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Assuntos Regulatórios Registro e Pós registro GENÉRICOS Novembro - 2014.

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Apresentação em tema: "Assuntos Regulatórios Registro e Pós registro GENÉRICOS Novembro - 2014."— Transcrição da apresentação:

1 Assuntos Regulatórios Registro e Pós registro GENÉRICOS Novembro

2 - Mestranda em Ciências e Tecnologia Farmacêutica - MBA em Gestão Empresarial – FGV - Farmacêutica Industrial – UFRJ - Especialização em Homeopatia – IHB - Especialização Manipulação Magistral – UFRJ - 10 anos de experiência em produtos para saúde e medicamentos - Professora do curso de farmácia na Unigranrio - Professora da FGV – Fundação Getúlio Vargas - Professora da UNESA Luciana Colli

3 Objetivos da aula Visão Regulatória de Registro e Pós-Registro de Medicamento Genéricos. Apresentação da documentação e dicas para a Montagem de processos de registro.

4 Tópicos para discussão Histórico regulamentação nacional Conceitos Organograma ANVISA; Semelhanças e Diferenças; Processo de Registro: documentos legais, técnicos e clínicos Exercícios

5 Histórico:

6 Criou Lei de Medicamentos - similar que podia ou não apresentar marca.  Lei 6360/76: estabelece as regras de registro de produtos vinculado a vigilância sanit á ria. Criou Lei de Medicamentos - similar que podia ou não apresentar marca.  Decreto 79094/77: regulamenta a Lei 6360/76;  Lei 9.782/99: Criação da ANVISA  Lei 9787/99: altera a Lei 6360/76, criando o medicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências; Medicamento Similar – aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.  Decreto 3181/99: regulamenta a Lei 9787/99;

7 Pol í tica Nacional de Medicamentos Resolu ç ão nº 3.916/98: - Pol í tica Nacional de Medicamentos Objetivos:  estimular a concorrência e a variedade de oferta no mercado de medicamentos,  promoção do uso de medicamentos genéricos;  melhorar a qualidade de todos os medicamentos,  reduzir os preços e facilitar o acesso da população aos tratamentos. Consequência???

8 RESOLUÇÕES DE REGISTRO DE GENÉRICO: Resolu ç ão n º 391/00 Resolu ç ão nº 10/01 Resolu ç ão nº 84/02 Resolu ç ão nº 135/03 Resolução RDC - 16 de 02/03/2007 Publicada em CP 01 /13 - Dispõe sobre a concessão e renovação do registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e semi-sintéticos, classificados como novos, genéricos e similares e dá outras providências

9 Medicamentos similares

10 Criou Lei de Medicamentos - similar que podia ou não apresentar marca.  Lei 6360/76: estabelece as regras de registro de produtos vinculado a vigilância sanit á ria. Criou Lei de Medicamentos - similar que podia ou não apresentar marca.  Decreto 79094/77: regulamenta a Lei 6360/76;  Instru ç ão Normativa 04 /94 do SVS : Documentos necess á rios para instru ç ão dos Processos de Peti ç ões  Lei 9.782/99: Criação da ANVISA

11 RESOLUÇÕES DE REGISTRO DE SIMILAR: Resolução nº 157/02: regulamento para registro de similares – exige comprovação de equivalência farmacêutica; Resolução nº 133/03: regulamento para registro de similares exige comprovação de equivalência farmacêutica e de bioequivalência; Resolução nº 132/03: adequação dos registros de similares, similares únicos; Resolução RDC - 17 de 02/03/2007 Publicada em CP 01 /13 - Dispõe sobre a concessão e renovação do registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e semi-sintéticos, classificados como novos, genéricos e similares e dá outras providências

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14 GENÉRICO SIMILAR ESTUDO DE BE/BD

15 15 GERÊNCIA GERAL DE MEDICAMENTOS – GGMED Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia - GESEF Gerência de Tecnologia Farmacêutica - GTFAR Coordenação de Pesquisa e Ensaios Clínicos -- COPEM de Pesquisa e Ensaios Clínicos -- COPEM Coordenação de Bioequivalência - COBIO Coordenação de Registro - CRMED Registro - CRMED Coordenação de Fitoterápicos e Dinamizados - CODIF COOPI CoordenaçãoCSGPC Coordenação de Pós-registro - COPRE Coordenação de Equivalência - CEFAR CoordenaçãoCOREC Coordenação de Biológicos - CPBIH Coordenação de Medicamentos Estratégicos do SUS - CMSUS

