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PublicouIsabella Salvo Alterado mais de 9 anos atrás
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SEQUELAS COGNITIVAS APÓS TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL DA INFÂNCIA
Patricia Imperatriz Porto Rondinelli
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PROBABILIDADE DE SOBREVIDA ACUMULADA – NEOPLASIA SNC:
50% 0% 0%
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MAIOR INCIDÊNCIA DOS TUMORES CEREBRAIS + MAIOR TAXA DE CURA Bleyer, 1998 Ries, 1997 MAIS SOBREVIVENTES
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SEM COMPROMETIMENTO DAS TAXAS DE CURA
PROTOCOLOS DE TRATAMENTO SEQUELAS MÍNIMAS SEM COMPROMETIMENTO DAS TAXAS DE CURA
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VÁRIOS OS EFEITOS TARDIOS DO TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL:
DISFUNÇÃO REPRODUTIVA TOXICIDADE GONADAL PELA AÇÃO DAQUIMIOTERAPIA E PELA RADIAÇÃO OVARIANA ALTERAÇÕES TIREOIDEANAS: RADIAÇÃO DIRETA DA GLÂNDULA E INIDRETAMENTE PELA RADIAÇÃO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO
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PREJUÍZO NO CRESCIMENTO FINAL
Deficiência do GH (radiação do eixo hipotálamo-hipofisário) Dano estrutural da coluna vertebral (ação direta da radioterapia de neuroeixo) Alterações ósseas secundárias ao tratamento (ação da quimioterapia, corticoterapia)
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CARDIOTOXICIDADE: AÇÃO DIRETA DE DROGAS E
INDIRETAMENTE, PELA RADIOTERAPIA EM NEUROEIXO. LESÕES CARDÍACAS, SINTOMAS ANGINA LIKE, DESORDENS LIPÍDICAS, HIPERTENSÃO ARTERIAL INSUFICIÊNCIA ADRENAL:RADIOTERAPIA EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO OTOTOXICIDADE: EFEITO DIRETO DA CISPLATINA, ALÉM DA RADIAÇÃO DO APARATO AUDITIVO
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SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS
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SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS
Localização da lesão no SNC. Idade do paciente ao diagnóstico na neoplasia. Tipo de tratamento (cirurgia, quimioterapia e/ou radioterapia) Status pré operatório (= dano exercido pelo tumor)
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FATORES ASSOCIADOS AO RISCO DE DÉFICIT COGNITIVO:
Tumor em fossa posterior Idade jovem ao diagnóstico Radioterapia crânio e/ou neuroeixo Hidrocefalia tratada com derivação ventrículo-peritoneal * *Pascoalli, 2001 Reimers, 2003
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SEQUELAS COGNITIVAS CONSEQUENTES À CIRURGIA
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PAPEL DA NEUROCIRURGIA:
Estabelecer o diagnóstico histológico Diminuir o efeito de massa Restabelecer o fluxo liquórico Potencialmente promover a cura (gliomas de baixo grau)
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CIRURGIA – SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS
Estudo retrospectivo 65 pacientes: tumores cerebrais benignos seguimento 10.7 anos 34 fossa posterior 22 hemisféricos 9 linha média
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Pré operatório Pós operatório HEMIPARESIA 14% Recuperação completa ALTERAÇÕES EM PARES CRANIANOS Persistência 56% Persistência CONVULSÕES 17% Recuperação completa ATAXIA 45% Conclusão: pacientes com tumores cerebrais submetidos somente à cirurgia tem um bom prognóstico neurológico. Sonderkaer S. JCO 2003;21(7):
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LOCALIZAÇÃO DA NEOPLASIA
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LOCALIZAÇÃO DA NEOPLASIA:
FOSSA POSTERIOR = MUTISMO CEREBELAR: Incapacidade de expressão pela fala. Etiologia não bem determinada. Incidência desconhecida. Recuperação completa ou parcial em tempo variável.
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FOSSA POSTERIOR X IDADE
RETROSPECTIVO 15 CRIANÇAS Fossa posterior 3.5 anos após fim tratamento Testes de memória MEDULOBLASTOMA ASTROCITOMA CEREBELAR QI foi menor nas crianças tratadas abaixo de 6 anos de idade. George AP. Pediatric Neurology 2002; 28(1):42-7.
