UTILIDADE DA RELAÇÃO BILIRRUBINA/ALBUMINA NA PREDICÇÃO DA NEUROTOXICIDADE INDUZIDA PELA BILIRRUBINA EM RECÉM-NASCIDOS PREMATUROS USEFULNESS OF THE BILIRUBIN/ALBUMIN.

Apresentação em tema: "UTILIDADE DA RELAÇÃO BILIRRUBINA/ALBUMINA NA PREDICÇÃO DA NEUROTOXICIDADE INDUZIDA PELA BILIRRUBINA EM RECÉM-NASCIDOS PREMATUROS USEFULNESS OF THE BILIRUBIN/ALBUMIN."— Transcrição da apresentação:

1 UTILIDADE DA RELAÇÃO BILIRRUBINA/ALBUMINA NA PREDICÇÃO DA NEUROTOXICIDADE INDUZIDA PELA BILIRRUBINA EM RECÉM-NASCIDOS PREMATUROS USEFULNESS OF THE BILIRUBIN/ALBUMIN RATIO FOR PREDICTING BILIRUBIN-INDUCED NEUROTOXICITY IN PREMATURE INFANTS C V Hulzebos, D E van Imhoff, A F Bos, C E Ahlfors, H J Verkade and P H Dijk Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2008; 93; F384-F388; Apresentação:Débora Souza Parreira, Dionísio de Figueiredo Lopes Hugo Lobosque Aquino Coordenação: Paulo R. Margotto 20/9/2008

2 Dr. Paulo R. Margotto, Dda Débora, Ddo Hugo e Dr. Dionísio

3 Introdução Icterícia neonatal ocorre na maioria dos RN prematuros;
A bilirrubina indireta é potencialmente tóxica ao SNC. Leva ao Kernicterus, causando graves seqüelas neurológias; e a Disfunção Neurológica induzida por bilirrubina (DNIB), uma encefalopatia mais súbita; O risco dessas doenças pode ser determinado pelo nível sérico total de bilirrubina (STB) e também pelo nível de bilirrubina não ligada à albumina (BL), que passa facilmente a barreira hematoencefálica;

4 Introdução Estudos in vitro e in vivo tem demonstrado que a BL e não a STB é o principal determinante da sua neurotoxicidade; Outros fatores como permeabilidade e fluxo vascular cerebral e integridade da barreira podem influenciar na ação da bilirrubina no SNC; Essa ação pode ser determinada pela relação bilirrubina/albumina (B/A), uma vez que, seus níveis séricos e sua constante de ligação (Ka) determinam o valor da bilirrubina livre: STB - BL = ___Ka x BL__ Albumina (Ka x BL)

5 Introdução Como o STB (μmol/L) é bem maior do que o BL (nmol/L) a parte esquerda da equação é praticamente igual a B/A; Vários fatores podem influenciar o Ka como drogas (ceftriaxone), ac. graxos, levando a uma limitação do uso da B/A; Em prematuros, especialmente os muito baixo peso (<1500g), a neurotoxicidade pode ocorrer com STB menores que em RN a termo. Foi realizada uma revisão sobre o uso adicional da B/A para determinar o risco de DNIB e seu impacto no neurodesenvolvimento em prematuros ictéricos

6 Objetivos Determinar evidências que baseiam o uso do índice B/A em prever o risco de DNIB em bebês prematuros (IG< 32 semanas) com hiperbilirrubinemia não conjugada.

7 Estratégia da pesquisa
Dois autores, independentemente, pesquisaram artigos no National Library of Medicine (Medline), Cochrane Library, incluindo Current Controlled Trials (CCT), ClinicalTrials.gov and NHS Centre for Reviews and Dissemination (CRD), de 1966 a julho 2007; Critérios de inclusão: artigos com termos de pesquisa gratuitos; assuntos: (1) RN prematuro ou baixo peso, (2) icterícia neonatal, (3) hiperbilirrubinemia ou bilirrubina, (4) albumina, (5) índice B/A, (6) consequências no neurodesenvolvimento, (7) kernicterus, (8) DNIB, (9) neurotoxicidade. Em inglês:

8 Resultados Foram encontrados 293 referências contendo uma das combinações dos temas 1-3, 4 ou 5, e 6-9, analisados os abstracts; 14 foram considerados adequados aos critérios dos autores; Destes, 5 foram excluídos por não apresentarem dados sobre o uso de B/A; Um foi excluído pois apesar de concluir que a relação B/A é uma medida confiável para avaliar concentração de bilirrubina livre e incluir o nível de albumina como critério para exsanguíneo transfusão, não apresentou esses dados; Um não foi incluso porque os níveis de albumina e bilirrubina não foram correlacionados com alterações no desenvolvimento; Um trabalho foi similar a outro já incluso; 6 trabalhos foram incluídos na revisão.