16 ? Similar Genérico Referência

17 Medicamento de referência: medicamento inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro” (Lei nº , de 10/2/1999). Medicamento inovador: medicamento comercializado no mercado nacional composto por, pelo menos, um fármaco ativo, sendo que esse fármaco deve ter sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da empresa responsável por seu desenvolvimento e introdução no mercado do país de origem, ou o primeiro medicamento a descrever um novo mecanismo de ação, ou aquele definido pela ANVISA que tenha comprovado eficácia, segurança e qualidade. CONCEITOS / DEFINIÇÕES

18 pretende ser com este intercambiável Medicamento de Genérico: medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI". (Lei nº 9.787, de 10/2/99) Medicamento similar: Aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca;

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20 GenéricoSimilar Regulamentação RDC 16/2007RDC 17/2007 Rotulagem DCB e faixa amarela Marca/nome comercial GMP GMP em DOUProtocolo de CBPFC Ativo Limitado a 03 fornecedoresSem limite Requisitos Técnicos DMF, EF e BE, quando aplicável DMF, EF e BD, quando aplicável

21 PRINCIPAL DIFERENÇA Similar: identificado por uma MARCA/NOME COMERCIAL; Genérico: identificado pela DCB e pela faixa amarela com o G (genérico); Genérico: é intercambiável por lei; Similar: apesar de cumprir todos os requisitos técnicos, clínicos e legais não é intercambiável!!!!!!

22  Instrução Normativa IN 02/2009 – Notificação de lote piloto (produtos nacionais);  Portaria 344/98 e IN 06/99 – Produtos Controlados;  Resolução RDC 222/06 e RDC 53/05– Taxas;  Resolução RDC 37/09 – Farmacopeias aceitas;  Resolução RDC 10/11 – CQ produtos importados;  Resolução RDC 25/99: Inspeção Extra-zona;  Resolução RDC 17/10: GMP/BPF;  Resolução RDC 305/02 e RDC 68/03: Encefalopatia Espongiforme Transmissível (Vaca-Louca);  Resolução RDC 57/09 – registro de Insumo (IFA);  Resolução RE 31/10: perfil de dissolução e EF (Reblas);  Resolução RE 894/03: protocolo e relatório de bioequivalência;  Resolução RE 895/03: elaboração do relatório de bioequivalência e biodisponibilidade relativa;  Resolução RE 37/11: isenção e substituição de bioequivalência;  Instrução Normativa IN 04/11: classificação biofarmacêutica;  Resolução RE 898/03: planejamento e realização da etapa estatística;

23  Resolução RE 27/12: Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos;  Resolução RDC 71/09: Material de embalagem;  Resolução RDC 47/09: formato da bula;  Resolução RDC 137/03: frases de advertência na rotulagem;  Resolução RE 1548/03: frases das categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas;  Resolução RDC 25/07: Terceirização de produção e controle de qualidade;  Resolução RE 01/05: Estudo de Estabilidade.  Resolução RE 1170/06: provas de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência de medicamentos  permitiu a inclusão dos contraceptivos;  Resolução RE 27/12: Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos;  Resolução RDC 71/09: Material de embalagem;  Resolução RDC 47/09: formato da bula;  Resolução RDC 137/03: frases de advertência na rotulagem;  Resolução RE 1548/03: frases das categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas;  Resolução RDC 25/07: Terceirização de produção e controle de qualidade;  Resolução RE 01/05: Estudo de Estabilidade.

24 Pré-Registro antecedentes do registro Registro Pós-Registro revalidação ou pós-registro. RDC 16 e RDC 17

25 Medidas antecedentes ao registro

26 MEDIDAS ANTECEDENTES AO REGISTRO DE MEDICAMENTO SIMILAR Lista de medicamentos de referência Indicação Concentração Forma farmacêutico

27 MEDIDAS ANTECEDENTES AO REGISTRO DE MEDICAMENTO SIMILAR Medicamento teste e medicamento de Referência apontado: empresa, produto, princípio ativo, forma farmacêutica, concentração e um comprovante de comercialização/distribuição no Brasil do medicamento apontado como referência. NA AUSÊNCIA DESTES Protocolar junto à Anvisa

28 MEDIDAS ANTECEDENTES AO REGISTRO DE MEDICAMENTO SIMILAR Notificar produção de lotes-piloto de acordo com o GUIA PARA NOTIFICAÇÃO DE LOTES PILOTO DE MEDICAMENTOS

29 Registro

30 Documentos Administrativos BIOEQUIVALENCIA EQUIVALENCIA FARMACÊUTICA JUSTIFICATIVAS BULA E ROTULAGEM RELATÓRIO TÉCNICO GMP ESTABILIDADE