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APRESENTARAM UMA DEFICIÊNCIA NEUROCOGNITIVA E PSICOSSOCIAL
FOSSA POSTERIOR: 27 PACIENTES < 36 MESES DE VIDA cirurgia e/ou quimioterapia BOM PROGNÓSTICO NEUROLÓGICO radioterapia APRESENTARAM UMA DEFICIÊNCIA NEUROCOGNITIVA E PSICOSSOCIAL Alterações no QI verbal, habilidades motoras, linguagem e atenção. Copeland DR. JCO 1999;17(11):
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LESÃO EM VIAS ÓPTICAS/HIPOTALÂMICAS:
25 pacientes: 45 a 60 Gy. DEFICIÊNCIA HIPOTÁLAMO- HIPOFISÁRIA < 10 ANOS: 69% > 10 ANOS: 25% DIMINUIÇÃO/PERDA DA ACUIDADE VISUAL 12% Grabenbauer. Radiotherapy and Oncology 2000;54:239-45
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TUMORES DE LOCALIZAÇÃO SUPRATENTORIAL:
Conjunto de sinais e sintomas muito variados, dependendo do dano às estruturas. CRISES CONVULSIVAS A persistência de crises convulsivas está na dependência da topografia do tumor, da manipulação cirúrgica e da condição neurológica pré operatória.
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Pacientes previamente
Análise retrospectiva de 190 pacientes tratados com gliomas: 50 pacientes com crises convulsivas manutenção (54%) neurocirurgia Pacientes previamente não convulsivos 8% se tornaram convulsivos
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CALCULADO O RISCO DO PACIENTE APRESENTAR CRISES CONVULSIVAS:
NO PRÉ OPERATÓRIO IDADE AO DIAGNÓSTICO (p=0,002) GRAU HISTOPATOLÓGICO DO TUMOR (p=0,001) NO PÓS OPERATÓRIO CONVULSÕES NO PRE OPERATÓRIO (p=0,001) E NÍVEIS SÉRICOS DE ANTICONVULSIVANTES (p=0,001) Hwang SL. J Clin Neuroscience 2001;8(5):426-9
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EFEITOS DA QUIMIOTERAPIA
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Na recaída: QUIMIOTERAPIA: PCV Exame neurológico repetidos
26 pacientes adultos/gliomas Cirurgia (Radioterapia) Na recaída: Exame neurológico EEG, RNM crânio QUIMIOTERAPIA: PCV Exame neurológico EEG, RNM crânio repetidos
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Postma TJ. J Neuro Oncol 1998;38:69-75
SINAIS DE ATROFIA (RNM) LENTIDÃO ATIVIDADE EEG DISTÚRBIOS COGNITIVOS REPRESENTADAS POR: ALTERAÇÕES NEUROCOGNITIVAS FORAM MAIS EVIDENTES APÓS A QUIMIOTERAPIA APESAR UTILIZAÇÃO DE OUTRAS MODALIDADES DE TRATAMENTO Postma TJ. J Neuro Oncol 1998;38:69-75
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SIMILARES À ACIDENTES VASCULARES CEREBRAIS E LEUCOENCEFALOPATIA
ALTAS DOSES METHOTREXATE SISTÊMICO QUADROS TRANSITÓRIOS SIMILARES À ACIDENTES VASCULARES CEREBRAIS E LEUCOENCEFALOPATIA Packer RJ. 1996
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QUIMIOTERAPIA X ALTERAÇÕES COGNITIVAS
Comparando 2 grupos de crianças com meduloblastoma e 1 grupo controle normal. Grupo que utilizou methotrexate apresentou uma performance pior em todos os testes de função executiva, atenção, percepção visual e memória. Grupo tratado com methotrexate intratecal Grupo sem methotrexate intratecal x Riva D. Neurology 2002;59:48-53.
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ALTAS DOSES DE QUIMIOTERAPIA: TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA
Recentemente, altas doses de quimioterapia e resgate com células tronco. Ainda sem tempo suficiente de seguimento para determinar o efeito neurocognitivo desta modalidade de tratamento. LACTENTES – MEDULOBLASTOMA – PRIMEIRA RECAÍDA
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QUIMIOTERAPIA – FUNÇÃO COGNITIVAS
Pacientes com tumores de mama comparadas em 2 grupos: Após 2 anos do fim do tratamento: EEG e testes cognitivos. Dose padrão de quimioterapia Altas doses de quimioterapia x Altas doses de quimioterapia aumentaram em 8 vezes o risco de uma deficiência cognitiva. Schagen SB. J Neuro Oncol 2001;51:
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EFEITOS DA RADIOTERAPIA
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Efeitos adversos na memória e na cognição
Grave retardo mental
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tumor cerebral na infância
Não irradiados QI médio 97.1 133 sobreviventes tumor cerebral na infância irradiados QI médio 78.8 p<0,001 Guiney et al. 1999
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COMO QUANTIFICAR O DANO DA RADIOTERAPIA NO TECIDO CEREBRAL?