9 Resultados Não encontraram nenhum ensaio clínico prospectivo avaliando a eficácia da relação B/A, B/A mais BST ou BST no acompanhamento de RN prematuros com hiperbilirrubinemia; Um estudo de coorte avaliou a relação B/A na predição da encefalopatia pela bilirrubina; Outro estudo analisou retrospectivamente, a relação B/A com desenvolvimento neural; Dois estudos caso-controle, retrospectivo, avaliaram relação entre incidência de Kernicterus e B/A.

10

11 Resultados Amin et al comparou a B/A e BL com o BST em predizer encefalopatia aguda pro bilirrubina em 143 prematuros (28-32s). Os níveis de B/A e BL foram melhores do que o BST para prever alterações cerebrais (p<0,05); Scheidt et al avaliaram o desenvolvimento de 224 pré termos baixo peso randomizados com grupo controle. Paralisia cerebral e/ou QI não foram relacionados com os níveis de STB. QI diminuiu com níveis elevados de B/A (p<0,006) mas a relação desaparecia com a correção dos fatores de risco neonatais.

12 Resultados Kim et al revisou 398 autópsias neonatais.Observou Kernicterus (coloração amarelada na substância cinzenta) em 7 % (27) das autópsias, e compararam com um grupo controle com 103 autópsias sem Kernicterus(IG e PN semelhantes).Concluiu que os prematuros com Kernicterus apresentavam BST,albumina sérica e capacidade de ligação à albumina significativamente menor que os controles, e B/A semelhante; Cashore et al analisou valores de BST, BL, B/A e afinidade da bilirrubina em 13 prematuros (< 1500g) com hiperbilirrubinemia antes da realização de exsanguíneo transfusão.Cinco desses apresentaram BL ↑ e B/A↓ sendo documentado Kernicterus(coloração amarelada em gânglios da base e tronco cerebral);

13 Resultados Ritter et al avaliou, prospectivamente, os fatores de risco para Kernicterus em 91 prematuros extremos.O valor BST e BL ou albumina não mostrou diferença significativa entre RN com ou sem Kernicterus; Govaert et al acompanhou 5 prematuros ( IG: sem.) com sinais clínicos de Kernicterus e alterações em globo pálido vista em RNM.Apresentaram B/A ↑ com desenvolvimento do tronco cerebral e audição severamente prejudicados.Três RN apresentaram acidose mista.Concluíram que nível sérico ↓ de albumina deve ser considerado na fisiopatologia DNIB, especialmente se associado com acidose e icterícia.

14 Discussão Prematuros são mais propensos a apresentar prejuízo neurológico bem como neurotoxicidade por bilirrubina; Alguns estudiosos defendem o uso da relação B/A em RN ictéricos, especialmente se o nível de BST for indicativo de exsanguíneo transfusão, no entanto não encontraram nenhum ensaio clínico documentando que o uso dessa relação possa reduzir, a longo prazo, neurotoxicidade induzida por bilirrubina; A relação entre BST e desenvolvimento neural é incerta; o limiar de BST que permite intervenção em RN com hiperbilirrubinemia indireta é arbitrário; BL é melhor preditor da neurotoxicidade da bilirrubina e demonstra melhor correlação com desenvolvimento a longo prazo( geralmente não é dosada);

15 Discussão Diversos fatores alteram BL:
Drogas; Apolipoproteinas que se ligam com bilirrubina não conjugada; Avaliada a partir da B/A, no entanto não é fidedigno; BL ultrapassa barreira hematoencefálica e supera os mecanismos protetores contra neurotoxicidade.

16 Discussão Desenvolvimento da neurotoxicidade depende também dos mecanismos anti-oxidantes e anti-apoptóticos; In vitro, a toxicidade pode ocorrer com níveis baixos de saturação BL, caso os mecanismos protetores estejam prejudicados; BL é o principal determinante da neurotoxicidade da bilirrubina,porém é necessária mais informações para aproximar os níveis de BL associado com tal patologia.

