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Atenção Farmacêutica no Diabetes Mellitus Profa. Dr. Patrícia Pereira Junho 2009.

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1 Atenção Farmacêutica no Diabetes Mellitus Profa. Dr. Patrícia Pereira Junho 2009

2 2 Não é uma única doença Grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos – comum hiperglicemia Hiperglicemia: defeitos na secreção de insulina, na ação da insulina ou ambos Diretrizes da SBD/2007 Diabetes Mellitus

3 3 Doença de elevada prevalência no Brasil, sendo que estimativas epidemiológicas indicam uma elevação destes índices na próxima década Induz alterações em diferentes órgãos e sistemas piora da qualidade de vida gera um número elevado de consultas e procedimentos médicos

4 4 Tendência de aumento na prevalência: -Longevidade progressiva das populações -Modificações sócio-culturais – urbanização Estima-se que em 2030 existirão 300 milhões de diabéticos em todo o mundo Diabetes Mellitus - Prevalência Diretrizes da SBD/2007

5 5 Diabetes Mellitus - Prevalência Brasil: aproximadamente 8 milhões de diabéticos 2005 – metade desconhece o diagnóstico Censo de Diabetes (Sociedade Brasileira de Diabetes – SBD/2007): prevalência da doença na população brasileira entre 30 a 69 anos era de 7,6% - semelhante à verificada em países desenvolvidos

6 6 Diabetes Mellitus - Prevalência Acomete igualmente homens e mulheres Aumenta consideravelmente com a idade (2,7% anos; 17,4% anos) DM implica em altos índices de morbidade e mortalidade Quarta causa de morte no Brasil DM: segunda doença crônica mais comum na infância e adolescência Gestação: causa importante de complicações materna

7 7 DM1 Auto-imune Idiopática DM2 Outros tipos específicos de DM DM gestacional Classificação baseada na etiologia e não no tratamento segundo Diretrizes da SBD/2007 Diabetes Mellitus - Classificação

8 8 Diabetes mellitus – Classificação segundo a OMS Diabetes tipo 1Diabetes tipo 2 Idade de inícioInfância ou puberdade (forma abrupta) Geralmente diagnosticada acima dos 35 anos Estado nutricional início da doença Freqüentemente subnutrido (magro) Geralmente obeso Prevalência5-10%90-95 % Predisposição genética ModeradaAcentuada DeficiênciaDestruição imulológica das células B de indivíduos geneticamente suscetíveis – auto- imune Ou idiopática Produção insuficiente de insulina; resistência à insulina (ação da insulina)

9 9 Tolerância à glicose diminuída Definida pelo encontro de glicemias intermediárias entre o normal e o DM declarado teste de tolerância a glicose Pode representar um estágio inicial do DM ou pode permanecer imutável ou até mesmo reverter ao normal Indivíduos com IG apresentam risco maior do que a população em geral de apresentar doença aterosclerótica

10 10 Diabetes Mellitus gestacional Definido como qualquer intolerância à glicose, de intensidade variável, diagnosticado pela primeira vez durante a gestação Similar ao DM2 – associada tanto a resistência à insulina quanto a redução da função das células beta Ocorre em 1-14% das gestações (dependendo da população) Aumento da morbidade e mortalidade perinatal Pode persistir após o parto, ou não (existe um risco de 17-63% DM2 em 5-16 anos após o parto)

11 11 Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus Critérios Diagnósticos modificados em 1997 pela Sociedade Americana de Diabetes e aceitos pela OMS Sintomas de poliúria (aumento do volume urinário), polidipsia (sede em demasia), perda não-explicada de peso, acrescidos de glicemia casual acima de 200mg/dl Glicemia de jejum 126mg/dl Glicemia de 2 horas pós sobrecarga de 75g de glicose acima de 200mg/dl

12 12 Valores de glicose plasmática (em mg/dl) para diagnóstico do diabetes mellitus e seus estágios pré-clínicos CategoriaJejum2 h após 75g glicose Casual Glicemia normal Tolerância à glicose diminuída 100 a a 200 Diabetes Mellitus (com sintomas clássicos)