Dose média de 54 Gy (45 – 59.4Gy)todo o crânio 10 pacientes (+ campo ipislateral) 33 PACIENTES Todos os pacientes: alterações da substância branca com um aumento de intensidade de sinal em T2 e flair na RNM. Quantificada em graus.
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ALTERAÇÕES DA SUBSTÂNCIA BRANCA:
GRAU I: discretas (8) GRAU II: lesões iniciando confluência (8) GRAU III: áreas grandes, confluentes (17) Piora neurocognitiva e da qualidade de vida: encontrada nos pacientes com alterações da substância branca grau 3 ou atrofia. Johannesen TB. Radiotherapy and Oncology 2003;69:
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RADIOTERAPIA: Avaliados com RNM pacientes portadores de gliomas de baixo grau submetidos à radioterapia de crânio. Submetidos à radioterapia Não irradiados ATROFIA CEREBRAL 6% 61% ATROFIA CEREBRAL = ALTERAÇÕES COGNITIVAS Postma TJ. Neurology 2002;59:121-3.
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RADIOTERAPIA DE CRÂNIO EM ADULTOS:
Antes, durante e após o término da radioterapia 40 pacientes adultos meningioma avaliados Maiores alterações encontradas após a 1a. dose de radioterapia: declínio transitório na memória (edema peritumoral?). CONCLUSÃO: Probabilidade de desenvolvimento de disfunções cognitivas permanentes nos adultos após radioterapia é baixa. Steinvorth S. Radiotherapy and Oncology 2003;69:
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A DOSE DE RADIOTERAPIA INFLUI NO DÉFICIT COGNITIVO?
203 pacientes adultos Gliomas supratentorial de baixo grau Randomizados prospectivamente ´´baixas doses`` 50.4Gy ´´Altas doses`` 64.8 Gy 101 sobreviventes com seguimento médio de 7.4 anos Folstein Mini-mental Escore (MMSE) e escore de função neurológica (NFS).
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DETERIORAÇÃO NEUROLÓGICA foi acompanhada por mais de 5 anos e ocorreu principalmente no primeiro ano após o término do tratamento, e foi independente da dose de radioterapia. Brown PD. JCO 2003;21(13):
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PORQUE O PACIENTE IRRADIADO APRESENTA SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS?
44 pacientes pediátricos com meduloblastoma, submetidos à cirurgia, radioterapia, (quimioterapia). Avaliados para inteligência global pela escala de Wechsler (WISC). Média de 83.5 pontos no WISC (+ de 1 desvio padrão abaixo da população normal) Declínio da função cognitiva de 2.55 pontos WISC/ano.
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Criança não perde habilidades já adquiridas
Estes achados sugerem uma inabilidade em adquirir novos conhecimentos se comparado com crianças da mesma idade não tratadas. Palmer SL. Jco 2001;19(8):2302-8 Criança não perde habilidades já adquiridas Incapaz de adquirir novas habilidades.
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ATÉ QUANDO HÁ DECLÍNIO DAS FUNÇÕES COGNITIVAS APÓS O TRATAMENTO?
Prospectivo. 26 pacientes adultos com gliomas supratentoriais de baixo grau. Alterações na RNM crânio: moderadas. ½ dos pacientes demonstraram declínio cognitivo em período de 3 anos. Após este período pareceu haver uma estabilização. Armstrong CL. Neurology 2002;59:40-8.
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Na criança, há estabilização do declínio cognitivo????
Leucoencefalopatia. Outros pacientes??
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durante a quimioterapia
29 crianças portadoras de meduloblastoma diagnosticado antes do 3o. ano de vida: período de 1984 – 1995. CIRURGIA, RADIOTERAPIA E QUIMIOTERAPIA 6 pacientes avaliados 23/29 progressão da doença durante a quimioterapia
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Todos os pacientes apresentaram uma deficiência neuropsicológica durante e após o tratamento
- 3.9 pontos no QI/ano (p=0,002). As funções sensoriais também declinaram significantemente após o tratamento. (p=0,007) Walter AW. JCO 1999;17(12):
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OUTRAS COMPLICAÇÕES DA RADIOTERAPIA
RADIONECROSE: Diferencial com recidiva tumoral. Exerce efeito de massa similar ao tumor original.