31 Check list

32 Documentos Administrativos

33 – Formulários de Petição; – Via de Pagamento (R$21.000,00 (S) e R$6.000,00 (G)); – Licença de Funcionamento vigente; – Certificado de Responsabilidade Técnica vigente; – Autorização de Funcionamento; – Autorização Especial de Funcionamento; Documentos Administrativos

34 FP1 DADOS DA FORMULAÇÃO DADOS DO REFERENCIA DADOS DO DETENDOR DO REGISTRO – Informar os componentes de acordo com a DCB. – Caso a substância não possua DCB, solicitar a inclusão de acordo com a Resolução RDC nº. 96, de 20 de abril de (no momento do protocolo do processo). – Caso os excipientes façam parte de uma mistura, a empresa deve descrever todos os componentes em separado além da quantidade de cada um deles na formulação. Nunca informar o nome comercial das misturas. Formulários de petição (FP1 e FP2)

35 FP2 DADOS DO PRODUTO E APRESENTAÇÃO TIPO DA PETIÇÃO DADOS DO FABRICANTE MARCA DADOS TÉCNICOS - RESUMO Concentração – Forma farmacêutica – Via de administração, tipo de embalagem externa, tipo de acondicionamento, x quantidade/peso /volume de formas farmacêuticas por acondicionamento. Embalagem primária (descrição completa) - quantidade total por embalagem. 200 MG COM CT BL AL PLAS INC X 30 No caso de medicamentos injetáveis informar a via de administração, após a forma farmacêutica, na descrição da apresentação: 50 MG SOL INJ IM CT FA VD INC X 10 ML Formulários de petição (FP1 e FP2) FP

36 Registro de medicamento Similar R$ ,00; Registro de medicamento genérico R$ 6.000,00 Taxa de fiscalização

37 Licença de Funcionamento Documento estadual emitido pela VISA do estado; Renovável anualmente; Se vencida, encaminhar protocolo de renovação; Certificado de Responsabilidade Técnica Documento estadual emitido pelo CRF do estado; Renovável anualmente; Se vencida, encaminhar protocolo de renovação; Documentos Administrativos

38 Autorização de Funcionamento Documento Federal emitido pela ANVISA; Documento vitalício (não renovável, exceto p/ Importadora e Distribuidora); Autorização Especial de Funcionamento Documento Federal emitido pela ANVISA; Especial p/ produtos controlados da Portaria 344/98; Documento vitalício (não renovável, exceto p/ Importadora e Distribuidora);

39 Certificado de BPFC emitido pela ANVISA vigente; Se vencido acompanhado do pedido de renovação desde que válido na inspeção anterior; Validade usual do GMP Nacional: 02 anos; Lei No de 06 de julho de 2009 ► GMP de validade de 02 anos; Certificado de GMP é válido p/ todas as petições de registro, pós- registro e renovação; Documentos Administrativos

40  Produto importado: Certificado de BPFC emitido pela ANVISA (Res. 25/99) ► solicitação de inspeção extra-zona; Solicitação por FORMA FARMACÊUTICA, ex: sólidos, líquidos, semi- sólidos, injetáveis, líquidos estéreis, etc. Solicitação p/ produto acabado ou a granel (inspeção de embalagem - nacional); Valor da taxa: R$ ,00 (por linha);

41 Relatório de Produção; OP; Relatório de Controle de qualidade Laudo Especificações Metodologia Validação; DMF; Especificação de material de embalagem; Documentos técnicos

42 Relatório Técnico - Por forma farmacêutica: -Tamanho(s) do(s) lote(s) industrial(ais) a ser(em) produzido(s) (incluindo mínimo e máximo); -Descrição de todas as etapas do processo de produção contemplando os equipamentos utilizados, detalhamento do desenho, do princípio de funcionamento e da capacidade máxima individual; -Quando houver Diluente: Cópia de dossiês completos de produção e controle de qualidade do diluente; -Descrição dos critérios de identificação do lote industrial

43 OP -Cópia de 03 dossiês completos de produção e controle de qualidade de três lotes pilotos notificados, com inclusão da ordem de produção (cálculos explicativos, fichas de limpeza e pesagem) contemplando também a etapa de embalagem primária; - Para medicamentos com três ou mais concentrações diferentes e formulações proporcionais, apresentar os dossiês de produção e controle de qualidade da menor e da maior concentração;

44 Relatório de Controle de qualidade Produto Acabado 1.Especificações e métodos analíticos, a referência bibliográfica farmacopeica; 2.Caso a metodologia não seja farmacopeica, ou farmacopeica com adaptações apresentar validação; 3.Validação de testes para: - determinação do TEOR; - determinação de IMPUREZAS e PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO - teste de DISSOLUÇÃO; - teste de IDENTIFICAÇÃO; 4. Laudo de análise

