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FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR E RENAL Prof. Herbert Arlindo Trebien.

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1 FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR E RENAL Prof. Herbert Arlindo Trebien

2 FUNÇÃO ??????????????? (do sistema cardiovascular) aporte adequado de nutrientes, O , remoção dos metabólitos perfusão tecidual FUNÇÃO ??????????????? (do sistema cardiovascular) aporte adequado de nutrientes, O , remoção dos metabólitos perfusão tecidual

3 Componentes do sistema: coração (bomba) vasos (sistema de dutos - fechado): artérias: coração tecidos veias: tecidos coração sangue rim composição e volume do líquido circulante

4 Mecanismo evolutivo desenvolvido para garantir a perfusão adequada ???????

5 PA = DC x RVP VS x FC PRESSÃO ARTERIAL TÔNUS VASCULAR INO CRONO (força) (ritmo) NEURAIS (SNSimp) HUMORAIS (ADR, SRA) LOCAIS

6 Controle da pressão arterial regulação a cada momento do DC e da RVP em 4 locais anatômicos Controle da pressão arterial regulação a cada momento do DC e da RVP em 4 locais anatômicos arteríolas - resistência vênulas - capacitância coração - débito (fluxo) rins - volume SN Simpático

7 MECANISMOS NEURAIS ARCO-REFLEXO BAROCEPTOR controle rápido da PA MECANISMO HUMORAL SRA - MECANISMOS LOCAIS SRA, NO, PGs - regulação local do fluxo

8 PRINCIPAL PATOLOGIA SCV ???????????????????????????

9 HIPERTENSÃO É uma elevação persistente da PA Pressão sistólica > de 139 mmHg Pressão diastólica > de 89 mmHg Principal conseqüência é a perfusão inadequada dos tecidos Risco aumentado de acidentes vasculares cerebrais coronariopatias insuficiência renal Maior causa de mortes É uma elevação persistente da PA Pressão sistólica > de 139 mmHg Pressão diastólica > de 89 mmHg Principal conseqüência é a perfusão inadequada dos tecidos Risco aumentado de acidentes vasculares cerebrais coronariopatias insuficiência renal Maior causa de mortes

10 Quando tem causas específicas ( 10% casos) Hipertensão secundária Quando NÃO tem causas específicas Hipertensão primária (ou essencial) Fatores genéticos Estresse psicológico Hábitos e costumes (dieta, álcool, tabagismo) Geralmente assintomática até a lesão de órgão-alvo Quando tem causas específicas ( 10% casos) Hipertensão secundária Quando NÃO tem causas específicas Hipertensão primária (ou essencial) Fatores genéticos Estresse psicológico Hábitos e costumes (dieta, álcool, tabagismo) Geralmente assintomática até a lesão de órgão-alvo HIPERTENSÃO

11 ANTI-HIPERTENSIVOS simpatolíticos inibidores do SRA vasodilatadores (ANTIANGINOSOS) diuréticos CARDIOTÔNICOS ANTIARRÍTMICOS

12 ABORDAGEM TERAPÊUTICA Tratamento não farmacológico: Redução dos fatores predisponentes Evitar o tabagismo Evitar o álcool Fazer exercícios físicos Reduzir o peso corporal Dieta (redução do sal) Diminuir o estresse Tratamento não farmacológico: Redução dos fatores predisponentes Evitar o tabagismo Evitar o álcool Fazer exercícios físicos Reduzir o peso corporal Dieta (redução do sal) Diminuir o estresse

13 Tratamento farmacológico: Fármacos com ação sobre 1 ou mais dos 4 locais anatômicos de controle da PA Classificação pelo mecanismo de ação: FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS FÁRMACOS VASODILATADORES BLOQUEADORES DE CANAIS DE Ca 2+ DIURÉTICOS INIBIDORES DA ECA Tratamento farmacológico: Fármacos com ação sobre 1 ou mais dos 4 locais anatômicos de controle da PA Classificação pelo mecanismo de ação: FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS FÁRMACOS VASODILATADORES BLOQUEADORES DE CANAIS DE Ca 2+ DIURÉTICOS INIBIDORES DA ECA ABORDAGEM TERAPÊUTICA