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OUTRAS COMPLICAÇÕES DA RADIOTERAPIA:
Acidentes vasculares cerebrais Síndrome de Moya – Moya (hipóxia cerebral por estreitamento das artérias carótidas pela ação da radioterapia) Leucoencefalopatia (degeneração da substância branca com deterioração neurológica progressiva)
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RISCO DE SEGUNDA NEOPLASIA
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RISCO DE SEGUNDO TUMOR:
Pode não estar associado somente com a terapia antineoplásica: predisposição genética para a malignidade. Ao diagnóstico: síndrome não identificada. Seguimento desta criança com avaliação periódica da história familiar. Síndrome deTurcot: MB + pólipos colorretais Síndrome de Gorlim: MB + carcinoma de células basais
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SEGUNDO TUMOR: QUIMIOINDUZIDO ETOPOSIDE ALQUILANTES RADIOINDUZIDO
SÍNDROME FAMILIAL SARCOMAS, GLIOMAS, MENINGIOMAS, TIREÓIDE
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RISCO DE SEGUNDO TUMOR NOS PACIENTES TRATADOS DE TUMOR CEREBRAL:
Estimado com base em estudos epidemiológicos. RR 5.4 [CI95% ( )]. Latência entre diagnóstico de MB/PNET e segundo tumor: 73m ( meses). Goldstein, 1997 20 pacientes SEGUNDO TUMOR 1262 MB/PNET 1,6%
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SEGUNDO TUMOR: 8 anos após GBM (1) 88 SOBREVIVENTES MEDULOBLASTOMA
8 anos após GBM (1) 10 anos Meningioma (1) 4 e 6 anos Múltiplos carcinomas de células basais (2) SÍNDROME Stravou T. J Ped Hematol Oncol 2001;23(7):431-6
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Carcinoma de tireóide: Risco 0.6 a 14.9 (crianças)
SEGUNDO TUMOR: Carcinoma de tireóide: Risco 0.6 a 14.9 (crianças) Risco 0.1 a 1.1 (adultos) Mazonakis M. International Journal of Oncology 2003;22:221-5. A ANÁLISE DA TIREÓIDE NOS PACIENTES IRRADIADOS ATRAVÉS DE DOSÍMETROS DE TERMOLUMINESCÊNCIA, CONTATARAM QUE A GLÂNDULA RECEBE 8 A 194cGy
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ANÁLISE DOS SOBREVIVENTES DE DIVERSAS NEOPLASIAS:
Sobreviventes de tumor SNC RR 9.2 [CI95%( )] morrer de outras causas que não o tumor primário Em período de 20 a 30 anos do término do tratamento. Risco maior que em outras neoplasias (exceção Hodgkin) Nicholson et al, 1994
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TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL NA INFÂNCIA:
GRUPOS COOPERATIVOS MELHORIA DAS TÉCNICAS CIRÚRGICAS MELHORIA DAS TÉCNICAS RADIOTERÁPICAS MAIOR CONHECIMENTO SOBRE A PENETRAÇÃO DE DROGAS NA BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
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MELHOR COMBINAÇÃO DE AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
MAIOR MONITORAÇÃO DA TOXICIDADE ATRAVÉS DE EXAMES COMPLEMENTARES
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CURA
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MIN IMIZAR SEQUELAS? SOLUÇÕES????
ESTUDOS EM ANDAMENTO...
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É POSSÍVEL MELHORAR O DÉFICIT COGNITIVO DOS PACIENTES IRRADIADOS?
com linfoepitelioma Radionecrose do lobo temporal randomizados Altas doses de vitamina E 2000UI/dia por 1 ano. NADA Testes neuropsicológicos para avaliação da função cognitiva (habilidade global, atenção, memória, linguagem e função executiva)
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Significante melhora na habilidade global cognitiva (p=0,003), memória verbal (p=0,003) e na memória visual (p=0,007) no grupo tratado com vitamina E. Chang AS. Cancer 2004;100:
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NEUROGÊNESE: É CARACTERIZADO PELA DISFUNÇÃO DO HIPOCAMPO: REGIÃO CEREBRAL EM QUE OCORRE ATIVA NEUROGÊNESE DECLÍNIO DA FUNÇÃO COGNITIVA Precursores neurogênicos nascem normalmente próximos a microvasculatura hipocampo DANIFICA ESTA REGIÃO RADIOTERAPIA Em teste fatores angiogênicos capazes de recriar este ambiente. Bradbury. The Lancet 2002;3:251.
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OTOPROTETORES D-methionina: (Korver et al, 2002) SUBSTITUIÇÃO DA RADIOTERAPIA? NOVOS QUIMIOTERÁPICOS? CARDIOPROTETORES? amifostina NEFROPROTETORES? amifostina
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PERSPECTIVAS: LABORATÓRIO?
BIOLOGIA MOLECULAR? TERAPIA GÊNICA ?
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