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Epigenética. Fenómeno Epigenético zQualquer actividade reguladora de genes que não envolve mudanças na sequência do DNA (código genético) e que pode persistir.

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Apresentação em tema: "Epigenética. Fenómeno Epigenético zQualquer actividade reguladora de genes que não envolve mudanças na sequência do DNA (código genético) e que pode persistir."— Transcrição da apresentação:

1 Epigenética

2 Fenómeno Epigenético zQualquer actividade reguladora de genes que não envolve mudanças na sequência do DNA (código genético) e que pode persistir por uma ou mais gerações

3 Territórios cromossómicos

4 Espaços intercromáticos

5 Territórios cromossómicos e Espaços intercromáticos

6 O início da epigenética z1990s yDescobertas metilases de DNA em C yMetilação representada na maioria dos animais, vegetais e fungos z1993 yStephen Baylin et al xMetilação do Gene de Supressão Tumoral p16 numa variedade de tumores humanos xTratamento destas células com agentes desmetilantes repõe a actividade do gene yExtensa metilação em promotores de outros genes de supressão tumoral

7 Mecanismos conhecidos de regulação epigenética zMetilação do DNA zModificação das Histonas yMetilação yAcetilação yFosforilação zSilenciamento do RNA yRNA directed DNA methylation yPostranscriptional gene silencing yRNA interference (RNAi) zImprinting zA Epigenética em Análises Clínicas

8 Metilação z A 5ª base 5-metil citosina

9 A metilação inactiva os genes

10 Metilação do DNA, ilhas CpG e defesa genómica

11 Papel da Metilação/desacetilação na repressão do genoma animação

12 Mecanismos conhecidos de regulação epigenética zMetilação do DNA zModificação das Histonas yMetilação yAcetilação yFosforilação zSilenciamento do RNA yRNA directed DNA methylation yPostranscriptional gene silencing yRNA interference (RNAi) zImprinting zA Epigenética em Análises Clínicas

13 Código das histonas (I) z1993 Alan Wolffe yAcetilação das histonas altera o acesso de outras proteínas ao DNA (abre o cromossoma) xAcetilases/Desacetilases formam complexos com factores de transcrição que ligam/desligam os genes z1998 Adrian Bird et al. yMostrou que as desacetilases podem funcionar em conjunto com metilases: se a desacetilase for inibida, a metilação não inactiva os genes

14 Código das histonas (II) z2000 Thomas Jenuwein yIdentificou uma metilase de histonas, mostrando que actuam sobre o mesmo local das histonas que as acetilases z2001 Tony Kouzarias yMetilação de histonas desliga os genes Metilação da H3 permite a ligação da HP1, o que silencia os genes

15 Modelos de modificação eu/heterocromática por alteração de histonas

16 Formation of heterochromatin silences gene expression at telomeres and other regions Figure Silent genes in mating-type control in yeast

17 Several genes encode proteins that bind specifically to silent loci at yeast telomeres Figure 10-56

18 Schematic model of silencing at yeast telomeres Figure 10-57

19 Repressors and activators can direct histone deactylation at specific genes Figure 10-58

20 Analysis of the acetylation state of histones in chromatin associated with a specific region of the genome Figure 10-59

21 Modificações de histonas que regulam a cromatina

22 Módulos proteicos que modificam as histonas

23 Mecanismos conhecidos de regulação epigenética zMetilação do DNA zModificação das Histonas yMetilação yAcetilação yFosforilação zSilenciamento do RNA yRNA directed DNA methylation yPostranscriptional gene silencing yRNA interference (RNAi) zImprinting zA Epigenética em Análises Clínicas

24 Silenciamento do RNA -RdDM = RNA directed DNA methylation -PTGS = Post translational gene silencing -RNAi = RNA interference siRNA= small interfering RNA RISC = RNA induced silencing complex CMT = chromomethylase DNMT= DNA methyltransferase IR = inverted DNA repeats SC = single copy genes cRdRP= cellular RNA dependent RNA pol DICER/CAF = RNAse III type enzimes

25 Epigenética zMetilação do DNA zModificação das Histonas yMetilação yAcetilação yFosforilação zSilenciamento do RNA yRNA directed DNA methylation yPostranscriptional gene silencing yRNA interference (RNAi) zImprinting zA Epigenética em Análises Clínicas

26 Imprinting (I) zMarcação permanente dos genes passados por cada um dos progenitores zFenómeno conhecido há pelo menos 3,000 anos yÉgua+Burro Mula yCavalo+Burra Macho há efeitos específicos do genero nos cruzamentos

27 Imprinting (II) z1991 yIgf2r yH19 Igf2 (activo só se herdado do pai) z2001 yMais de 40 genes com efeito de imprinting xmecdin xUBE3A xp53 (gene de supressão tumoral envolvido no neuroblastoma) xpeg3 xigf2 x Activos só se herdados da mãe Prader-willi e Angelman syndromes Afectam o desenvolvimento embrionário

28 Imprinting (III) zMetilação está habitualmente envolvida quer activando quer inactivando os genes zGenes imprinted estão presentes em clusters yEx: xH19/Igf2 (11p15.5) xDKK1/GTL2 (14q32) xUm dos genes origina 1 proteína o outro RNA não traduzido (cerca de 25% dos genes imprinted não originam proteínas) xOs genes são separados por ilhas CpG as quais são locais de ligação de CTCF, formando uma fronteira cromossómica

29 Imprinting (IV)

30 Implicações do imprintig zNecessidade de: yRemover as marcas de imprinting cedo na gametogénese yCriar novas marcas de imprinting durante a gametogénese

31 A epigenética em análises clínicas(I) zBibliografia crescente implicando epigenética em patologias (ex: tumores) yLoss of genomic methylation causes p53-dependent apoptosis and epigenetic deregulation Eric Lander, Rudolf Jaenisch Nature Genetics, vol 27, January 2001 yCancer epigenetics comes of age. Jones PA, Laird PW. Nat Genet Feb;21(2):163-7.PMID: ; UI: yDNA methylation in health and disease.Robertson KD, Wolffe AP Nature Reviews Genetics October, Vol.1:11-19 yDNA methylation. Singal R, Ginder GD. Blood Jun 15;93(12): PMID: ; UI: yDNA methylation: past, present and future directions. Robertson KD, Jones PA. Carcinogenesis Mar;21(3): PMID: ; UI: yCurrent Topics in Microbiology and Immunology. Vol. 249: DNA Methylation and Cancer edited P. A. Jones, P. K. Vogt Springer-Verlag (2000) pp yBehind the Scenes of Gene Expression Elizabeth Pennisi, Science Aug :

32 A epigenética em análises clínicas(II) zPatologias com envolvimento da Epigenética ySindroma do X frágil ySindroma de Rett ySindroma ICF (Imunodeficiencias,Instabilidade centromérica e Anomalias Faciais) ( Mutações na DNA metiltransferase 3B (DNMT3B)) yGenes de supressão tumoral em tumores yDeficiencias de imprinting genético yEnvelhecimento yDoenças cardiacas

33 A epigenética em análises clínicas(III)

34 A epigenética em análises clínicas (IV) zEpigenomics yDetecção do padrão de metilação (human epigenome) zSangano Biosciences yDrogas para alterar o padrão de metilação zProdutos em teste yClinical trials para tratar leucemias com agentes que removem grupos metilo (activam os genes de supressão tumoral) yClinical trials para drogas que removem a acetilação das histonas

35 Mutações na DMT3B em doentes com síndroma ICF

36 O síndroma do X frágil

37 Mutações no gene MECP2 em doentes com Síndroma de Rett

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