13 13 Crianças, utilização dos mesmos critérios Teste oral de IG em crianças: deve utilizar 1,75g de glicose/Kg de peso, até a dose máxima de 75 g Uso de fitas reagentes de glicemia não devem ser consideradas para o diagnóstico (sim para o rastreamento) Diabetes Mellitus

14 14 Diabetes Mellitus - prevenção Diabetes Mellitus - prevenção Conjunto de ações para evitar o surgimento ou a progressão da doença (DM tipo 2) Prevenção primária: evitar o aparecimento da doença Prevenção secundária: - procurar remissão quando possível - prevenir o aparecimento de complicações agudas ou crônicas - retardar a progressão da doença

15 15 Diabetes Mellitus - prevenção Indivíduos de alto risco: -Idade superior a 40 anos -Obesos -Histórico familiar -Mulheres com histórico obstétrico de perimortalidade ou abortos de repetição -Presença de doença vascular aterosclerótica anterior aos 50 anos -Dislipidêmicos -Hipertensos

16 16 Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988 Hiperglicemia RESISTÊNCIA À INSULINA RESISTÊNCIA À INSULINA Captação de glicose diminuída Pâncreas SECREÇÃO DEFICIENTE DE INSULINA Produção hepática de glicose aumentada de glicose aumentada Fígado Tecido adiposo e muscular Defeitos metabólicos no DM tipo 2

17 17 Resistência à insulina pode ocorrer devido: Alterações pré-receptor Defeitos do receptor Deficiência pós-receptor

18 18 Defeitos do receptor estão relacionados com mutações genéticas que geram um receptor com pouca afinidade pela insulina ou incapaz de autofosforilar-se A união da insulina ao receptor desencadeia uma série de reações intracelulares de fosforilação e desfosforilação

19 19 Intolerância à Glicose Insuficiência Vascular Periférica Hipertensão Arterial Acidente Vascular Cerebral Doença Coronariana Aneurismas Triglicérides Obesidade (abdominal) Síndrome Metabólica Resistência a Insulina

20 20 INSULINA Isolada em na Universidade de Toronto –Fredrick Banting, Charles Best, J. J. R. Macleod e James Collip Doença do Açúcar –Terapia de inanição –Morte em poucos meses Hipótese de uma substância pancreática regulando a glicose –Extratos de pâncreas – Cura de um paciente terminal –Extrato foi chamado de insulina

21 21INSULINA Espécie de origem –humana –suína Treonina por alanina no aa 30 da cadeia β –Bovina Treonina e isoleucina por alanina e valina no aa 8 e 10 da cadeia α Pequena proteína com peso molecular de no ser humano Contém 51 aa dispostos em duas cadeia (A e B) unidas por pontes dissulfeto

22 22 INSULINA 2 cadeias peptídicas ligadas por 2 pontes dissulfeto –Cadeia A = 21 aa. –Cadeia B = 30 aa.

23 23 INSULINA Efeitos imediatos –Segundos após ligação com receptor –Transporte de glicose e íons –Modificações covalentes de enzimas Efeitos intermediários Início de 5 – 60 minutos (máximo em horas) Expressão gênica Efeitos tardios Horas a dias Proliferação e diferenciação celular Efeitos celulares

24 24 INSULINA

25 25 Comparação da estrutura primária da insulina humana e insulina lispro

26 26 PREPARAÇÕES DE INSULINA Preparações de insulina de áção rápida: -Lispro -Asparte -Glulisina -Regular

27 27 Insulina de ação ultra-rápida Insulina monomérica produzida por tecnologia recombinante em que 2 aa situados próximos à extremidade C-terminal da cadeia B tem sua suas posições invertidas: prolina: posição B28 para B29 lisina: posição B29 para B28 obtém-se uma insulina cujo início de ação é mais rápido e a duração mais curta do que a insulina humana regular, isso permite que seja aplicada antes ou após as refeições PREPARAÇÕES DE INSULINA Baixa tendência em formar hexâmeros Inversão não interfere na ligação ao receptor