45 Relatório de Controle de qualidade Excipientes 1.Citar a referência bibliográfica adotada no controle de qualidade de todos os excipientes. 2.No caso de excipiente não descrito em compêndios oficiais, apresentar as especificações e os métodos de análise adotados; 3.Cópia do laudo analítico de controle de qualidade do(s) excipiente(s), realizado pela empresa;

46 Relatório de Controle de qualidade Fármaco 1.Apresentar as especificações e métodos analíticos, a referência bibliográfica farmacopeica. 2.Caso a metodologia não seja farmacopeica, apresentar validação; 3.Validação para: - determinação do TEOR: - determinação de IMPUREZAS e PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO 4. Laudo

47 DMF - DRUG MASTER FILE  Papel timbrado da empresa produtora do ativo  Incluindo: - Dados gerais da empresa fabricante com o endereço completo do local de fabricação do fármaco; - Rota de síntese, com a descrição das moléculas intermediárias, seus nomes químicos e solventes utilizados; - Descrição das especificações e métodos analíticos adotados pelo fabricante do fármaco e cópia do laudo analítico do controle de qualidade fornecido pelo mesmo; - Quantificação e limites dos principais contaminantes, de acordo com a rota de síntese do fármaco; -Quantificação dos solventes residuais; - No caso de quiralidade  dados sobre os teores dos estereoisômeros, quando a proporção desses estereoisômeros possa comprometer a eficácia e a segurança do medicamento; - No caso de polimorfismo  metodologia analítica adotada e resultados dos testes de determinação dos prováveis polimorfos do fármaco; - Validação dos métodos analíticos empregados, quando não seguirem metodologia farmacopeica; - Cópias dos laudos analíticos de controle de qualidade, fornecido pelo fabricante do fármaco;

48 um lote Dossiê de produção e CQ de um lote do medicamento produzido com o fármaco correspondente a cada fabricante; um lote Estudo de estabilidade acelerada de um lote do medicamento produzido para cada fabricante apresentado; Laudo analítico de CQ do medicamento, de acordo com as especificações e metodologias apresentadas; Perfil de dissolução comparativo entre o medicamento que foi submetido aos estudos de equivalência farmacêutica e/ou de biodisponibilidade relativa e o medicamento produzido por cada fabricante do fármaco. 48 Mais de um fabricante de fármaco?

49 Especificação material embalagem Documento que descreve detalhadamente o material de embalagem primária utilizado. Deve-se enviar Especificações e métodos analíticos utilizados no controle de qualidade da embalagem primária do medicamento e dos acessórios; Acessório dosador para administração do medicamento deve estar em quantidades adequadas considerando sua posologia.

50 Regulamentação - RDC 305/02 e RDC 68/ Substâncias derivadas de ruminantes: Certificado de boas práticas de fabricação do fabricante; Laudo analítico de CQ; Certificado Veterinário Internacional (CVI) ou Certificado de Conformidade - Farmacopéia Européia; 2 - Substâncias que poderiam ser derivadas de ruminantes mas não são, por exemplo origem vegetal: Quadro Q1; Declaração do fornecedor/fabricante da substância; JT informando que o excipiente é de origem vegetal; Informações sobre EET – Vaca Louca

51 ESTUDOS DE ESTABILIDADE Regulamentação – RE 01/2005  Principais fatores de influência na estabilidade: Processo Excipientes Características físico-químicas do ativo Material de embalagem Temperatura Umidade Luz

52 ESTUDOS DE ESTABILIDADE  Determinação de prazo de validade: Prazo de validade provisório de 24 meses ► acelerado 6M acompanhado do de LD, ou estudo de longa duração de 12M; Foco ANVISA: Estudo de Fotoestabilidade; Estudo de Reconstituição (informação da bula); Produtos de Degradação;

53 TIPOCONDIÇÕESFINALIDADE Acelerada40ºC/75UR 0, 3 e 6 M projetado p/ acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento Longa Duração30ºC/75UR, 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 M projetado p/ verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento Acompanhamento30ºC/75UR, a cada 12 M projetado p/ verificar se o produto mantém suas características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de ESTABILIDADE de longa duração.