17 Discussão Estudiosos sugerem que na ictericia neonatal, caso não ocorra análise da BL, a B/A pode ser usada juntamente com BST,na evolução e tratamento da hiperbilirrubinemia em prematuros; Para isso é necessário ensaios clínicos randomizados que avaliem esses dados laboratoriais com o desenvolvimento neural, confirmando a toxicidade da bilirrubina; Iniciado um estudo na Holanda em Abril de 2007 com objetivo de avaliar o uso de BL e BST em prematuros ictéricos.

18

19 Conclusão A necessidade de parâmetros adicionais para o uso de fototerapia e exsanguíneotransfusão em prematuros ictéricos é de concordância geral; O uso limiar BST é arbitrário e baixo nível de evidência devido a pobre relação com desenvolvimento neural; Análise dos dados apresentados pelos estudos randomizados iniciados, que avaliam o uso da B/A com BST na hiperbilirrubinemia , pode fornecer critérios concretos para acompanhamento de RN ictéricos.

20 Abstract   Unconjugated hyperbilirubinaemia occurs in almost all premature infants and is potentially neurotoxic. Treatment is based on total serum bilirubin (TSB), but treatment thresholds are not evidence based. Free bilirubin (Bf)—that is, not bound to albumin, seems a better parameter for bilirubin neurotoxicity, but measurements of Bf are not available in clinical practice. The bilirubin/albumin (B/A) ratio is considered a surrogate parameter for Bf and an interesting additional parameter in the management of hyperbilirubinaemia. This paper reviewed the evidence supporting the use of B/A ratios for predicting bilirubin-induced neurological dysfunction (BIND) including neurodevelopmental delay in jaundiced premature infants (gestational age less than 32 weeks). A literature search was performed and six publications reviewed regarding B/A ratios in the management and outcome of jaundiced premature infants. No prospective clinical trials had been undertaken to show whether bilirubin-induced neurotoxicity is reduced or whether unnecessary treatment is avoided by using the B/A ratio in addition to TSB. Recently, a randomised controlled trial evaluating the effect of the additional use of the B/A ratio on neurodevelopmental outcome in jaundiced premature infants has been initiated. Based on the prevailing evidence many authorities suggest that the additional use of the B/A ratio may be valuable when evaluating jaundiced premature infants. Neonatal jaundice due to unconjugated hyperbilirubinaemia occurs in almost all premature infants. Unconjugated hyperbilirubinaemia is potentially harmful for the central nervous system and may result in kernicterus, causing severe and permanent neurological sequelae.1 2 Alternatively, more subtle encephalopathy—that is, bilirubin-induced neurological dysfunction (BIND), including developmental delay may be due to hyperbilirubinaemia.3 4 Treatment of hyperbilirubinaemia has been based on total serum bilirubin (TSB) concentration, but this has not been evidence based; explicit data on harmful "TSB-thresholds" are lacking.5 The risk of kernicterus and BIND may be in part determined by TSB, and also by the level of non-albumin bound free bilirubin (Bf), which can easily pass the blood–brain barrier and thus better reflects the bilirubin load distributed in the brain.6 Data from in vitro and in vivo experiments have suggested that Bf, and not TSB, is the principal determinant of bilirubin neurotoxicity.7–9 Yet, multiple other factors (ie, cerebral blood flow, vascular permeability, intactness of blood brain barrier (BBB), cellular efflux pumps) may affect the development of neurotoxicity at any given Bf level.10 Bilirubin-induced neurotoxicity may depend on the mutual relation between bilirubin and albumin as their levels and the intrinsic albumin–bilirubin binding constant (Ka) determine the Bf concentration, expressed in the equation:

21 Referências do artigo:
Watchko JF, Maisels MJ. Jaundice in low birthweight infants: pathobiology and outcome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88:F455–8.[Abstract/Free Full Text] American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004;114:297–316. Erratum in: Pediatrics 2004;114:1138.[Abstract/Free Full Text] Oh W, Tyson JE, Fanaroff AA, et al. Association between peak serum bilirubin and neurodevelopmental outcomes in extremely low birth weight infants. Pediatrics 2003;112:773–9.[Abstract/Free Full Text] Shapiro SM. Definition of the clinical spectrum of kernicterus and bilirubin-induced neurologic dysfunction (BIND). J Perinatol 2005;25:54–9.[CrossRef][Medline] Maisels MJ, Watchko JF. Treatment of jaundice in low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88:F459–63.[Abstract/Free Full Text] Ostrow JD, Pascolo L, Shapiro SM, et al. New concepts in bilirubin encephalopathy. Eur J Clin Invest 2003;33:988–97.[CrossRef][Medline] Ahlfors CE, Shapiro SM. Auditory brainstem response and unbound bilirubin in jaundiced (jj) Gunn rat pups. Biol Neonate 2001;80:158–62.[CrossRef][Medline] Ostrow JD, Pascolo L, Tiribelli C. Reassessment of the unbound concentrations of unconjugated bilirubin in relation to neurotoxicity in vitro. Pediatr Res 2003;54:98–104.[CrossRef][Medline] Calligaris SD, Bellarosa C, Giraudi P, et al. Cytotoxicity is predicted by unbound and not total bilirubin concentration. Pediatr Res 2007;62:576–80.[Medline] Wennberg R, Ahlfors C, Bhutani V, et al. Toward understanding kernicterus: a challenge to improve the management of jaundiced newborns. Pediatrics 2006;117:474–85.[Abstract/Free Full Text]

