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Lesão genética não letal - mutação por agentes ambientais (químicos, radiações, biológicos) - mutação herdada de células da linhagem germinativa Genes.

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Apresentação em tema: "Lesão genética não letal - mutação por agentes ambientais (químicos, radiações, biológicos) - mutação herdada de células da linhagem germinativa Genes."— Transcrição da apresentação:

1 Lesão genética não letal - mutação por agentes ambientais (químicos, radiações, biológicos) - mutação herdada de células da linhagem germinativa Genes que regulam o ciclo celular - Oncogenes e proto-oncogenes - Genes supressores tumorais - Genes que regulam a apoptose Bases moleculares do câncer

2 Genes: estrutura e regulação da expressão

3 Regulação gênica: fatores de transcrição Ativadores transcricionais Repressores

4 Controle do ciclo celular Complexos Cdk-ciclinas específicos promovem progressão para estágios subsequentes do ciclo celular.

5 Controle do ciclo celular por ciclinas e cinases

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7 Sarcoma de Rous Tumor Filtração Filtrado livre de células Constatação ao microscópio Inoculação do filtrado livre de células Novo tumor Inoculação do filtrado com células

8 Experimentos de Rous em 1909 Prêmio Nobel em Descoberta do virus do sarcoma de Rous RSV transporta oncogene src descoberto src em células normais src expressa uma proteína-quinase Oncogenes virais, oncogenes celulares e proto-oncogenes

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10 Oncogenes e supressores tumorais

11 ras Ras 10-20% de todos cânceres humanos - cólon - pâncreas - tireóide Oncogenes: transdutores de sinal

12 Proto-oncogene Ras Proteína Ras faz transdução de sinal de receptores de fator de crescimento tirosina-cinase.

13 Proto-oncogene Ras

14 Oncogenes Fatores de transcrição - myc

15 Ativação do oncogene c-myc Linfoma de Burkitt Ativação por rearranjo cromossômico em células B ativadas (class-switch)

16 Supressores tumorais Reguladores negativos do ciclo celular Genes envolvidos no reparo do DNA

17 Supressores: genes Rb

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19 Forma FamiliarEsporádica Supressores: genes Rb

20 Supressores: p53

21 Pressão seletiva para mutações do p53 - mutação mais freqüente em cânceres humanos - relação com progressão tumoral - instabilidade genética - resistência a quimio e radioterapia

22 Supressores: p53 Célula tumoral p53 + / + Pressão seletiva Célula tumoral p53 + / +Célula tumoral p53 - / - Morte Sobrevida células filhas herdando novas alterações genéticas Mutações somáticas espontâneas ou induzidas por quimio, radioterapia, etc...

23 Genes envolvidos na apoptose

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25 Telomerases e instabilidade genética

26 Múltiplas alterações genéticas são selecionadas na carcinogênese Diferentes alterações genéticas Interferência nas mesmas vias de regulação do ciclo e sobrevida celular Diferentes combinações de genes alterados induzindo mesmo fenótipo Ativação do myc ou perda o gene Rb Ativação de caspases APOPTOSE Super-expressão de bcl-2 (resgate da apotose) NEOPLASIA Progressão tumoral Perda do p53 (instabilidade genética)

27 Carcinogênse Agentes químicos Agentes físicos Agentes biológicos

28 Iniciação e Promoção

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30 Progressão tumoral

31 Ambiente x câncer Tabagismo 15-30% de todos os cânceres Dieta 20-30% de todos os cânceres Vírus 15% de todos os cânceres

32 Tabaco

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35 Crosslink entre Timinas adjacentes Luz UV Xeroderma pigmentoso

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37 Oncogênese viral HPV (Vírus do papiloma humano) EBV (Vírus de Epstein-Barr) HHV8 ou KSHV (Herpesvírus Humano tipo 8 ou vírus do sarcoma de Kaposi humano) Vírus hepatotrópicos (HBV e HCV) HTLV-1 (Vírus da leucemia de células T do adulto)

38 Família: Papillomaviridae Gênenro: Papillomavirus Papillomavirus Vírus não envelopado Partícula com 50 nm DNA Circular com dupla fita Genoma com ~ bp

39 Mais de 120 tipos ~ 40 INFECT A REGIÃO ANO-GENITAL BAIXO-RISCO (HPV 6, 11, 42, 43, 44) ALTO-RISCO (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 58, 68) LESÃO DE BAIXO GRAU VERRUGA GENITAL LESÕES DE ALTO GRAU CARCINOMA INVASIVO Classificação do HPV

40 Oncoproteínas do HPV interferem na função de supressores tumorais HPV – mecanismos moleculares de oncogênese

41 HPV – Condiloma

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44 HPV – Carcinoma do colo uterino

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46 Oncogênese viral - EBV Proteínas latentes de membrana imitam sinalização da ativação antígeno-dependente: estímulos de sobrevida

47 Oncogênese viral - EBV Proteínas latentes de membrana imitam sinalização da ativação antígeno-dependente: estímulos de sobrevida

48 Oncogênese viral - EBV Imunidade celular EBV na mucosa faríngea Célula B da mucosa Célula B infectada: fenótipo ativado Passagem em centros germinativos Ativação de oncogenes: Rearranjos (class-switch) – com translocação do myc - e hipermutação somática Célula B infectada / ativada com translocação do myc Linfoma de Burkitt

49 Oncogênese viral - EBV Imunidade celular Endotélio vênulas EBV na mucosa faríngea Célula B da mucosa Célula B infectada: fenótipo ativado Passagem em centros germinativos Ativação de oncogenes: Rearranjos (class-switch) e hipermutação somática Oncogenes virais (LMPs) de superfície: linfoproliferação policlonal Imunidade celular competente Imunodeficiência Linfoproliferação auto-limitada (mononucleose infecciosa) Bloqueio da expressão de oncogenes Ausência de estímulos proliferativos Fenótipo de memória Infecção silenciosa Expressão permanente de proteínas oncogênicas de latência Linfoproliferação persistente Linfomas oligo ou policlonais Linfomas pós-transplante e associados à AIDS

50 HHV8 e Sarcoma de Kaposi

51 Hepatocarcinoma

52 HTLV-1 Distribuição geográfica do HTLV

53 HTLV-1

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55 Imunologia dos vírus oncogênicos Estímulos de sobrevida e anti-apoptóticos como estratégia de evasão do sistema imune Célula infectada por vírus Expressão de MHC classe I CD8 NK Inibição de MHC I por genes virais Apoptose

56 Bactérias e câncer Helicobacter pylori Infecção estimada em 50% da população mundial Até 20% dos infectados desenvolvem doenças: da gastrite ou carcinoma Associação comprovada com linfoma

57 Fungos e câncer Aspergillus flavus

58 Dieta e obesidade

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62 Dieta e Câncer de cólon Hipótese de inflamação local Hipótese de lesão oxidativa

63 Dieta e Câncer de Estômago

64 Fatores relacionados à dieta para o câncer gástrico Compontos N-nitrosos (Nitratos e nitritos) Conversão: nitratos em nitritos H.Pylori -Reduz secreção de ác.ascórbico - favorece crescimento de bactérias nitrosantes Alimentos ricos em sal - alimentos preservados em sal - carnes processadas Frutas e vegetais frescos conservas Carnes processadas

65 Fatores relacionados à dieta para o câncer gástrico Benzopireno e outras aminas heterocíclicas Alimentos defumados Alimentos preparados em alta temperatura Alimentos preparados em contato direto com fogo. churrasco defumados Benzopireno


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