54 Resolução RDC n o 47/09; Resolução RDC n o 137/03: frases p/ classes terapêuticas ou substâncias com algum tipo de restrição. Resolução 1548/03: classificação das categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas; 54 Regulamentação

55 Local/ tipo de embalagemTipoQuantidade Farmácia/ em embalagens secundárias Bula para o Paciente 1 por embalagem secundária Farmácia/ em embalagens múltiplas Bula para o Paciente 1 por embalagem primária ou tratamento Farmácia/ medicamentos fracionáveis Bula para o Paciente Conforme definido no registro da apresentação Hospitalares, ambulatoriais ou profissionais Bula para o Profissional 1 por embalagem secundária 55 TIPO DE BULA/PRODUTO

56 Itens obrigatórios para a bula do paciente e do profissional de saúde: – Nome comercial ou marca; – DCB; – Apresentações comercializadas, citando: forma farmacêutica, concentração; quantidade total de peso, volume líquido ou unidades farmacotécnicas – Quantidade total de dosadores, quando aplicável; – Via de administração; USO ADULTO ACIMA DE... e/ou USO PEDIATRICO ACIMA DE.... – Composição ativo e excipientes usando a DCB; – Produtos líquido e em gotas: equivalência de gotas para cada mililitro (gotas/mL) e massa por gota (mg/mL); 56 Bulas - Conteúdo

57 Itens obrigatórios para a bula do paciente e do profissional de saúde: – Número de registro com 9 dígitos – Farmacêutico responsável e número de inscrição no CRF – Razão social e endereço do detentor do registro no Brasil – CNPJ do detentor do registro – Para os medicamentos fabricados e/ou embalados por empresas diferentes da detentora do registro, informar a razão social da empresa fabricante e local de fabricação do produto, citando a cidade e o estado, precedido pelas expressões, conforme o caso: "Fabricado por:" e "Embalado por:". – Para os produtos importados, discriminar o local de fabricação do medicamento, citando a cidade, o estado e país, e incluir as seguintes expressões, conforme o caso: "Importado por:"; "Fabricado por:"; "Embalado por:". 57 Bulas - Conteúdo

58 Itens obrigatórios para a bula do paciente e do profissional de saúde: – Telefone do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC) – Frases obrigatórias, quando for o caso: "Uso restrito a hospitais"; "Uso profissional"; "Venda sob prescrição médica"; "Dispensação sob prescrição médica" (para laboratórios oficiais) – Incluir, exceto nos textos de bula a serem submetidos eletronicamente à Anvisa, uma das seguintes frases, conforme o caso, em negrito: "Esta bula foi aprovada pela Anvisa em (dia/mês/ano)" (informando a data de publicação da bula no Bulário Eletrônico) "Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em (dia/mês/ano)" (informando a data de publicação da respectiva Bula Padrão no Bulário Eletrônico com a qual a bula foi harmonizada e/ou atualizada) – Incluir símbolo da reciclagem de papel. 58 Bulas - Conteúdo

59 59 Bulário - ANVISA

60 -RDC 71/09 – Embalagens p/ medicamentos; -RDC 60/09 – Amostra-grátis, -RDC 29/07 – Sistema Fechado p/ SPPV, -RDC 137/03 – Frases de advertência, -Portaria 344/98 e suas atualizações – Produtos Controlados; -INMETRO 157/02 - forma de expressar o conteúdo líquido a ser utilizado nos produtos pré-médidos; -Lay-out 60 Rotulagem - Legislação

61 61 Exemplo Visual - Marca

62  d.c.b. (letra minúscula)  Marca – NOVO/SIMILAR  Comprimido, Solução oral, etc (forma farmacêutica no singular)  USO ADULTO ou PEDIÁTRICO ou USO ADULTO E PEDIÁTRICO  Oral, Intravenoso, Intramuscular, Tópico, etc (via de administração)  Concentração (por unidade posológica e no caso de injetáveis /ml)  Contém: 1 bisnaga com 30 g ou 30 comprimidos ou 1 frasco com 60 mL.etc (quantidade)Colocar todas as quantidades necessárias não esquecer dos acessórios (copo-medida, aplicador, etc. )Ex: Contém: 10, 20 e 30 comprimidos. 62 Embalagem secundária

63  Informação de volume após a reconstituição (quando aplicável)  Cada frasco-ampola/comprimido/etc contém:  base (sob a forma de sal ou molécula hidratada)* XX mg (colocar DCB com letra minúscula)  Excipientes q.s.p XX ml  * Cada XX mg de sal/molécula hidratada equivalem à XX mg de base.  Informações ao paciente, indicações, contra-indicações e precauções: Vide Bula.  Modo de preparar: vide bula (quando aplicável)  TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DE CRIANÇAS  CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO (de acordo com a planilha de estudo de estabilidade) 63 Embalagem secundária

