idade adulta jovem) VIA DE ADMINISTRAÇÃO: a pretendida para administração em humanos. Pode-se usar uma via parenteral quando a absorção em animais for baixa. RE Nº 90 : Roedores: No mínimo 10 machos e 10 fêmeas, por dose Não-roedores: no mínimo 3 machos e 3 fêmeas, por dose Incluir um grupo veículo da formulação

26 2. Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas DOSE: 3 doses: a maior deve produzir efeitos tóxicos observáveis, mas não morte nem sofrimento, no máximo de 1000 mg/kg/dia, seguidas de seqüência descendente com intervalos de 2 a 4 vezes. OBS: Os dados de segurança obtidos nesses estudos dão suporte às Fases 1, 2 e 3 da Pesquisa Clínica.

27 2. Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas PARÂMETROS AVALIADOS Roedores Não roedores Sinais clínicos (incluindo parâmetros comportamentais) xx Mortalidade xx Variações no peso corporal xx Consumo de ração e água xx Patologia clínica (hematologia, bioquímica) xx Duração e reversibilidade da toxicidade xx Investigações anatomo e histopatológicas xx Oftalmologia x RE Nº 90 : alterações comportamentais, variação do peso corpóreo (semanal), hemograma completo e análises bioquímicas de sangue (sódio, potássio, gama glutamiltranspeptidase, aminotransferases, fosfatase alcalina, uréia, creatinina, ácido úrico, colesterol, triglicerídeos, glicose, proteínas totais e bilirrubina); Exames anatomopatológicos Exames macroscópicos órgãos vitais

28 2. Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas Período de intervenção clínica Duração mínima do estudo roedoresnão roedores Até 2 Semanas2 Semanas Entre 2 semanas e 6 meses Acima de 6 meses6 meses9 meses

29 2. Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas Período de usoDuração mínima do estudo das doses repetidas Até 30 dias de uso por ano4 semanas Acima de 30 dias de uso por ano 12 semanas RE Nº 90

30 3. Estudos de Toxicidade Reprodutiva

31 OBJETIVO: revelar substâncias toxicas na reprodução de mamíferos FASES: A. Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial; B. Desenvolvimento pré e pós-natal, incluindo função materna; C. Desenvolvimento embrio-fetal.

32 3. Estudos de Toxicidade Reprodutiva maturação de gametas, comportamento no acasalamento, fertilidade, estágio de pré- implantação e implantação embrionária Fertilidade e desenvolvimen to embrionário inicial Avalia-se o período desde a implantação até a lactação das fêmeas Desenvolviment o pré e pós- natal, incluindo função materna Fêmeas são submetidas à eutanásia um dia antes da parição. Todos os fetos são examinados quanto à viabilidade e anormalidades. Desenvolviment o embrio-fetal. Preferencialmente ratos, mesma quantidade de machos e fêmeas Preferencialmente ratas No mínimo em 2 espécies, 1 roedora (rato) e 1 não roedora (coelho).

33 3. Estudos de Toxicidade Reprodutiva VIA DE ADMINISTRAÇÃO: a pretendida para administração em humanos. DOSE: A escolha da dose alta deve ser baseada nos dados de todos os estudos disponíveis (farmacologia, estudos de toxicidade aguda/ crônica e toxicocinética), seguidas de doses decrescentes e com intervalos que dependem da cinética e de outros fatores de toxicidade.

34 4. Estudos de Genotoxicidade

35 Genotoxicidade: Estudo da ação de qualquer agente físico, químico ou biológico que produz danos no material genético de células (DNA ou cromossomos). Os testes avaliam o dano diretamente na célula. Mutagenicidade: Mudança ou dano gênico no mecanismo de reparo ao DNA provocado pelo agente físico químico ou biológico, resultando em uma célula alterada. Os testes avaliam a expressão da mutação.

36 4. Estudos de Genotoxicidade OBJETIVO: testes in vitro e in vivo desenhados para detectar o potencial de causar mutações genéticas e cromossômicas. RE Nº 90 : Estudo que deve ser efetuado quando houver indicação de uso contínuo ou prolongado do medicamento em humanos. Compostos que apresentam resultados “positivos” são potencialmente agentes carcinogênicos e/ou mutagênicos para seres humanos.

