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1 Sistema Nervoso Parassimpático = Sistema Nervoso Colinergico.

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1 1 Sistema Nervoso Parassimpático = Sistema Nervoso Colinergico

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3 3 Neurotransmissor SNP Acetilcolina (Act) Conduz a efeitos opostos ao do sistema nervoso simpático: Relaxamento do músculo cardíaco (diminuição da frequência cardíaca; diminuição da pressão arterial) Aumenta a contracção do trato GI (aumento da secreção, aumento do peristaltismo, diminuição do tonus dos esfíncteres) A nível do trato urinário (diminuição do tonus dos esfíncteres, aumento do tonus da parede da bexiga) Aumenta a salivação e torna-se mais fluida

4 4 Fases envolvidas na sinapse entre 2 nervos, na qual a acetilcolina é o neurotransmissor 1. Envolve a a biossíntese da acetilcolina 2. A acetilcolina é incorporada em vesículas membranares ou seja no transportador proteico. 3. A chegada do sinal nervoso conduz à abertura dos canais de cálcio e um aumento da concentração intracelular do cálcio. Isto induz as vesículas a fundirem-se com a membrana celular libertando o neurotransmissor para a fenda sináptica. 4. A acetilcolina atravessa e fenda sináptica e liga-se ao receptor colinergico levando à estimulação do segundo nervo. 5. Pela acção da acetilcolinesterase, situada no nervo post-sináptico, a acetilcolina é hidrolisada produzindo a colina e o ácido etanóico. 6. A colina liga-se ao receptor no nervo pré-sinaptico e é levada para o interior da célula por um transportador proteico fechando-se o círculo. Os fármacos que interferem com este processo actuam nas fases 4 e 5 (no receptor colinérgico e na enzima acetilcolinesterase)

5 5 Biossíntese Acetilcolina Muscarinicos ou nicotinicos Metabolismo Regulação Efeito Agonista Antagonista Célula Sistema Colinérgico seu funcionamento

6 6 Tipos receptores colinergicos Nicotínicos Estão nas sinapses entre 2 nervos e entre os nervos e o músculo esquelético Muscarinicos Estão nas sinapses entre os nervos e o músculo liso e sinapse entre nervos e o músculo cardíaco

7 7 Desenvolvimento de fármacos para o SNC Agonistas do receptor colinérgico: Ach Porquê que na sua falta este não é administrado? Existem 3 razões para isso 1. É fácilmente hidrolisada no estômago por catálise ácida e não pode ser administrado oralmente; 2. È fácilmente hidrolisada no sangue, quer quimicamente quer enzimáticamente (esterase); 3. Não há selectividade na acção. A Ach iria activar todos os receptores de Ach no corpo.

8 8 Design dos análogos da acetilcolina Estudos de relação estrutura - actividade: 1. A carga positiva no átomo de azoto é essencial à actividade; 2. A distância entre o grupo ester e azoto tem que ser mantida; 3. O grupo funcional ester é importante; 4. O tamanho da molécula não pode ser muito alterado; 5. 2 grupos metil ligados ao azoto são importantes. A substituição de um deles por um grupo alquil é tolerado. Moléculas de estrutura rígida que tem o esqueleto da acetilcolina

9 9 Agonistas muscarinicos Tratamento do glaucoma Activação do trato GI e do trato urinário Tratamento de certos problemas do coração diminuindo a actividade do músculo. Antagonistas muscarinicos Usados: No tratamento do enjoo em movimento, Na doença de Parkinson, No exame oftalmológico.

10 10 Carbacol (usado no tratamento do glaucoma) Betanecol (usado após cirurgia, para estimular o trato GI e a bexiga) Composto activo contra receptores nicotinicos (agonista nicotinico; usado na Mistenia gravis), mas não é usado clinicamente mas sim farmacos anticolinesterases Design dos análogos da acetilcolina = agonistas

11 11 Antagonistas muscarinicos Atropina: extraído das raízes da Belladona. Usada clinicamente para diminuir a mobilidade do trato GI e para reverter situações de envenenamento anticolinesterase. Hioscina: usada no tratamento do enjôo em movimento

12 12 Desvantagens da Atropina e Hioscina Atravessam a barreira hemato-encefálica, actuando no cérebro causando: 1. Efeitos alucinogénicos; 2. Hiperactividade, agitação (atropina); 3. Desorientação (scopolamina = Hioscina) Para evitar isto usa-se sais quaternários de atropina, como

13 13 Estudo da relação entre a estrutura e actividade Foram sintetizados vários análogos com o objectivo de saber a importância dos seguintes grupos: Azoto é um importante grupo de ligação e interage na forma iónica; Anel aromático; Ester Cloreto de propanteline - análogo da atropina

14 14 Estrutura geral dos antagonistas muscarinicos Os grupos alquilicos (R) no azoto podem ser maiores do que o metil (em contraste com agonistas); O azoto pode ser terciário ou quaternário, enquanto os agonistas tem que ter um azoto quaternário (embora o azoto terciário esteja provavelmente carregado quando interage com o receptor). Grupos acilo grandes são permitidos (R = aromático ou heteroaromático). Isto em contraste com os agonistas onde o grupo acetil é o único permitido.

