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Xarelto®(Rivaroxabano) – Prevenção do tromboembolismo venoso (TEV) em doentes adultos submetidos a artroplastia electiva da anca ou joelho. Dr Alirio Fernandes.

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1 Xarelto®(Rivaroxabano) – Prevenção do tromboembolismo venoso (TEV) em doentes adultos submetidos a artroplastia electiva da anca ou joelho. Dr Alirio Fernandes Dr Domingos Diogo Referências RCM

2 2 Tromboembolismo Venoso (TEV) Uma ameaça evitável NOS PAISES DESENVOLVIDOS O TEV é responsável por 10% da mortalidade hospitalar 3 A embolia pulmonar (EP) é responsável por duas vezes mais mortes do que o conjunto 4 : –SIDA –Cancro da mama –Cancro da próstata –Acidentes rodoviários Aproximadamente 80% das TVP são clinicamente silenciosas 2 > 70% das EP fatais só são detectadas post mortem 1 1. Goldhaber SZ et al. Am J Med. 1982;73:822–826; 2. Sandler DA, et al. J Royal Soc Med. 1989;82:203– Anderson FA et al. Am J Hematol 2007; 82: Cohen AT et al. Thromb Haemost. 2007; 98: Referências

3 Tromboembolismo Venoso (TEV) Uma ameaça em Moçambique??? Em Moçambique com o inicio das artroplastias como rotina e outras cirurgias major principalmente nos membros inferiores, esta ameaça é de prever. Desde 2005 ja tivemos casos de mortes devidos a tromboembolia e a partir de certa altura desde 2009 a profilaxia com heparina é mandatória no nosso departamento.

4 Tromboembolismo Venoso (TEV) Uma ameaça em Moçambique???

5 Custo médio em euros Os custos a curto- prazo do tratamento da EP e da TVP são elevados O custo do TEV é elevado Dados do estudo farmacoeconómico submetido ao INFARMED Referências

6 Custo médio em euros Os custos associados ao tratamento da complicações de longo-prazo são igualmente elevados O custo do TEV a longo-prazo é elevado SPT - Sindrome pós-trombótico HPC - Hipertensão Pulmonar crónica Dados do estudo farmacoeconómico submetido ao INFARMED Referências

7 7 Qual o risco de desenvolvimento de eventos tromboembólicos na cirurgia ortopédica major? Complicação grave mais frequente após PTJ e PTA Os eventos tromboembólicos são a principal causa de readmissão hospitalar após PTA O risco aumenta com a duração da cirurgia e com o período de imobilidade Chest 2008; 133: Referências

8 8 A cirurgia ortopédica major está classificada como cirurgia de alto risco de TEV TEV após cirurgia ortopédica major PTAPTJ Quaquer TVP*,%42–5741–85 TVP proximal*,%18–365–22 Qualquer EP,%0.9–281.5–10 EP fatal,%0.1–2.00.1–1.7 Chest 2008; 133: Referências

9 9 Morte Hipertensão Pulmonar EP Síndrome pós- trombótico TVP sintomática TVP assintomática Profilaxia Tromboembolismo Venoso (TEV) Uma ameaça evitável

10 10 Terapêuticas profiláticas disponíveis ATIII + Xa + IIa (ratio 1:1) Heparina II, VII, IX, X (Proteina C,S) AVKs ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) HBPM ATIII + Xa In. indirectos do Xa Trombina In. directos da trombina Inibidor Directo do Factor Xa 1930s1930s 1940s1940s 1980s1980s 2000s2000s Injectável Jan. terapêutica estreita Acção AC imprevisível Monitorização Trombocitopénia induzida pela heparina (HIT) Hemorragia Interacção com aliment. e fármacos Ter. crónica – requer troca para AVK Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12. Referências

11 Muito obrigado pela vossa atenção! Questões?

12 12 Uma nova opção anticoagulante … Aprovado no Canadá a Aprovado na EU Submetido à FDA

13 13 Extenso programa de estudos e publicações Análise a 30 de Setembro de 2008

14 14 Antagonistas da Vit. K XIIa TF/VIIa XIa IXa VIIIa Xa Factor Xa: um alvo preferencial na terapêutica anticoagulante IX X FibrinogénioFibrina II Via intrínsecaVia extrínseca VII (Tissue factor) Va + XI AT III TF/VIIa IXa VIIIa Heparina XIa IIa XIIa Inib. Directos da Trombina IIa Inib. Indirectos do Factor Xa AT III Inib. Directos do Factor Xa -inib. directa do Factor Xa - inibe a geração da trombina - sem a necessidade de co-factores - não bloqueando a actividade da trombina Xa Xarelto Adapted from Kubitza et al. Clin Pharmacol Ther. 2005;78:412. Weitz and Bates. J Thromb Haemost. 2005;3:1843. Referências