37 TESTE DE MUTAÇÃO GENÉTICA: Para detectar mudanças nos sítios de Guanina-Citosina (G-C) recomenda-se Salmonella typhimurium TA1535, TA1537 (ou TA 97), TA98 e TA100. Para a detecção de pontos de mutação nos sítios de Adenina-Timina (A-T) deve-se utilizar Salmonella typhimurium TA 102, Escherichia coli WP2 uvrA ou Escherichia coli WP2 uvrA (pKM101) TESTE DE MICRONÚCLEO: in vivo recomenda-se a utilização de roedores (camundongos ou ratos), apenas um sexo, de preferência machos. TESTES DE ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS: em nucleotídeos de células hematopoiéticas de roedores podem detectar um amplo espectro de mudanças na integridade cromossomal. MODELOS BIOLÓGICOS 4. Estudos de Genotoxicidade

38 Opção 1: Bateria 1- Teste para mutação genética em bactéria; 2- Teste citogenético para avaliação de dano cromossomal ou um teste in vitro de mutação genética de linfoma de rato; 3- Teste in vivo para genotoxicidade de roedores (geralmente micronúcleo em células hematopoiéticas de rato) ou aberrações cromossômicas em células na metáfase. Opção 2: Bateria 1- Teste para mutação genética em bactéria; 2- Teste in vivo para genotoxicidade de roedores (geralmente micronúcleo em células hematopoiéticas de rato) e mais outro tecido; 3- Um segundo ensaio de genotoxicidade in vivo. RE Nº 90 : 1. Avaliação in vitro da reversão de mutação em bactérias incluindo ativação metabólica ou de dano a cromossomas de células de mamíferos ou de linfoma de camundongo; 2. Avaliação in vivo do dano em cromossoma em células hematopoiéticas de roedores (teste de micronúcleo).

39 4. Estudos de Genotoxicidade DOSE (quando aplicável): 3 doses sendo que a máxima deve ser: a máxima dose tolerada (até 1000 mg/kg) para estudos de 14 ou mais dias. VIA DE ADMINISTRAÇÃO: (quando aplicável): a pretendida para administração em humanos.

40 4. Estudos de Genotoxicidade OBS: Um ensaio de mutação genética dá suporte aos estudos clínicos de administração única. Estudos com doses múltiplas necessitarão de suporte de pelo menos um dos dois conjuntos de testes descritos como “opção 1” e “opção 2”. Para avaliação do potencial de genotoxicidade podem ser utilizados os guias da OECD. Os testes de genotoxicidade devem estar concluídos anteriormente à realização das Pesquisas Clínicas fase 2.

41 AVALIAÇÃO DO POTENCIAL MUTAGÊNICO Teste do Micronúcleo Testes Células CHO-K1 citocalasinaPlaqueamento 24 h 48 h 72 h Mononucleada BInucleada fixação Brotos BUDs Pontes dicêntricas PNPs 37°C 5% CO 2 37°C 5% CO 2 37°C 5% CO 2 1 x 10 6 cel/garrafa

42 MN a PPD a BUD a IDN Controle normal9 ± 0,920,5 ± 1,62,5 ± 0,21,60 BI 10 µg/mL38 ± 0,817,5 ± 1,15,5 ± 0,21,61 BI 20 µg/mL58 ± 0,9 *19, ± 0,94,5 ± 0,31,58 DOXO 0,00625µg/mL122 ± 4,2 **29,5 ± 0,716 ± 0,91,84 AVALIAÇÃO DO POTENCIAL MUTAGÊNICO Teste do Micronúcleo Médias das aberrações observadas em células CHO-k1 tratadas com a mistura dos ácidos brasiliênsico e isobrasiliênsico (BI), doxorrubicina (DOXO) e controle normal sem tratamento. a A contagem das aberrações avaliadas foi realizada em 1000 células binucleadas por lâmina. IDN=[(1x cél. mononuclear) + (2 x cél. binuc.) + (3 x cél. multin.)/Total de células]

43 5. Estudos de Tolerância Local

44 MODELO: Apenas 1 espécie, escolhida em função do problema a ser investigado. OBJETIVO: saber se a substância ativa (e o veículo e/ou os excipientes) são tolerados em locais do corpo que poderão entrar em contato com o produto durante sua administração. Os testes avaliam quaisquer efeitos mecânicos ou físico- químicos da substância, distintos de efeitos toxicológicos ou farmacodinâmicos. 5. Estudos de Tolerância Local

45 DOSE: a real concentração de substância ativa utilizada em seres humanos deve ser testada PERÍODO: conforme proposta de uso, mas não superior a 4 semanas. REVERSIBILIDADE: Avaliações de reversibilidade das lesões locais deverão ser incluídas quando relevantes OBS: Deve ser realizada antes de se iniciar a Fase 1 da Pesquisa Clínica. 5. Estudos de Tolerância Local

