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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II HIPNOANALGÉSICOS (Analgésicos Opióides) Prof. Diogo.

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1 Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II HIPNOANALGÉSICOS (Analgésicos Opióides) Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas

2 morfina ÓPIO látex de cápsulas imaturas de Papaver somniferum Morfina Codeina Papaverina Opiáceos : analgésicos estruturalmente relacionados à morfina Opióides: compostos sintéticos, semi-sintéticos, naturais ou endógenos que interagem com receptores opióides no SNC Kerly, 2010

3 Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim Paracelso ( ) láudano preparado hidroalcoólico de ópio em pó com propriedades analgésicas Friedrich Wilhelm Sertürner ( ) 1803 isolamento da morfina: atividade analgésica alcalóide cristalino, branco e amargo MORFEU deus grego dos sonhos 1833 químicos da Macfarlane-Smith (Edimburgo-Escócia) isolamento e purificação de morfina em escala comercial 1853 seringa hipodérmica uso injetável da morfina Kerly, 2010

4 1925 proposição da estrutura química da morfina Sir Robert Robinson ( ) Universidade de Oxford Prêmio Nobel em Química em 1947 investigação de produtos naturais de importância biológica, especialmente alcalóides 1881 identificação de grupos funcionais da morfina 1952 síntese total da morfina morfina 1968 validação por cristalografia de raios-X da estrutura proposta por Robinson Kerly, 2010

5 1970s receptores na membrana das células nervosas que interagiam com opióides morfina e derivados opióides sintéticos não eram os ligantes naturais dos receptores 1975 isolamento de compostos endógenos com atividade opióide encefalinas kaphale da cabeça Tyr Gly Phe R Leu-encefalina Met-encefalina R = Kerly, 2010

6 Identificação de outros opióides endógenos -endorfina dinorfinas endomorfinas (tetrapeptídios) Met-encefalina Leu-encefalina -endorfina dinorfina 1-17 dinorfina 1-8 dinorfina 1-13 α-neoendorfina -neoendorfina nociceptina (1995) -Met -Leu -Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser 10 -Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn 20 -Ala- Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-GluOH 31 -Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln -Leu-Arg-Arg-Ile -Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys -Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys -Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro = Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln R = 1 = OH-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH 2 2 = OH-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH 2 R Tyr Gly Phe Kerly, 2010

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8 Receptor e ligante natural Efeitos Agonistas endomorfina 1 e 2, -endorfina Analgesia Euforia Redução motilidade TGI Imunossupressão Depressão respiratória Emese Tolerância Dependência física Dinorfinas e -endorfina Analgesia Sedação Miose Diurese Disforia Encefalinas e -endorfina Analgesia Estimulação imunológica Depressão respiratória RECEPTORES OPÓIDES Kerly, 2010

9 porção tiramínica SEMELHANÇAS ESTRUTURAIS morfina meperidina metadona encefalinas Kerly, 2010

10 ESTRUTURA DA MORFINA – OPIÓIDE EXÓGENO morfina 3D A D B E C caráter básico morfina forma de T configuração absoluta 5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R) isômero natural ( ) ou levorrotatório isômero (+ ) sintético e sem atividade analgésica Kerly, 2010

11 2 + - ligação iônica ligação H interações de van der Waals e hidrofóbicas RECEPTOR OPIÓIDE GRUPO PROTONÁVEL ANEL AROMÁTICO triângulo farmacofórico forma T GRUPO DOADOR OU ACEPTOR DE LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO Receptor hipotético e farmacóforo

12 ( )-morfina FARMACODINÂMICA morfina protonada (forma ionizada da base): interação com receptor FARMACOCINÉTICA ( )-morfina morfina neutra ou base livre (forma não-ionizada): Acesso ao SNC via BHE Base fraca Kerly, 2010

13 PRINCIPAIS VIAS DE METABOLISMO ENVOLVENDO A MORFINA

14 DESENVOLVIMENTO DE ANÁLOGOS DE MORFINA

15 morfina (ClogP 1,2) codeína (ClogP 1,3) diamorfina (heroína) (ClogP 1,6) 6-etilmorfina 6-acetilmorfina

16 R 7 8 diidromorfina redução de insaturação ainda bioativo! * * em relação à morfina

17 R = H oximorfona 2,5x morfina R = CH 3 oxicodona ~ morfina C 14-H por 14 -OH atividade analgésica MUDANÇA DE GRUPOS FUNCIONAIS E ADIÇÃO DE NOVO GRUPO EM C-14

18 SUBSTITUIÇÃO NO NITROGÊNIO o tamanho do substituinte regula a potência e atividade intrínseca frente ao receptor N-CH 3 propriedades agonistas troca por N-CH 2 CH=CH 2 antagonista em quase todos os tipos de receptores opióides

19 ANTAGONISTA AGONISTA Há limites na extensão/natureza da cadeia n-alquílica? 3 a 5 átomos de carbonos insaturação pequenos anéis

20 AGONISTAS X ANTAGONISTAS região extra de interação? Haveria sítios extras de ligação no receptor ? região extra de interação?

21 região de interação dita antagonista interação forte equatorial região de interação dita agonista interação fraca axial Interações de N-alilmorfinas atividade mais voltada a antagonista

22 AGONISTAS X ANTAGONISTAS região de interação antagonista região de interação agonista axial equatorial Interações de N-feniletilmorfina com sítio hipotético atividade mais voltada a agonista

23 região de interação antagonista interação forte equatorial axial região de interação agonista impedimento estérico 14 -hidroxila N substituinte em posição equatorial Influência do grupo 14 -hidroxila ANTAGONISTA PURO! NALOXONA

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25 Morfinanos Resultantes da remoção do anel D da morfina DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA

26 Benzomorfanos (benzazocinas) Resultantes da remoção dos anéis C e D da morfina

27 DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA 4-Fenilpiperidinas Resultantes da remoção dos anéis B, C e D da morfina a a nilaa

28 DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA Difenilpropilaminas Resultante da remoção dos anéis B, C, D e E da morfina levopropoxifeno


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