64  VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. (quando aplicável, na faixa vermelha)  Uso restrito a hospitais. (quando aplicável, fora da faixa)  Incluir as frases obrigatórias (RDC 138 /03e Portaria 344/98 de controlado).Ver lista de restrição  “Siga corretamente o modo de usar. Não desaparecendo os sintomas procure orientação médica” (para MIP, fora da faixa)  Incluir a descrição da(s) indicação(ões) e principais contra-indicações (para MIP)  “EMBALAGEM FRACIONÁVEL” (para fracionados)  “EMBALAGEM HOSPITALAR” (quando aplicável fora da tarja)  SISTEMA FECHADO (para bolsa de sistema fechado) 64 Embalagem secundária

65  M.S.: 1.00xx.xxx.xxx-xx  Farm. Resp.: XXXXXXXXXXX – CRF-XX nº: XXXXXX  Embalado por:/Importado por:/Fabricado por:/Produzido por: e Distribuído por:  Nome da empresa detentora do registro  Endereço completo  CNPJ: XXXXXXXXXX  TELEFONE DA CENTRAL DE ATENDIMENTO 0800 XXXXXX.  Código de barras:  Lacre de segurança:  Identificação com tinta reativa:  Lote, Fab, e validade 65 Embalagem secundária

66  Nome comercial;  Principio Ativo ( letra minúscula);  Concentração por unidade posológica;  Nome do detentor do registro ou logomarca desde que acompanhado do nome da empresa;  Lote;  Validade ( mês/ ano);  Via de administração, quando restritiva;  Telefone SAC;  Restrição de venda, se houver; 66 Embalagem primária

67 AMOSTRA-GRÁTIS 67

68 EQUIVALENCIA FARMACÊUTICA

69 Resolução RDC n o 31/10: EF e perfil de dissolução; RDC N° 310/04 (revogada); 69 Legislação

70 Fabricação de três lotes-piloto Estudo de estabilidade acelerada e longa duração com três lotes Estudo de equivalência farmacêutica com 1 lote O mesmo lote da equivalência farmacêutica é submetido ao estudo de bioequivalência (Biolote) 70

71 BIOEQUIVALÊNCIA

72 72  Resolução RE 31/10: perfil de dissolução e EF (Reblas);  Resolução RE 27/12: Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos;  Resolução RE 894/03: protocolo e relatório de bioequivalência;  Resolução RE 895/03: elaboração do relatório de bioequivalência e biodisponibilidade relativa;  Resolução RE 37/11: isenção e substituição de bioequivalência;  Instrução Normativa IN 04/11: classificação biofarmacêutica;  Resolução RE 898/03: planejamento e realização da etapa estatística;  Resolução RE 1170/06: provas de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência de medicamentos  permitiu a inclusão dos contraceptivos; 72 Legislação

73 Conceitos e definições Biodisponibilidade – A biodisponibilidade relaciona-se à quantidade absorvida e a velocidade do processo de absorção do fármaco liberado a partir da forma farmacêutica administrada. – Quando dois medicamentos de ação sistêmica apresentam a mesma biodisponibilidade no organismo, sua eficácia clínica é considerada comparável – Indica a velocidade e a extensão de absorção (quantidade) de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração vs. tempo (curva PK) na circulação sistêmica ou sua excreção na urina. Biodisponibilidade absoluta – a BD de um medicamento administrado sob a forma de solução injetável intravenosa é total (100%), uma vez que toda a dose administrada está disponível para exercer o efeito 73

74 Biodisponibilidade relativa (BDR) – Trata-se de uma comparação (razão) entre 2 biodisponibilidades do mesmo principio ativo podendo ser a partir de vias de administração diferentes ou não, usando parâmetros farmacocinéticos específicos (Cmax e ASC0-t) Bioequivalência (BE) – consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio (s) ativo (s), e que tenham comparável biodisponibilidade (in-vivo), quando estudados sob um mesmo desenho experimental 74 Conceitos e definições

75 75 Divisão Bioequivalência / Biodisponibilidade relativa ETAPA CLÍNICA ETAPA ESTATÍSTICA ETAPA ANALÍTICA

76 Etapa clínica – Nesta etapa elabora-se o protocolo clínico para a administração dos medicamentos teste e referência. Posteriormente é realizada a coleta das amostras do material biológico (sangue, plasma, soro, urina, etc.) dos voluntários sadios previamente recrutados. Esta etapa deve ser realizada sob Boas Práticas Clínicas (BPC). Etapa Analítica – É a etapa onde os fármacos são quantificados nas amostras coletadas durante a etapa clínica por um método bioanalítico validado. A etapa deve ser realizada sob Boas Práticas de Labratório (BPL). Etapa Estatística – Após quantificação das concentrações do fármaco aplica-se um método estatístico apropriado para analisar os dados e verificar os parâmetros da análise de bioequivalência. Ao final desta etapa, emite-se um relatório integrado das 3 etapas onde consta o parecer com o resultado final da análise. 76 Conceitos e definições