28 28

29 29 Insulina de ação rápida Esta insulina apresenta-se como uma solução clara preparada para utilização próximo ás refeições. Uma injeção deve ser acompanhada de uma refeição ou lanche contendo carboidratos dentro de 30 minutos Utilizada com segurança na gestação Insulina-zinco cristalina solúvel de curta duração (pH neutro) Vias SC, IM ou IV

30 30 PREPARAÇÕES DE INSULINA Preparações de insulina de ação intermediária -Insulina lenta -Suspensão de insulina NPH isófana

31 31 Insulina de ação intermediária Insulina NPH é uma insulina cujo início de ação é retardado ao combinar-se quantidades apropriadas de insulina e protamina (complexo isófano) 6 moléculas de insulina – 1 protamina * após administração subcutânea enzimas proteolíticas degradam a protamina, permitindo a absorção da insulina Insulina de ação intermediária (insulina humana isófana, NPH) Efeito Máximo: 4-12 horas Duração: 24 horas

32 32 Insulina de ação intermediária Insulina lenta -Precipitado amorfo de insulina com íon zinco em tampão acetato associado a 70% de insulina ultralenta -Início de ação e o pico de efeito são um pouco mais lentos do que a insulina regular, mas são mantidos por um período mais longo -Não é utilizada IV

33 33 PREPARAÇÕES DE INSULINA Preparações de insulina de ação prolongada: A)Insulina lenta B)Insulina glargina

34 34 Insulina de ação longa Insulina ultra-lenta (insulina zínquica estendida) Insulina de ação longa tem uma duração de mais de 24 horas Insulina de ação longa (suspensão de insulina zinco em tampão acetato, cristalina) Efeito Máximo: 8-24 horas Duração: 28 horas

35 35 Insulina de ação longa Insulina glargina - Início de ação mais lento do que a NPH e tem efeito hipoglicêmico achatado e prolongado, ou seja não tem pico - utilizada por via SC - ponto isoelétrico menor que a insulina humana, levando à precipitação no local da injeção, prolongando a a sua ação

36 36 Insulina pré-mistura Contém uma combinação de insulina de ação rápida e de ação intermediária em proporções padrão. Este produto elimina a dificuldade que alguns indivíduos têm quando misturam insulinas. Os produtos vêm em uma variedades de combinações pré-misturas contendo 10-50% de insulina de ação rápida e 90-50% de ação intermediária, sendo a proporção de 30% de insulina de ação rápida e 70% de ação intermediária que é a mais utilizada Insulina pré-mistura (insulina humana bifásica consistindo de, por exemplo, 30% solúvel e 70% de insulina isofana) Efeito Máximo: 2-8 horas Duração: 24 horas

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41 41 Complicações da insulinoterapia Alimentação tardia ou esquecida Exercício físico inadequado Controle de glicemia inadequado Administração inadequada de insulina Hipoglicemia Reações alérgicas (raras) Lipodistrofia resistência

42 42 Tratamento com insulina Indicações: Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2: em falha secundária, cirurgia, infecção, gravidez * Pacientes com DM tipo 1 devem ser acompanhados por médicos com treinamento em diabetes ou por endocrinologistas

43 43 Tratamento com insulina Tratamento convencional: manter a medicação oral durante o dia e 0,2 Ui de insulina intermediária ao deitar Aumento quando a glicemia for maior que 140 mg/dL Pacientes com antecedentes de comprometimento vascular (AVC, outros) insulina deve ser iniciada pela manhã, podendo-se manter o hipoglicemiante oral

44 44 Tratamento com insulina Orientações mínimas ao paciente: 1)Sinais e sintomas de hipoglicemia, hiperglicemia (utilização de medidores) 2)Situações especiais (infecção, exercício físico) 3)Saber como modificar as doses de insulina 4)Transportar sempre glicose ou açúcar comum (sacarose)