15 15 Antagonistas muscarinicos com uso clínico Propanteline: liga-se fortemente ao receptor Antagonistas colinergicos com uso clínico: 1. Tropicamida: exame oftalmológico 2. Ciclopentolato: exame oftalmológico 3. Benzotropina e Benzohexol: usados na doença de Parkinson

16 16 Agonistas nicotinicos Usados no tratamento da miastenia grave Miastenia é uma doença autoimune onde há produção de anticorpos contra os receptores colinergicos. A administração do agonista aumenta a activação dos receptores que ainda existem. Antagonistas nicotinicos Usados terapêuticamente na junção neuromuscular como bloqueadores

17 17 Antagonistas nicotínicos Tubocurarina: é o principio activo do curare e bloqueia a transmissão nervosa entre o nervo e o músculo. É usado no relaxamento dos músculos abdominais na preparação da cirurgia Liga-se ao receptor por duas ligações iónicas fortes. Distância entre os azotos é de 1,15 nm

18 18 Decametonium e o suxametonium Distância entre os azotos é de 1,14 nm; Não é selectivo, actuando no coração (aumenta nº de batimentos), diminui a pressão; O seu efeito permanece muito tempo. Dado que os grupos ester são hidrolisados quimicamente ou enzimáticamente, o seus efeitos não duram muito tempo; É usado clinicamente para procedimentos cirúrgicos de curta duração

19 19 Pancuronium e vecuronium

20 20 Atracurium Não tem efeitos cardíacos secundários; Molécula é facilmente quebrada no sangue: a pH 7,4 sofre eliminação de Hofmann

21 21 Fármacos anticolinesterases São inibidores da enzima acetilcolinesterase que é responsável pela hidrólise da acetilcolina Prolongam o efeito da acetilcolina (Ach) A ach tem 2 regiões de ligação à enzima colinesterase: Ligação iónica ao resíduo de aspartato Ligação de H ao resíduo da tirosina A histidina e a serina estão envolvidas no mecanismo de hidrólise Existe duas bolsas hidrofóbicas que acomodam os residuos de metil

22 22 Fármacos anticolinesterase Existem 2 grandes grupos: 1. Carbamatos ou uretanos 2. Agentes organofosforados Carbamatos: temos como exemplo a fisostigmina que é usado no tratamento do glaucoma Região hidrofóbica É importante para se ligar à região aniónica da enzima Responsável pelas propriedades inibitórias do composto

23 23 Mecanismo de inibição A hidrólise é lenta porque o azoto fornece electrões para o grupo carbonilo reduzindo o seu carácter electrofílico

24 24 Análogos da fisostigmina Miotina: pode atravessar a barreira hemato-encefálica como base livre provocando efeitos secundários devido à sua acção no SNC Neostigmina: tem o azoto quaternário pelo que não passa a barreira hemato-encefálica; É mais estável que a miotina dado que o grupo carbamato tem dois grupos metilo. É usada na Miastenia grave

25 25 Estabilidade da neostigmina relativamente à miotina Mecanismos

26 26 Compostos organofosforados Gases dos nervos o sarin e o diflos Inibem a a acetilcolinesterase por fosforilação irreversível nos resíduos de serina Enzima está permanentemente bloqueada, Ach não pode ser hidrolisada, SNP é permanentemente estimulado o que conduz à contracção do músculo esquelético Ecotiopate fármaco que é organofosforado usado no tratamento do glaucoma

27 27 Insecticidas São metabolizados e só depois se ligam à enzima acetilcolinesterase e causa a morte.

28 28 Antídoto - Pralidoxima O objectivo do antídoto é hidrolisar a ligação fosfato-serina. Trata-se de uma ligação forte Os fosfatos podem ser hidrolisados por hidroxilamina. A hidroxilamina é muito tóxica pelo que não pode ser administrada a humanos. Surge a pralidoxima A pralidoxima liga-se ao sitio aniónico da enzima. Propam é um pró-farmaco que depois de oxidado forma a pralidoxima. Tem a vantagem de passar a barreira hemato- encefálica

29 29 Fármacos inteligentes Doença de Alzheimer: caracteriza-se pela perda de memória, deterioração intelectual e mudança de personalidade. Pensa-se que a causa possa ser a destruição de neurónios no cérebro (incluindo receptores colinérgicos) Os fármacos usados têm que atravessar a barreira hemato-encefálica e inibir a acetilcolinesterase A tacrina foi o 1º Fármaco a ser administrado contudo era muito tóxico. A rivastigmina veio a ser aprovada tendo efeitos benéficos sobre a cognição, memória, concentração e habilidade funcional.


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