22 Odell GB, Cukier JO, Ostrea EM, et al
Odell GB, Cukier JO, Ostrea EM, et al. The influence of fatty acids on the binding of bilirubin to albumin. J Lab Clin Med 1977;89:295–307.[Medline] Robertson A, Karp W, Brodersen R. Bilirubin displacing effect of drugs used in neonatology. Acta Paediatr Scand 1991;80:1119–27.[Medline] Bhutani VK, Johnson LH. Urgent clinical need for accurate and precise bilirubin measurements in the United States to prevent kernicterus. Clin Chem 2004;50:477–80.[Free Full Text] Kaplan M, Hammerman C. Understanding severe hyperbilirubinemia and preventing kernicterus: adjuncts in the interpretation of neonatal serum bilirubin. Clin Chim Acta 2005;356(1–2):9–21.[CrossRef][Medline] Bhutani VK, Johnson LH, Shapiro SM. Kernicterus in sick and preterm infants (1999–2002): a need for an effective preventive approach. Semin Perinatol 2004;28:319–25.[CrossRef][Medline] Ahlfors CE. Criteria for exchange transfusion in jaundiced newborns. Pediatrics 1994;93:488–94.[Abstract/Free Full Text] Hansen RL, Hughes GG, Ahlfors CE. Neonatal bilirubin exposure and psychoeducational outcome. J Dev Behav Pediatr 1991;12:287–93.[Medline] Cashore WJ. Free bilirubin concentrations and bilirubin-binding affinity in term and preterm infants. J Pediatr 1980;96(3 Pt 2):521–7.[CrossRef][Medline] Cashore WJ, Oh W. Unbound bilirubin and kernicterus in low-birth-weight infants. Pediatrics 1982;69:481–5.[Abstract/Free Full Text] Amin SB, Ahlfors C, Orlando MS, et al. Bilirubin and serial auditory brainstem responses in premature infants. Pediatrics 2001;107:664–70.[Abstract/Free Full Text

23 Brown AK, Kim MH, Wu PY, et al
Brown AK, Kim MH, Wu PY, et al. Efficacy of phototherapy in prevention and management of neonatal hyperbilirubinemia. Pediatrics 1985;75(2 Pt 2):393–400.[Abstract/Free Full Text] Bryla DA. Randomized, controlled trial of phototherapy for neonatal hyperbilirubinemia. Development, design, and sample composition. Pediatrics 1985;75(2 Pt 2):387–92.[Abstract/Free Full Text] Scheidt PC, Bryla DA, Nelson KB, et al. Phototherapy for neonatal hyperbilirubinemia: six-year follow-up of the National Institute of Child Health and Human Development clinical trial. Pediatrics 1990;85:455–63.[Abstract/Free Full Text] Scheidt PC, Graubard BI, Nelson KB, et al. Intelligence at six years in relation to neonatal bilirubin levels: follow-up of the National Institute of Child Health and Human Development Clinical Trial of Phototherapy. Pediatrics 1991;87:797–805.[Abstract/Free Full Text] Kim MH, Yoon JJ, Sher J, et al. Lack of predictive indices in kernicterus: a comparison of clinical and pathologic factors in infants with or without kernicterus. Pediatrics 1980;66:852–8.[Abstract/Free Full Text] Ritter DA, Kenny JD, Norton HJ, et al. A prospective study of free bilirubin and other risk factors in the development of kernicterus in premature infants. Pediatrics 1982;69:260–6.[Abstract/Free Full Text] Govaert P, Lequin M, Swarte R, et al. Changes in globus pallidus with (pre)term kernicterus. Pediatrics 2003;112(6 Pt 1):1256–63.[Abstract/Free Full Text] Jacobsen J, Wennberg RP. Determination of unbound bilirubin in the serum of newborns. Clin Chem 1974;20:783.[Abstract] Ahlfors CE. Benzyl alcohol, kernicterus, and unbound bilirubin. J Pediatr 2001;139:317–9.[CrossRef][Medline] Gartner LM, Snyder RN, Chabon RS, et al. Kernicterus: high incidence in premature infants with low serum bilirubin concentrations. Pediatrics 1970;45:906–17.[Abstract/Free Full Text]

