HIPNOANALGÉSICOS (Analgésicos Opióides)

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1 HIPNOANALGÉSICOS (Analgésicos Opióides)
Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II HIPNOANALGÉSICOS (Analgésicos Opióides) Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas

2 Morfina Codeina Papaverina
ÓPIO  látex de cápsulas imaturas de Papaver somniferum morfina Opiáceos : analgésicos estruturalmente relacionados à morfina Morfina Codeina Papaverina Opióides: compostos sintéticos, semi-sintéticos, naturais ou endógenos que interagem com receptores opióides no SNC Kerly, 2010

3 isolamento e purificação de morfina em escala comercial
1833  químicos da Macfarlane-Smith (Edimburgo-Escócia)  isolamento e purificação de morfina em escala comercial 1853  seringa hipodérmica  uso injetável da morfina Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim Paracelso ( ) Friedrich Wilhelm Sertürner ( ) 1803  isolamento da morfina: atividade analgésica láudano  preparado hidroalcoólico de ópio em pó com propriedades analgésicas MORFEU deus grego dos sonhos alcalóide cristalino, branco e amargo Kerly, 2010

4 1881  identificação de grupos funcionais da morfina
1925  proposição da estrutura química da morfina morfina Sir Robert Robinson ( ) Universidade de Oxford Prêmio Nobel em Química em 1947  investigação de produtos naturais de importância biológica, especialmente alcalóides 1952  síntese total da morfina 1968  validação por cristalografia de raios-X da estrutura proposta por Robinson Kerly, 2010

5 1975  isolamento de compostos endógenos com atividade
1970s  receptores na membrana das células nervosas que interagiam com opióides  morfina e derivados opióides sintéticos não eram os ligantes naturais dos receptores 1975  isolamento de compostos endógenos com atividade opióide encefalinas  “kaphale”  “da cabeça” R = Tyr Gly Gly Phe Leu-encefalina R Met-encefalina Kerly, 2010

6  Identificação de outros opióides endógenos  -endorfina
 dinorfinas  endomorfinas (tetrapeptídios) 1 = OH-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2 2 = OH-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2 R Tyr Gly Phe Met-encefalina Leu-encefalina -endorfina dinorfina1-17 dinorfina1-8 dinorfina1-13 α-neoendorfina -neoendorfina nociceptina (1995) -Met -Leu -Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser10-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn20-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-GluOH31 -Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln -Leu-Arg-Arg-Ile -Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys -Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys -Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro = Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln R = Kerly, 2010

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8 RECEPTORES OPÓIDES Receptor Efeitos Agonistas e ligante natural   
endomorfina 1 e 2, -endorfina Analgesia Euforia Redução motilidade TGI Imunossupressão Depressão respiratória Emese Tolerância Dependência física  Dinorfinas e -endorfina Sedação Miose Diurese Disforia  Encefalinas e -endorfina Estimulação imunológica Kerly, 2010

9 SEMELHANÇAS ESTRUTURAIS
morfina porção tiramínica meperidina metadona encefalinas Kerly, 2010

10 morfina ESTRUTURA DA MORFINA – OPIÓIDE EXÓGENO A B D E C morfina 3D
1 morfina A 4 11 10 12 B 16 D caráter básico 15 E 13 9 morfina 3D 5 14 C 6 8 7 configuração absoluta 5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R) isômero natural ( ) ou levorrotatório isômero (+ )  sintético e sem atividade analgésica forma de T Kerly, 2010

11 - RECEPTOR OPIÓIDE Receptor hipotético e ligação iônica farmacóforo +
2 + - ligação iônica ligação H interações de van der Waals e hidrofóbicas RECEPTOR OPIÓIDE GRUPO PROTONÁVEL forma T triângulo farmacofórico ANEL AROMÁTICO GRUPO DOADOR OU ACEPTOR DE LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO

12 morfina neutra ou base livre (forma não-ionizada):
FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA ( )-morfina ( )-morfina Base fraca morfina neutra ou base livre (forma não-ionizada): Acesso ao SNC via BHE morfina protonada (forma ionizada da base): interação com receptor Kerly, 2010

13 PRINCIPAIS VIAS DE METABOLISMO ENVOLVENDO
A MORFINA

14 DESENVOLVIMENTO DE ANÁLOGOS
DE MORFINA

15 6-etilmorfina codeína (ClogP 1,3) morfina (ClogP 1,2) 6-acetilmorfina diamorfina (heroína) (ClogP 1,6)

16 * diidromorfina redução de insaturação R ainda bioativo!
* em relação à morfina R 7 8 diidromorfina redução de insaturação ainda bioativo!

17 MUDANÇA DE GRUPOS FUNCIONAIS E ADIÇÃO DE
NOVO GRUPO EM C-14 R = CH3 oxicodona ~ morfina 3 R = H oximorfona 2,5x morfina 14 C 6 8 7  14-H por 14-OH  atividade analgésica

18 antagonista em quase todos os tipos de receptores opióides
SUBSTITUIÇÃO NO NITROGÊNIO o tamanho do substituinte regula a potência e atividade intrínseca frente ao receptor N-CH3 propriedades agonistas troca por N-CH2CH=CH2 antagonista em quase todos os tipos de receptores opióides

19 Há limites na extensão/natureza da
cadeia n-alquílica? AGONISTA ANTAGONISTA 3 a 5 átomos de carbonos insaturação pequenos anéis

20 Haveria sítios extras de ligação no receptor ?
AGONISTAS X ANTAGONISTAS Haveria sítios extras de ligação no receptor ? região extra de interação? região extra de interação? região extra de interação? região extra de interação?

21 Interações de N-alilmorfinas
região de interação dita antagonista interação forte equatorial região de interação dita agonista interação fraca axial atividade mais voltada a antagonista

22 AGONISTAS X ANTAGONISTAS
Interações de N-feniletilmorfina com sítio hipotético equatorial região de interação antagonista região de interação agonista axial atividade mais voltada a agonista

23 14 -hidroxila  N substituinte em posição equatorial
Influência do grupo 14-hidroxila região de interação antagonista interação forte equatorial axial impedimento estérico ANTAGONISTA PURO! região de interação agonista NALOXONA

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25 DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
Morfinanos Resultantes da remoção do anel D da morfina

26 DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
Benzomorfanos (benzazocinas) Resultantes da remoção dos anéis C e D da morfina

27 DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
4-Fenilpiperidinas Resultantes da remoção dos anéis B, C e D da morfina a nila a a

28 DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
Difenilpropilaminas Resultante da remoção dos anéis B, C, D e E da morfina levopropoxifeno