Bases moleculares do câncer

Apresentação em tema: "Bases moleculares do câncer"— Transcrição da apresentação:

1 Bases moleculares do câncer
Lesão genética não letal mutação por agentes ambientais (químicos, radiações, biológicos) mutação herdada de células da linhagem germinativa Genes que regulam o ciclo celular Oncogenes e proto-oncogenes Genes supressores tumorais Genes que regulam a apoptose

2 Genes: estrutura e regulação da expressão

3 Ativadores transcricionais
Regulação gênica: fatores de transcrição Ativadores transcricionais Repressores

4 Controle do ciclo celular
Complexos Cdk-ciclinas específicos promovem progressão para estágios subsequentes do ciclo celular.

5 Controle do ciclo celular por ciclinas e cinases

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7 Sarcoma de Rous Constatação ao microscópio Tumor Sarcoma de Rous
Filtração Inoculação do filtrado com células Inoculação do filtrado livre de células Novo tumor Novo tumor Filtrado livre de células

8 Oncogenes virais, oncogenes celulares e
proto-oncogenes Descoberta do virus do sarcoma de Rous RSV transporta oncogene src descoberto src em células normais src expressa uma proteína-quinase Experimentos de Rous em 1909 Prêmio Nobel em 1966

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10 Oncogenes e supressores tumorais

11 Oncogenes: transdutores de sinal
ras Ras 10-20% de todos cânceres humanos cólon pâncreas tireóide

12 Proto-oncogene Ras Proteína Ras faz transdução de sinal de receptores de fator de crescimento tirosina-cinase.

13 Proto-oncogene Ras

14 Oncogenes Fatores de transcrição - myc

15 Ativação do oncogene c-myc
Linfoma de Burkitt Ativação por rearranjo cromossômico em células B ativadas (“class-switch”)

16 Supressores tumorais Reguladores negativos do ciclo celular
Genes envolvidos no reparo do DNA

17 Supressores: genes Rb

18 Supressores: genes Rb

19 Supressores: genes Rb Forma Familiar Esporádica

20 Supressores: p53

21 Supressores: p53 mutações do p53 Pressão seletiva para
mutação mais freqüente em cânceres humanos relação com progressão tumoral instabilidade genética resistência a quimio e radioterapia

22 Supressores: p53 Pressão seletiva Célula tumoral p53 + / +
Mutações somáticas espontâneas ou induzidas por quimio, radioterapia, etc... Sobrevida células filhas herdando novas alterações genéticas Morte

23 Genes envolvidos na apoptose

24 Genes envolvidos na apoptose

25 Telomerases e instabilidade genética

26 Múltiplas alterações genéticas são selecionadas na carcinogênese
Ativação do myc ou perda o gene Rb Super-expressão de bcl-2 (resgate da apotose) Perda do p53 (instabilidade genética) NEOPLASIA Ativação de caspases APOPTOSE Progressão tumoral Diferentes alterações genéticas Interferência nas mesmas vias de regulação do ciclo e sobrevida celular Diferentes combinações de genes alterados induzindo mesmo fenótipo

27 Carcinogênse Agentes químicos Agentes físicos Agentes biológicos

28 Iniciação e Promoção

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30 Progressão tumoral

31 Ambiente x câncer Tabagismo 15-30% de todos os cânceres
Dieta % de todos os cânceres Vírus % de todos os cânceres

32 Tabaco

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35 Xeroderma pigmentoso Luz UV “Crosslink” entre Timinas adjacentes

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37 Oncogênese viral HPV (Vírus do papiloma humano)
EBV (Vírus de Epstein-Barr) HHV8 ou KSHV (Herpesvírus Humano tipo 8 ou vírus do sarcoma de Kaposi humano) Vírus hepatotrópicos (HBV e HCV) HTLV-1 (Vírus da leucemia de células T do adulto)

38 Papillomavirus Família: Papillomaviridae Gênenro: Papillomavirus 
Vírus não envelopado  Partícula com 50 nm  DNA Circular com dupla fita Clique para adicionar texto  Genoma com ~ bp

39 ~ 40 INFECT A REGIÃO ANO-GENITAL
Classificação do HPV Mais de 120 tipos ~ 40 INFECT A REGIÃO ANO-GENITAL BAIXO-RISCO (HPV 6, 11, 42, 43, 44) ALTO-RISCO (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 58, 68) LESÃO DE BAIXO GRAU VERRUGA GENITAL LESÕES DE ALTO GRAU CARCINOMA INVASIVO

40 HPV – mecanismos moleculares de oncogênese
Oncoproteínas do HPV interferem na função de supressores tumorais

41 HPV – Condiloma

42 HPV – Condiloma

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44 HPV – Carcinoma do colo uterino

45 HPV – Carcinoma do colo uterino

46 Oncogênese viral - EBV Proteínas latentes de membrana imitam sinalização da ativação antígeno-dependente: estímulos de sobrevida

47 Oncogênese viral - EBV Proteínas latentes de membrana imitam sinalização da ativação antígeno-dependente: estímulos de sobrevida

48 Oncogênese viral - EBV EBV na mucosa faríngea Célula B da mucosa
Célula B infectada / ativada com translocação do myc Imunidade celular Célula B infectada: fenótipo ativado Passagem em centros germinativos Ativação de oncogenes: Rearranjos (“class-switch”) – com translocação do myc - e hipermutação somática Linfoma de Burkitt

49 Oncogênese viral - EBV EBV na mucosa faríngea
Imunidade celular competente Linfoproliferação auto-limitada (mononucleose infecciosa) Bloqueio da expressão de oncogenes Ausência de estímulos proliferativos Fenótipo de memória Infecção silenciosa Imunodeficiência Oncogenes virais (LMPs) de superfície: linfoproliferação policlonal Célula B da mucosa Endotélio vênulas Expressão permanente de proteínas oncogênicas de latência Linfoproliferação persistente Linfomas oligo ou policlonais Imunidade celular Célula B infectada: fenótipo ativado Passagem em centros germinativos Ativação de oncogenes: Rearranjos (“class-switch”) e hipermutação somática Linfomas pós-transplante e associados à AIDS

50 HHV8 e Sarcoma de Kaposi

51 Hepatocarcinoma

52 Distribuição geográfica do HTLV

53 HTLV-1

54 HTLV-1

55 Imunologia dos vírus oncogênicos
Expressão de MHC classe I CD8 Apoptose NK Célula infectada por vírus Inibição de MHC I por genes virais Estímulos de sobrevida e anti-apoptóticos como estratégia de evasão do sistema imune

56 Bactérias e câncer Helicobacter pylori Infecção estimada em 50% da
população mundial Até 20% dos infectados desenvolvem doenças: da gastrite ou carcinoma Associação comprovada com linfoma

57 Fungos e câncer Aspergillus flavus

58 Dieta e obesidade

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62 Dieta e Câncer de cólon Hipótese de inflamação local
Hipótese de lesão oxidativa

63 Dieta e Câncer de Estômago

64 Fatores relacionados à dieta para o câncer gástrico
Compontos N-nitrosos (Nitratos e nitritos) Conversão: nitratos em nitritos H.Pylori Reduz secreção de ác.ascórbico favorece crescimento de bactérias nitrosantes Alimentos ricos em sal alimentos preservados em sal carnes processadas Frutas e vegetais frescos conservas Carnes processadas

65 Fatores relacionados à dieta para o câncer gástrico
Benzopireno e outras aminas heterocíclicas Alimentos defumados Alimentos preparados em alta temperatura Alimentos preparados em contato direto com fogo. churrasco Benzopireno defumados