24 Watchko JF, Oski FA. Kernicterus in preterm newborns: past, present, and future. Pediatrics 1992;90:707–15.[Abstract/Free Full Text] Ahlfors CE, Parker AE. Evaluation of a model for brain bilirubin uptake in jaundiced newborns. Pediatr Res 2005;58:1175–9.[CrossRef][Medline] Blackmon LR, Fanaroff AA, Raju TN. Research on prevention of bilirubin-induced brain injury and kernicterus: National Institute of Child Health and Human Development conference executive summary Pediatrics 2004;114:229–33.[Abstract/Free Full Text] Nakamura H, Yonetani M, Uetani Y, et al. Determination of serum unbound bilirubin for prediction of kernicterus in low birthweight infants. Acta Paediatr Jpn 1992;34:642–7.[Medline] Funato M, Tamai H, Shimada S, et al. Vigintiphobia, unbound bilirubin, and auditory brainstem responses. Pediatrics 1994;93:50–3.[Abstract/Free Full Text] Ahlfors CE, Wennberg RP. Bilirubin-albumin binding and neonatal jaundice. Semin Perinatol 2004;28:334–9.[CrossRef][Medline] Hansen TW. Bilirubin oxidation in brain. Mol Genet Metab 2000;71(1–2):411–17.[CrossRef][Medline] Tiribelli C, Ostrow JD. The molecular basis of bilirubin encephalopathy and toxicity: Report of an EASL Single Topic Conference, Trieste, Italy, 1–2 October, J Hepatol 2005;43:156–66.[CrossRef][Medline] Ostrow JD, Pascolo L, Brites D, et al. Molecular basis of bilirubin-induced neurotoxicity. Trends Mol Med 2004;10:65–70.[CrossRef][Medline] Gennuso F, Fernetti C, Tirolo C, et al. Bilirubin protects astrocytes from its own toxicity by inducing up-regulation and translocation of multidrug resistance-associated protein 1 (Mrp1). Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:2470–5.[Abstract/Free Full Text] Falcao AS, Bellarosa C, Fernandes A, et al. Role of multidrug resistance-associated protein 1 expression in the in vitro susceptibility of rat nerve cell to unconjugated bilirubin. Neuroscience 2007;144:878–88.[CrossRef][Medline]

25 Consultem também: Manuseio da hiperbilirrubinemia no recém-nascido pré-termo Autor(es): Vinod K. Buthani (EUA).Realizado por Paulo R. Margotto       Probabilidade de ocorrência de BL de 10, 15 ou 20nmol/L (0,58, 0,87 ou 1,16 μg%) de acordo com a variação da relação bilirrubina/albumina RELAÇÃO BILIRRUBINA TOTAL/ALBUMINA QUE SE CORRELACIONA COM A BILIRRUBINA LIVRE TÓXICA RN >=38 0/7 semanas ,0 RN 35 0/7 – 36 6/7 semanas e sem ,2 risco ou >=38 0/7 se alto risco para doença isoimune ou deficiência de G6PD RN 35 0/7 – 37 6/semanas se alto risco ,8 ou doença hemolítica isoimune ou deficiência de G6PD

26 HIPERBILIRRUBINEMIA Neonatal
Autor(es): Liu Campello de Mello, Ana Maria C. Paula, Paulo R. Margotto. Capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3a Edição, em preparação      Protocolo para o manuseio da hiperbilirrubinemia no recém-nascido pré-termo Autor(es): Paulo R. Margotto      

27 Kernicterus, ainda um desafio Autor(es): Paulo R. Margotto
      HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA Autor(es): Liu Campello de Mello, Ana Maria C. Paula, Paulo R. Margotto. Capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3a Edição, em preparação Encefalopatia bilirrubínica (Kernicterus): Aspectos fisiopatológicos e clínicos Autor(es): Paulo R. Margotto       Prevenção da injúria cerebral pelo kernicterus Autor(es): Vinod K Buthani (EUA). Reproduzido por Paulo R. Margotto