77 Patrocinador Planejamento Redação Protocolo Clínico Internação e Coleta de amostras Análise das amostras Análise estatística dos dados Relatório final Etapa estatística Etapa clínica Etapa analítica 77 RESUMINDO Patrocinador

78 C max T max ASC 78

79 Bioisenções RE 37/11 Os estudos de bioequivalência são dispensados para os seguintes tipos de medicamentos: I - soluções aquosas (parenterais, orais, otológicas, oftálmicas e as administradas como inalatórios orais ou sprays nasais com ou sem dispositivo) que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência (equivalentes farmacêuticos) e excipientes de mesma função que aqueles presentes no medicamento comparador; II - pós para reconstituição que resultem em soluções aquosas orais ou parenterais, desde que cumpram os requisitos descritos no inciso I; III - gases; 79

80 Bioisenções IV - soluções oleosas parenterais que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência (equivalentes farmacêuticos) e qualitativamente o mesmo veículo oleoso presente no medicamento de referência, em concentrações compatíveis com a função pretendida; V - medicamentos de uso oral que contenham fármacos destinados a ação local no trato gastrintestinal descritos na Lista 3 - Fármacos de ação local no trato gastrintestinal que não necessitam de estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalência (acessível no portal da ANVISA); e VI - medicamentos de aplicação tópica, não destinados a efeitos sistêmicos, que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência (equivalentes farmacêuticos) e excipientes de mesma função que aqueles presentes 80

81 Bioisenções I - medicamentos de liberação imediata, de mesma forma farmacêutica, formulações proporcionais e produzidos pelo mesmo fabricante; e II - medicamentos de liberação retardada ou prolongada, de mesma forma farmacêutica, mesmo mecanismo de liberação, formulações proporcionais e produzidos pelo mesmo fabricante no mesmo local de fabricação. § 1º A produção de medicamentos de que trata o inciso II deste artigo poderá, excepcionalmente, ser realizada em locais de fabricação diferentes, nos casos previstos na Resolução RDC nº 48/09, que dispõe sobre pós-registro de medicamentos, e suas alterações posteriores. 81

82 Bioisenções Fármacos classificados pela IN 04/11 – Sistema de classificação biofarmacêutica (SCB): I - ácido acetilsalicílico; II - cloridrato de propranolol; III - cloridrato de doxiciclina; IV - dipirona; V - estavudina; VI - fluconazol; VII - isoniazida; VIII - levofloxacino; IX - metoprolol; X - metronidazol; XI - paracetamol; ou XII - sotalol. 82

83 83 MEDIDAS PÓS REGISTRO

84 Medidas Pós-registro 84 Relatório SEMESTRAL de REA e ineficácia terapêutica para contraceptivos, hormônios e imunossupressores; Comprovação da comercialização do produto (1 ano); Aprovação de Preço Renovação Alteração Pós Registro

85 85 Etapa 03 - Pós-Registro 85  CMED – Camara de Medicamentos RESOLUÇÃO Nº 02, DE 05 DE MARÇO DE 2004, RESOLUÇÃO Nº 4, DE 15 DE JUNHO DE 2005 Categoria IV (SIMILAR )- Nova apresentação de medicamento que se enquadrar em uma das situações: A) medicamento que seja novo na lista dos comercializados pela empresa. Categoria VI - Medicamento classificado como genérico não O Preço Fábrica DO GENÉRICO não poderá ser superior a 65% do preço do medicamento de referência correspondente. Aprovação de Preço

86 Renovação de registro RDC 134/03 – adequação de registro RDC 16/07 e RDC 17/07 Equivalência Farmacêutica (EF)  primeira revalidação (com ajuste de perfil de dissolução quando aplicável); Estudo de Bioquivalência (BE/BD)  primeira revalidação para Antibióticos, oncologicos, faixa terapêutica estreita; Estudo de Bioquivalência (BE/BD)  segunda revalidação demais classes terapêuticas; 86

87 Requisitos p/ Revalidação Certificado de CBPFC válido, Pedido de renovação (linha satisfatória ano anterior) Listagem de todas as alterações e/ou inclusões pós-Registro ocorridas durante o último período de validade do registro do produto, Última versão de bula impressa que acompanha o produto em suas embalagens comerciais. Lay-out da embalagens 1 e 2 Bula do referência Cópia de notas fiscais por forma farmacêutica; Apresentação não comercializada – enviar JT de interesse de revalidar. Resultados e avaliação do estudo de estabilidade de longa duração ou justificativa da ausência deste documento. Relatório de Reações Adversas e Ineficácia terapêutica – PSUR Relatório de Produção e Controle de Qualidade (OP) Equivalência farmacêutica – 1º revalidação Estudo de BE/BD – 2 º revalidação 87