15 15 Fármaco 2 Racio Anti-Xa:Anti-IIa Enoxaparina3,8 Nadroparina3,6 Reviparina3,5 Dalteparina2.7 Tinzaparina1,9 Ardeparina1,9 HNF1,0 2. McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:1042–57 Aumento da eficácia O Xarelto previne eficazmente a geração de trombina 1 A eficácia anticoagulante aumenta com a selectividade para o FXa 1. Kubitza et al. Clin Pharmacol Ther. 2005;78:412. Referências

16 16 CHEST 2001; 119:132S–175S ; Turpie et al. Arch Intern Med Placebo/controlASAWarfarinLMWHFondaparinux Total DVT incidence (%) Total knee replacement Total hip replacement Hip fracture surgery A eficácia anticoagulante aumenta com a selectividade para o FXa

17 17 Rivaroxabano tem farmacocinética prevísivel Elevada biodisponibilidade oral (80% a 100%) – C max = 2 a 4 horas Sem acumulação relevante após doses múltiplas Tempo de semi-vida terminal: 7h a 11h Eliminação renal e biliar: 1/3 do fármaco activo excretado pelos rins 2/3 do fármaco metabolizados pelo fígado Sem metabolitos major ou activos Baixa variabilidade intra-individual e variabilidade inter-individual moderada Sem restrições da dieta Sem necessidade de monitorização da coagulação por rotina Proporcionalidade entre a dose e a concentração plasmática ao longo tempo Referências RCM

18 18 Inhibition of Factor Xa activity (%) Time (days) Prothrombin time (relative change) Time (days) Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005 Rivaroxabano tem farmacodinâmica prevísivel Rivaroxabano –Relação dose dependente com a inibição da actividade do FXa –Correlação entre a concentração plasmática e o tempo de protrombina e a inibição da geração de trombina Referências

19 19 Xarelto - janela terapêutica alargada Equilíbrio eficácia/hemorragia Inib Fxa

20 20 Dose Therapeutic window Hemorragia Trombose Janela terapêutica alargada Equilíbrio eficácia/hemorragia

21 21 Rivaroxabano - sem interacções significativas com fármacos administrados concomitantemente Potentes Inib. CYP34A e P-gp Anti-fúngicos imidazólicos (ex.:cetoconazol, itraconazol) ou inibidores da protease do VIH podem aumentar as concentrações séricas do rivaroxabano. Não recomendado. Indutores do CYP3A4 Rifampicina pode diminuir em 50% as concentrações séricas de rivaroxabano. Uso concomitante com outros indutores potentes do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode originar também a redução das concentrações plasmáticas do rivaroxabano Referências RCM

22 22 Rivaroxabano - sem interacções significativas com fármacos administrados concomitantemente Aspirina e naproxeno 1 Não foram observadas interacções PK nem PD significativas com a co-administração de 500 mg de AAS. Não foi observado nenhum prolongamento, clinicamente relevante, do tempo de hemorragia, após a co-administração de 500 mg de naproxeno. Antiácidos 2 Sem interacções AC - HBPM Enoxaparina 3 Efeito aditivo sobre a actividade do anti-FXa, sem quaisquer efeitos adicionais sobre os testes de coagulação (TP, aPTT). Não afectou as propriedades PK do rivaroxabano, podendo vir a permitir o uso concomitante em doses preventivas Antiagregante Plaquetar Clopidrogel 1 Não demonstrou nenhuma interacção PK. Foi observado um aumento relevante no tempo de hemorragia num subgrupo de doentes não correlacionado com a agregação plaquetária, nem com os níveis de P-selectina ou dos receptores GPIIb/IIIa. Outros 1 Midazolam ou digoxina ou atorvastatina - Não foram observadas interacções PK nem PD clinicamente significativas Referências 1. RCM; 2. Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2006; 46: Kubitza et al., J Thromb Haemost 2005; 3(Suppl. 1): Abstract P1704

23 23 Programa alargado de ensaios de fase II A dose óptima selecionada na avaliação do equilíbrio eficácia/segurança – expectro alargado de doses 1xdia e 2xdia – Circulation 2006; 114: 2374–81; RCM Incidence – efficacy (%) Incidence – safety (%) Rivaroxaban (mg total daily dose) DVT, PE and all-cause mortality Major, post-operative bleeding p= p=0.039 Enoxaparin Rivaroxabano 10mg uma vez por dia Primeira administração 6h a 10h após a cirurgia Referências

