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Nas doenças mitocondriais os pacientes apresentam uma variação nos sintomas que depende da quantidade de mitocôndrias normais e mutantes em suas células.

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1 Nas doenças mitocondriais os pacientes apresentam uma variação nos sintomas que depende da quantidade de mitocôndrias normais e mutantes em suas células (heteroplasmia). Algumas das anomalias mitocondriais são genéticas, enquanto outras são secundárias, podendo aquelas ser caracterizadas pela ocorrência de mutações no mtDNA esporádicas ou herdadas da mãe, ou por mutações nos genes nucleares que levam a defeitos nos mtDNA normais. As anomalias causadas por mutações esporádicas no DNA mitocondrial ou por herança materna não reduzem significativamente a aptidão, porém, podem interagir com os genes nucleares e com fatores ambientais, predispondo indivíduos a desenvolver doenças neurodegenerativas, musculares (principalmente fraqueza) ou decorrentes de disfunções metabólicas por excesso de ácido láctico. Tecnologias modernas têm permitido detectar a origem dessas doenças e, apesar de haver controvérsias, têm sido realizadas técnicas de melhoramento de células germinativas com anomalias mitocondriais, pela adição de citoplasma de células doadoras contendo mitocôndrias normais, tornando os gametas viáveis para fecundação. FATORES RELEVANTES DA ÁREA CIENTÍFICA

2 Nas doenças mitocondriais os pacientes apresentam uma variação nos sintomas que dependem da quantidade de mitocôndrias normais e mutantes em suas células (heteroplasmia). Algumas das anomalias mitocondriais são genéticas, enquanto outras são secundárias, podendo aquelas ser caracterizadas pela ocorrência de mutações no mtDNA esporádicas ou herdadas da mãe, ou por mutações nos genes nucleares que levam a defeitos nos mtDNA normais. As anomalias causadas por mutações esporádicas no mtDNA ou por herança materna não reduzem significativamente a aptidão, porém, podem interagir com os genes nucleares e com fatores ambientais, predispondo indivíduos a desenvolver doenças neurodegenerativas, musculares (principalmente fraqueza) ou decorrentes de disfunções metabólicas por excesso de ácido láctico. Alguns exemplos de doenças mitocondriais são: encefalomiopatias mitocondriais funcionais (há uma duplicação excessiva das mitocôndrias na célula muscular esquelética para tentar superar um déficit energético) e a febre mitocondrial (a mitocôndria produz principalmente energia térmica, e não química). Com o objetivo de prevenir esses problemas, tecnologias modernas têm permitido detectar a origem dessas doenças e, apesar de haver controvérsias, têm sido realizadas técnicas de melhoramento de células germinativas com anomalias mitocondriais pela adição de citoplasma de células doadoras contendo mitocôndrias normais, tornando os gametas viáveis para fecundação.

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6 PONTOS DE MUTAÇÃO Muitas, mas não todas as patogenias decorrentes das mutações pontuais do mtDNA são heteroplásmicas. Quando a proporção de mutantes no genoma excede um certo limiar, os efeitos deletérios da mutação não serão complementadas pela coexistência com o mtDNA tipo selvagem e será expresso fenotipicamente como uma disfunção celular levando a doença. A expressão fenotípica dependerá da natureza da mutação, sua distribuição no tecido e a relativa importância em cada sistema de órgãos no suprimento de energia mitocondrial. A influência dos genes nucleares, coexistindo com polimorfismos mitocondriais, a idade e sexo do indivíduo e fatores ambientais podem também ser considerados importantes, embora pobremente entendidos, no papel na expressão fenotípica dos pontos de mutação do mtDNA. Pontos de mutação do mtDNA são herdados da mãe e podem ocorrer em genes que codificam rRNA ou tRNA, ou genes que codificam proteínas do complexo da cadeia respiratória. Embora mais de 50 pontos de mutação deletérios tenham sido identificados, quatro mutações são de longe as mais freqüentes. Elas são: 3243A>G MELAS, o 8344A>G MERRF, o 8993T>G NARP e o 11778G>A LHON.

7 MELAS: Encefalomiopatia Mitocondrial com Acidose Lática e STROKE-LIKE EPISODES: apresentam desenvolvimento inicial normal, baixa estatura, ataques apoplécticos ou cegueira cortical. Está associado com um ponto de mutação heteroplámico no tRNA Leu(UUR), com a transição de A para G na posição LHON: Neuropatia Óptica Hereditária de Leber: Cegueira que predominantemente afeta homens na segunda ou terceira década de vida. Associado a transição entre G e A na posição MERRF: Epilepsia Mioclônica com Fibras Vermelhas Desordenadas: As mutações são geralmente encontradas causadas por transição de A por G na posição 8344 no gene que codifica o tRNA Lys. NARP: Franqueza Neurogênica, Ataxia e Renite Pigmentosa: Associado com a tranvesão heteroplásmica entre T e G na posição 8993 no gene que codifica a ATPase 6.

8 A alta taxa de mutação resulta na acumulação de uma ampla gama de substituições de base especificas populacionais no mtDNA. Enquanto a maioria dessas variantes são neutras, algumas são levemente deletérias. Embora essas mutações não reduzam significantemente a aptidão, podem interagir com genes nucleares e fatores ambientais, predispondo indivíduos a um aumento do risco de desenvolver doenças neurodegenerativas ao longo da vida. REARRANJO EM LARGA ESCALA DO MtDNA As recombinações em larga escala no mtDNA podem ser deleções ou mais raramente duplicações. Ambos tipos de mutação são heteroplásmicas e elas podem ocasionalmente existir nos tecidos. Virtualmente todas as deleções eliminam pelo menos um tRNA e provavelmente elas resultam em um defeito translacional generalizado. Deleções são usualmente esporádicas, eventos mutagênicos não transmissíveis. GENÓTIPOS DO MtDNA CONFERINDO AUMENTO NO RISCO DE DOENÇAS

9 DOENÇAS MITOCONDRIAIS Em geral, os órgãos com alta demanda aeróbica e com baixa capacidade de regeneração, assim como o cérebro, coração e músculo esquelético são os mais gravemente envolvidos, mas virtualmente qualquer órgão ou tecido no corpo pode ser afetado, incluindo o trato gastrintestinal, fígado, rim e sistema endócrino. Os dois principais caracteres na maioria das doenças mitocondriais são deficiência na cadeia respiratória e acidose lática. Geneticamente, doenças mitocondriais podem ser divididas em três grupos: aqueles caracterizados pela presença de mutações no mtDNA esporádicas ou herdadas da mãe, aquelas caracterizadas pela associação de anormalidades do mtDNA com transmissão mendeliana da característica e aquelas que não há um mtDNA defeituoso, mas são causados por mutações nos genes nucleares.


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