46 ESTUDOS REALIZADOS: A. Testes de Tolerância no Local de Administração B. Teste de Toxicidade Sistêmica (para substâncias tópicas possíveis de absorção) C. Testes de Tolerância para Vias Específicas de Administração (dérmica, ocular, parenteral, retal, vaginal, etc) D. Potencial de Sensibilidade Ensaio em cobaia: guia EEC/OECD para testes químicos nº406. Ensaio de Linfonodo Local: descrito em: “The Murine Local Lymph node assay: A test method for assessing the allergic contact dermatitis potential of chemicals/compouns”(NIH Publication Nº: ). 5. Estudos de Tolerância Local

47 6. Estudos de Carcinogenicidade

48 MODELO: 2 espécies roedoras (ratos e camundongos), mínimo de 50 animais/sexo/ grupo de tratamento e grupo controle. OBJETIVO: Identificar potencial carcinogênico em consequência da exposição, por tempo considerável de sua vida. Nos estudos o uso clínico deve ser contínuo por no mínimo 6 meses.

49 6. Estudos de Carcinogenicidade DOSE: mínimo de 3 doses: máxima dose tolerada, a que produz sinais mínimos de toxicidade e a menor, sem qualquer sinal nenhum de toxicidade PERÍODO: 24 meses em ratos e, no mínimo, 18 meses em camundongos e hamsters OBS: Devem ser feitos apenas quando há razão de preocupação para risco de carcinogenicidade. Medicamentos desenvolvidos para tratar doenças graves podem ter seus estudos de carcinogenicidade concluídos após aprovação do registro.

50 6. Estudos de Carcinogenicidade a. Máxima Dose Tolerada b. Dose-Limite de Efeitos Farmacodinâmicos c. Saturação da Absorção d. Máxima Dose Disponível e. Mudanças Celulares f. Avaliações Bioquímicas AVALIAÇÃO: necroscopia e histopatologia em todos os órgõas, tecidos, glândulas, vasos, etc.

51 7. Estudos de Interesse para a Avaliação da Segurança Farmacológica

52 7. Avaliação da Segurança Farmacológica OBJETIVO: avaliar efeitos farmacodinâmicos indesejáveis da substância nas funções fisiológicas dos diversos sistemas orgânicos em relação ao nível de exposição (SNC, SCV, SResp, SNA, SGI, SRenal), e ainda função endócrina, imune e sobre os músculos esqueléticos DOSE: geralmente dose única

53 7. Avaliação da Segurança Farmacológica Estes testes NÃO são necessários: -substâncias de uso tópico com baixa exposição sistêmica -agentes citotóxicos administrados em pacientes vítimas de câncer em estágio terminal. -produtos biotecnológicos que são altamente específicos para seu receptor alvo.

54 7. Avaliação da Segurança Farmacológica ESTUDOS REALIZADOS: A. Avaliação da toxicidade no Sistema Nervoso Central; B. Avaliação da toxicidade da droga no Sistema Respiratório; C. Avaliação da toxicidade da droga no Sistema Cardíaco.

55 7. Avaliação da Segurança Farmacológica Estudos realizados A.Avaliação da toxicidade no Sistema Nervoso Central 6 cães (1/sexo x grupo) que deverão ser randomizados para 2 grupos de dose e 1 grupo controle. Avaliam-se: sinais clínicos, temperatura corporal, peso corpóreo, consumo de água e alimento, patologia clínica, necropsia. Sinais neurológicos: estado mental, andar e postura, reflexos espinhais, exames do nervo craniano e testes sensoriais; Eletromiograma: condução dos nervos motores e sensores B. Avaliação da toxicidade da droga no Sistema Respiratório; C. Avaliação da toxicidade da droga no Sistema Cardíaco.

56 7. Avaliação da Segurança Farmacológica Estudos realizados A. Avaliação da toxicidade no Sistema Nervoso Central B. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema Respiratório Não menciona modelo animal. Avalia-se frequência respiratória, volume de ar inalado e exalado por respiração e saturação da hemoglobina e outros. C. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema Cardíaco

57 7. Avaliação da Segurança Farmacológica Estudos realizados A. Avaliação da toxicidade no Sistema Nervoso Central B. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema Respiratório C. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema Cardíaco PARA ESTUDOS ELETROFISIOLÓGICOS: In vivo: cão, macaco, suíno, coelho, cobaia. In vitro: células únicas (ex: cardiomiócitos desagregados) ou de múltiplas (ex: Fibras de Purkinge, músculos papilares, coração intacto). Células obtidas de diferentes espécies animais incluindo: coelho, cobaia, cão, suíno, e ocasionalmente humanos.