24 24 EnsaioIndicaçãoDesenho do estudo Fase III Prevenção do TEV em doentes que realizaram AEA e AEJ >12,000 doentes AEA e AEJ Vs terapia standard (enoxaparina) RECORD2 Fase III Prevenção TEV doentes patologias médicas ~8000 Vs terapia standard (enoxaparina) Fase III Prevenção do AVC na FA~14,000 doentes Não inferioridade vs terapia standard (warfarin) Fase III Tratamento do TEV~7,500 doentes Vs terapia standard Fase II Fase III Prevenção secundária dos SCA Prevenção secundária SCA ~3,500 doentes Em adição à terapia standard ~ doentes Rivaroxabano tem um extenso programa de desenvolvimento clínico – doentes RECORD – REgulation of Coagulation in major Orthopaedic surgery reducing the Risk of Deep vein thrombosis and pulmonary embolism

25 25 RECORD – doentes Estudos Controlados, Multicêntricos, Aleatorizados, Dupla ocultação, Double dummy PTA PTJ 5 sem 10mg od Rivar. 5 sem 40mg od Enox. 5 sem 10mg od Rivar. 2 sem 40 mg od Enox. 2 sem 10mg od Rivar. 2 sem 40mg od Enox. 2 sem 10mg od Rivar. 2 sem 30mg bid Enox. Não inferioridade seguido de superioridade Superioridade doentes doentes doentes doentes Lancet Jul 5;372(9632):31-9 N Engl J Med 2008;358: N Engl J Med 2008;358: Nice-Efort08 Referências

26 26 Enoxaparina Rivaroxabano 10 mg od RECORD – desenho dos estudos Venografia bilateral mandatória R F O L L O W U P (Enox) 6–8 horas após a cirurgia Dia 1 Dupla ocultação Última dose no dia anterior à venografia Critérios de inclusão Doentes com mais de 18 anos com PTA ou PTJ programadas Critérios de exclusão Major Hemorragia activa ou risco de hemorragia Doença hepática significativa Terapêutica anticoagulante que não podia ser interrompida Uso de inibidores da protease do HIV CirurgiaCirurgia Dose/Placebo Lancet Jul 5;372(9632):31-9 N Engl J Med 2008;358: N Engl J Med 2008;358: Referências

27 27 Estudos RECORD – publicados em Julho 2008 Lancet Jul 5;372(9632):31-9 N Engl J Med 2008;358: N Engl J Med 2008;358: Lancet Jul 5;372(9632):6-8 Referências

28 28 RECORD1 - PTA Incidência (%) 0.1% 0.3% 3.7%1.1%2.0% 0.2% 0.5%0.3% TEV total RRR 70% TEV Major RRR 88% TEV sintomático Hemorragia Major p<0.001 p=0.222 p= sem 10mg od Rivar. 5 sem 40mg od Enox. N Engl J Med 2008;358: Referências RRA -2,6 RRA -1,7

29 29 RECORD2 - PTA TEV total Incidência (%) 0.1% 9.3%2.0%5.1%0.6%1.2% 0.2% RRR 79% TEV Major RRR 88% TEV sintomático Hemorragia Major RRR 80% Lancet Jul 5;372(9632): sem 10mg od Rivar. 2 sem 40 mg od Enox. p<0.001 P=0.004 Referências RRA -7,3 RRA -4,5 RRA -1

30 30 TEV Major RRR 62% TEV sintomático RECORD3 - PTJ Incidência (%) 2.6%1.0%2.0% 0.7% RRR 49% RRR 66% 18.9%9.6% TEV Total 0.5% 0.6% Hemorragia Major 2 sem 10mg od Rivar. 2 sem 40mg od Enox. p<0.001 P=0.010 P=0.005 P=0.774 N Engl J Med 2008;358: Referências RRA -9,2 RRA -1,6 RRA -1,3

31 31 RECORD4 - PTJ Incidência (%) 6.9%10.1% 2.0% 1.2% 0.7% 0.3% 0.7% RRR 31% TEV Total TEV Major p=0.110 Hemorragia Major p=0.012 p=0.124 p=0.187 TEV sintomático 2 sem 10mg od Rivar. 2 sem 30mg bid Enox. (iniciada 24h após cirurgia) Nice, EFORT08 Referências RRA -3,2

32 32 RECORD1–3: análise do conjunto % 0.4% 0.2% 1.3% 0.5% 0.2% 0.3% 56% RRR p< % RRR** p<0.001 p=0.662 ¶ p=0.305 ¶ TEV sintomático e mortalidade total Hemorragia MajorTEV sintomático e mortalidade total Hemorragia Major Incidência (%) Às 2 semanas Fim da medicação em estudo * Enoxaparina Rivaroxabano Nice, EFORT08 Referências Pooled

33 33 Rivaroxabano superior à enoxaparina para o TEV sintomático e mortalidade por qualquer causa RivaroxabanoEnoxaparinaOR95% CI RECORD17 / / [0.27, 2.78] RECORD22 / / [0.04, 2.45] RECORD38 / / [0.12, 0.70] Pooled17 / / [0.23, 0.79] Favours rivaroxaban Favours enoxaparinOdds ratio Confidence intervals for incidence of symptomatic VTE or all-cause mortality during treatment (until day 12±2); population = subjects valid for safety analysis; p-value for heterogeneity = 0.26 (Tarone modified Breslow–Day test for OR) Surgery Pooled Nice, EFORT08 Referências