45 45 Tratamento com insulina Orientações gerais sobre insulina ao paciente 1)1 mL da solução contém 100 Ui de insulina 2)Deve ser estocada sob refrigeração (parte inferior da geladeira) 3)Não deve ser congelada ou submetida a temperatura superior a 30 graus 4)Seringas de insulina: 0,3-0,5 e 1 mL de capacidade. As descartáveis podem ser reutilizadas pelo mesmo paciente com orientação médica 5)Deve ser aplicada por via subcutânea (90 da superfície de aplicação)

46 46 HIPOGLICEMIANTES ORAIS

47 47 Hipogliceminates orais São fármacos que tem a finalidade de baixar a glicemia e mantê-la normal (jejum 100 mg/dl e pós-prandial 140 mg/dl) Estimulam a secreção de insulina (sulfoniluréias e glinidas) clorpropamida, glibenclamida; repaglinida, nateglinida Reduzem a abasorção de glicídios (inibidores das alfa- glicosidases) acarbose Diminuem a produção hepática de glicose (glitazonas) rosiglitazona, pioglitazona Nova classe: aumentam a secreção de insulina apenas no estado de hiperglicemia (inibidores da enzima dipeptidilpeptidase IV) sitagliptina, vildagliptina

48 48 LOCAIS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ORAIS Retardam a absorção de carboidratos Reduz Hiperglicemia Estimulam a secreção alterada de insulina Reduzem a resistência periférica à insulina Reduzem a produção excessiva de glicose no fígado DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:

49 49 DINÂMICA DO TRATAMENTO DO DM2 Dieta + Exercícios A.D.O. – Monoterapia ADO + Insulina DIAGNÓSTICO DO DM2 A.D.O. – Combinações INSULINOTERAPIA PLENA

50 50 SULFONILURÉIAS – MECANISMO DE SECREÇÃO DE INSULLINA SULFONILURÉIAS despolarização GLICOSE AMINOÁCIDOS fecha (ATP) (ADP) Ca ++ (Ca ++ ) PROINSULINA METABOLISMO K+K+K+K+ K+K+K+K+ INSULINA & PEPTÍDEO C Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslins Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p , Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998.

51 51 AS GERAÇÕES DE SULFONILURÉIAS *Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996) GERAÇÃOPRINCÍPIO ATIVONOME COMERCIAL PRIMEIRA GERAÇÃO ClorpropamidaDiabinese ® AcetohexamidaDymelor ® TolazanidaTolinase ® TolbutamidaRastinon ® SEGUNDA GERAÇÃO Glibenclamida (Gliburida) Daonil ® Glipizida Minidiab ®, Glucotrol ® GliclazidaDiamicron ® ÚLTIMA GERAÇÃO* GlimepiridaAmaryl ®

52 52 Reações adversas Hipoglicemia Reações alérgicas Contra-indicados em pacientes com insuficiência hepática ou renal SULFONILURÉIAS

53 53 Secretagogos de insulina: metiglinidas Constituem uma nova classe de secretagogos de insulina repaglinida, primeiro membro do grupo, foi aprovada para uso clínico pelo FDA em 1998 repaglinida

54 54 Biguanidas Mecanismos de ação propostos: - estimulação diret da glicólise nos tecidos, com aumento da remoção de glicose do sangue - redução da gliconeogênese hepática - redução da absorção de glicose pelo trato gastrintestinal - redução dos níveis plasmáticos de glucagon metformina fenforminabuformina

55 55 Glitazonas Grupo de fármacos antidiabéticos orais recentemente introduzidos na clínica, que aumentam a sensibilidade dos tecidos-alvo à insulina Mecanismo de ação não é bem estabelecido: Parecem exercer uma atividade aguda de mimetismo da insulina pós- receptora, bem como efeitos crônicos sobre a transcrição de genes envolvidos no metabolismo - diminuem a resistência à insulina - limitam a gliconeogênese hepática pioglitazona rosiglitazona toglitazona

56 56 Inibidores da -glicosidase acarbose Não absorvível Bloqueia a absorção de amido, sacarose e maltose Administrada pouco antes das refeições Efeitos adversos: distúrbios gastrintestinais

57 57 Obrigada! Profa. Dr. Patricia Pereira Universidade Luterana do Brasil


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