58 7. Avaliação da Segurança Farmacológica Estudos realizados A. Avaliação da toxicidade no Sistema Nervoso Central B. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema Respiratório C. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema Cardíaco PARA ESTUDOS DE CARDIOTOXICIDADE 8 cães beagle (um/sexo/grupo de dose) para 3 grupos de dose e 1 grupo veículo da formulação e 2 macacos Cynomolgus (1 macho e 1 fêmea). Avalia-se sinais clínicos, patologia clinica, hemodinâmica e necrópsia (no caso de cães e macacos que morreram durante a o estudo).

59 7. Avaliação da Segurança Farmacológica OBS: Quando eventos adversos potenciais suscitar preocupação para a segurança humana: -pela classe química -propriedades farmacológicas da droga teste, -Estudos experimentais in vitro ou in vivo -Resultados durante ensaios clínicos, farmacovigilância, -dados de literatura Deve-se proceder estudos complementares.

60 7. Avaliação da Segurança Farmacológica Estudos complementares · Sistema Nervoso Central : avaliações de farmacologia comportamental, aprendizado e memória, visuais, auditivas, ligantes específicos, neuroquímica e/ou eletrofisiologia. · Sistema Cardiovascular : avaliações de débito cardíaco, contratilidade ventricular, resistência vascular, efeitos de substâncias endógenas e/ou exógenas sobre as respostas cardiovasculares. · Sistema Respiratório : avaliações de resistência de vias aéreas, pressão arterial pulmonar, pH sanguíneo, gasometria. · Sistema Renal/Urinário: avaliações de volume urinário, gravidade específica, osmolalidade, pH, fluidos/balanço eletrolítico, proteínas, citologia, hemácias, bem como determinações químicas de uréia, creatinina, proteínas plasmáticas. · Sistema Nervoso Autônomo : avaliações de ligação à receptores relevantes para o sistema nervoso autônomo, respostas funcionais para agonistas ou antagonistas in vivo ou in vitro, estimulação direta dos nervos autônomo e medição das respostas cardiovasculares e variabilidade do ritmo cardíaco. · Sistema Gastrintestinal : avaliações de secreção gástrica, potencial prejuízo gastrointestinal, secreção biliar, tempo de trânsito in vivo, contração ileal in vitro, pH gástrico. · Outros Sistemas: avaliações de musculatura esquelética, funções imunes e endócrinas.

61 8. Estudos de Toxicocinética

62 OBJETIVO: descrição da exposição sistêmica obtida em animais e a sua relação com o nível de dose e o tempo (absorção, distribuição, metabolismo, e excreção). VIA DE ADMINISTRAÇÃO: Pretendida para uso humano. DOSE: 3 doses: de dose sem efeito tóxico a dose que cause alterações toxicológicas. As coletas de amostras de fluidos corpóreos devem ser periódicas e frequentes.

63 8. Estudos de Toxicocinética PARÂMETROS A SEREM AVALIADOS: A quantificação da exposição por dosagens plasmáticas e fluidos corporais, coletados com frequência PARÂMETROS A SEREM AVALIADOS: A quantificação da exposição por dosagens plasmáticas e fluidos corporais, coletados com frequência

64 9. Ensaios Não Clínicos Necessários para Condução de Estudos Clínicos com Associações em Dose Fixa

65 Testes propostos pela ANVISA quando é necessário construir um conjunto racional de evidências que embasem o planejamento de ensaios clínicos para associações. A seleção desses testes dependem de uma serie de fatores incluindo a natureza de interações e toxicidade

66 8. Circunstâncias: 1. Quando uma interação farmacocinética justifique a combinação de fármacos. 2. Ocorrência de interseção nos tecidos-alvos da ação das drogas combinadas 3. Possibilidade de interação farmacodinâmica. 4. Drogas que exibem afinidade para os mesmos receptores ou alvos biológicos 5. Drogas que provocam toxicidade grave ou não- monitorável em doses próximas à clínica. 6. Qualquer outro motivo para existir grave preocupação clínica.

67 Ilhéus, 28 de outubro de 2014.


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