34 34 Hemorragia Major As taxas de hemorragia foram baixas e semelhantes entre rivaroxaban e enoxaparina Rivaroxaban melhor Enoxaparina melhor AR95%CI p-value 0.05%[–0.14, 0.23] %[–0.37, 0.93] %[–0.72, 1.09] Qq hemorragia Hemorragia clinicamente relevante ou não major +2.0 Surgery Taxa de eventos (%) Tempo para o evento em dias no pós-opertório Rivaroxabano 10 mg od Enoxaparina Taxa cumulativa de qualquer hemorragia Pooled Nice, EFORT08 Referências

35 35 Segurança: endpoint secundário às 2 semanas Enoxaparina (n=4,692) Rivaroxabano (n=4,657) Qq hemorragia em tratamento, n (%)2425.2%2495.3% Hemorragia não major (em tratamento)2335.0%2395.1% Hemorragia não major clinicamente relevante1092.3%1202.6% Hematoma excessivo da ferida410.9%390.8% Hemorragia da ferida operatória*400.9%360.8% Infecções da ferida, n (%)491.0%521.1% Morte, n (%)70.1%4 *Bleeding expected as a result of the surgical procedure; safety population, n=9,349 Pooled Nice, EFORT08 Referências

36 36 Xarelto demonstrou ausência de toxicidade hepática - estudos RECORD Nos estudos RECORD, o Xarelto demonstrou um perfil de segurança semelhante à enoxaparina, sem evidência de toxicidade hepática Lancet Jul 5;372(9632):31-9 N Engl J Med 2008;358: N Engl J Med 2008;358: Nice-Efort08 Referências

37 37 SAEs durante o tratamento Primary System Organ Class – Preferred Term Rivaroxaban 10 mg od (N = 4657) Enoxaparin / placebo (N = 4692) Any system organ class326(7.0%)422(9.0%) Blood and lymphatic system disorders10(0.2%)8 Cardiac disorders28(0.6%)35(0.7%) Ear and labyrinth disorders1(<0.1%)0(0.0%) Eye disorders1(<0.1%)0(0.0%) Gastrointestinal disorders25(0.5%)23(0.5%) General disorders and administration site conditions14(0.3%)25(0.5%) Hepatobiliary disorders4(<0.1%)3 Immune system disorders2(<0.1%)3 Infections and infestations53(1.1%)51(1.1%) Injury, poisoning and procedural complications85(1.8%)99(2.1%) Investigations37(0.8%)34(0.7%) Metabolism and nutrition disorders2(<0.1%)3 Musculoskeletal and connective tissue disorders15(0.3%)17(0.4%) Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)1(<0.1%)2 Nervous system disorders14(0.3%)13(0.3%) Psychiatric disorders5(0.1%)2(<0.1%) Renal and urinary disorders7(0.2%)6(0.1%) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders15(0.3%)25(0.5%) Skin and subcutaneous tissue disorders2(<0.1%)8(0.2%) Surgical and medical procedures7(0.2%)7(0.1%) Vascular disorders – Deep vein thrombosis (1.0%) (0.6%) (2.4%) (1.9%) Table presents pooled (RECORD1, RECORD2 and RECORD3) incidence of serious adverse events coded by MedDRA terms for the primary pathology; population = subjects valid for safety analysis; incidence = number of events/number at risk, where number of events = number of subjects reporting the event; number at risk = number of subjects in reference population Pooled Nice, EFORT08 Referências

38 38 Xarelto demonstrou um perfil de segurança semelhante à enoxaparina Referências

39 39 Rivaroxaban reduziu: TEV sintomático e a mortalidade total às 2 semanas (Redução de 56% p=0.005) TEV sintomático e a mortalidade total do estudo (Redução de 62%, p<0.001) Incidência de hemorragia major ( e de todos os eventos hemorrágicos no tratamento) semelhante e baixa em todos os grupos Incidência semelhante de reacções adversas Pooled RECORD1–3: análise do conjunto Nice, EFORT08 Referências

40 40 Características de um anticoagulante ideal Terapêutica profilática ideal Administração oral Dose fixa Uma admin/dia Sem necessidade de monitorização Sem interacção com alimentos ou outros fármacos Início/fim acção rápido Inibição do factor Xa livre e ligado ao coágulo Ampla janela terapêutica Baixo risco de hemorragia XARELTO Lancet Jul 5;372(9632):31-9 N Engl J Med 2008;358: N Engl J Med 2008;358: Referências

41 41 Xarelto


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