88 Alteração Pós-Registro Histórico A regulamentação - RDC 48/09, publicada em , revoga: RE 893/03 – Pós Registro RE 321/04 RE 215/04 RE 1316/05 RE 2328/05 IN 01/07 - Inclusão de local de fabrico e embalagem IN 10/07 - Alteração nos Cuidados de Conservação IN 03/08 - Excipientes nível 1,capacidade e desenho de equipamentos IN06/09 - Lote piloto É fruto da Consulta Pública nº. 19/09. Alteram a RE 893/03

89 Regulamento Técnico para os procedimentos de pós-registro de medicamentos. Publicada em 07/10/2009. Entrou em vigor em 12/10/2009. RDC 48/09 de 06/10/2009

90 Aplicabilidade Pós-registros de MEDICAMENTOS classificados como: Específicos Genéricos Similares Novos

91 CLASSIFICAÇÃO ALTERAÇÕES DE NÍVEL - MENOR ALTERAÇÕES DE NÍVEL - MODERADA ALTERAÇÕES DE NÍVEL - MAIOR

92 Perfil do Similar : unidades vendidas em 2007 Fonte: Nurem

93 Perfil do Similar : unidades vendidas em 2008 Fonte: Nurem

94 Perfil do Similar : faturamento 2007 Fonte: Nurem

95 Evolução do genérico

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98 Publicada no DOU em 08/01/2013 Prazo de consulta pública encerrado em 15/04/2013; Proposta de entrar em vigor na data de sua publicação; RDC 136/2003 – Registro de novos – REVOGADA RDC 16/ Registro de genéricos – REVOGADA – Exceto itens 1 e 2, VI do Anexo I (critérios para prescrição e dispensação de medicamentos genéricos) RDC 17/2007 – Registro de similares - REVOGADA – Exceto itens 1 e 2, VI, do anexo (critérios para prescrição e dispensação de medicamentos similares) RDC 210/2004 – Dá nova redação a alguns artigos da RDC 136/2003 e outras - REVOGADA – Exceto artigos 1º e 4º Pleitos: – Que as RDCs citadas sejam definitivamente revogadas e que os artigos ainda vigentes sejam incorporados na versão final da CP; – Que haja um prazo de adequação maior (180 dias) para a adequação uma vez que muitos produtos ainda não submetidos já estão em fase adiantada de desenvolvimento;

99 CAPÍTULO I - DAS DISPOSIÇÕES INICIAIS CAPÍTULO II - DAS DISPOSIÇÕES GERAIS CAPÍTULO III - DOS REQUISITOS GERAIS PARA O REGISTRO – Seção I - Das Medidas Antecedentes ao Registro de Medicamento Novo – Seção II - Das Medidas Antecedentes ao Registro de Medicamento Genérico e Similar – Seção III - Da Documentação Administrativa – Seção IV - Da Documentação Técnica de Qualidade CAPÍTULO IV - DOS REQUISITOS ESPECÍFICOS PARA O REGISTRO DE MEDICAMENTO NOVO – Seção I - Do Registro de Medicamento Novo – Seção II - Do Registro de Nova Associação em Dose Fixa – Seção III - Do Registro de Nova Forma Farmacêutica – Seção IV - Do Registro de Nova Concentração – Seção V - Do Registro de Nova Via de Administração – Seção VI - Do Registro de Nova Indicação Terapêutica – Seção VII - Da Ampliação de Uso – Seção VIII - Da Alteração de Posologia – Seção IX - Do Registro da Entidade Molecular Já Aprovada No País – Seção X - Dos Estudos de Biodisponibilidade Relativa CAPÍTULO V - DOS REQUISITOS ESPECÍFICOS PARA O REGISTRO DE MEDICAMENTO GENÉRICO E SIMILAR – Seção I - Dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e Perfil de Dissolução – Seção II - Dos Estudos de Biodisponibilidade Relativa/ Bioequivalência CAPÍTULO VI - DA RENOVAÇÃO DE REGISTRO CAPÍTULO VII - DAS DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS ANEXO I - FOLHA DE ROSTO DO PROCESSO DE REGISTRO DE MEDICAMENTOS GENÉRICO E SIMILAR ANEXO II - RELATÓRIO DE PRODUÇÃO ANEXO III - DOSSIÊ DE ESTUDOS NÃO-CLÍNICOS E CLÍNICOS


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