14 FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Redução direta ou indireta da atividade simpática DE AÇÃO CENTRAL - Metildopa, Clonidina DE AÇÃO CENTRAL DE 2ª GERAÇÃO - Rilmenidina, Monoxidina BLOQUEADORES GANGLIONARES - Mecamilamina, Trimetafan BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS - Reserpina, Guanetidina ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS alfa - Prazosina beta - Propranolol alfa/beta - Labetalol Redução direta ou indireta da atividade simpática DE AÇÃO CENTRAL - Metildopa, Clonidina DE AÇÃO CENTRAL DE 2ª GERAÇÃO - Rilmenidina, Monoxidina BLOQUEADORES GANGLIONARES - Mecamilamina, Trimetafan BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS - Reserpina, Guanetidina ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS alfa - Prazosina beta - Propranolol alfa/beta - Labetalol

15 AGENTES DE AÇÃO CENTRAL

16 METILDOPA sintetizada como análogo da DOPA – inibição da DOPA- descarboxilase sintetizada como análogo da DOPA – inibição da DOPA- descarboxilase falso neurotransmissor: metabolizada a metilnoradrenalina falso neurotransmissor: metabolizada a metilnoradrenalina efeito agonista parcial efeito agonista parcial sintetizada como análogo da DOPA – inibição da DOPA- descarboxilase sintetizada como análogo da DOPA – inibição da DOPA- descarboxilase falso neurotransmissor: metabolizada a metilnoradrenalina falso neurotransmissor: metabolizada a metilnoradrenalina efeito agonista parcial efeito agonista parcial Efeito hipotensor bloq - por inibidores centrais DOPA-descarboxilase - por antagonistas de ação central Estimula receptores 2 - tronco cerebral Diminui o fluxo simpático do SNC Metabolizada SNC a metilnoradrenalina

17 Ações: Reduz a PA por reduzir a RVP Pouco efeito sobre DC e FC Inibe a secreção de renina (sem importância p/ PA) Causa redução da resistência vascular renal pacientes com insuficiência renal Pouca hipotensão postural Pseudotolerância – retenção de sais e líquidos associação com um diurético Ações: Reduz a PA por reduzir a RVP Pouco efeito sobre DC e FC Inibe a secreção de renina (sem importância p/ PA) Causa redução da resistência vascular renal pacientes com insuficiência renal Pouca hipotensão postural Pseudotolerância – retenção de sais e líquidos associação com um diurético METILDOPA

18 Farmacocinética: Boa absorção por VO – transporte ativo no intestino Concentração plasmática máxima em 2-3 h ½ vida: 2h Efeito máximo em 6-8 h persistindo por até 24 h Acesso ao SNC por transporte ativo também Excretada pelo rim (conjugado) – insuf. renal x ½ vida Eficácia máxima reduzida (dose x efeito) Farmacocinética: Boa absorção por VO – transporte ativo no intestino Concentração plasmática máxima em 2-3 h ½ vida: 2h Efeito máximo em 6-8 h persistindo por até 24 h Acesso ao SNC por transporte ativo também Excretada pelo rim (conjugado) – insuf. renal x ½ vida Eficácia máxima reduzida (dose x efeito) METILDOPA

19 Toxicidade e efeitos colaterais: Sedação, depressão Redução da acuidade mental / esquecimento Distúrbios do sono Cefaléia Impotência, diarréia, visão embaçada Bradicardia Hipersensibilidade do seio carotídeo Anemia hemolítica (raramente) Toxicidade e efeitos colaterais: Sedação, depressão Redução da acuidade mental / esquecimento Distúrbios do sono Cefaléia Impotência, diarréia, visão embaçada Bradicardia Hipersensibilidade do seio carotídeo Anemia hemolítica (raramente) METILDOPA

20 Avaliação clínica inicial descongestionante nasal Avaliação clínica inicial descongestionante nasal CLONIDINA

21 causava sedação, hipotensão e bradicardia é um agonista parcial 2 vasoconstrição decorrente da ativação de R. 2 do MLV Efeito hipotensor: ativação central de R. 2 reduz o tônus simpático e aumenta o parassimpático ação sobre: 2 pré-sináptico 2 pós-sináptico outro receptor causava sedação, hipotensão e bradicardia é um agonista parcial 2 vasoconstrição decorrente da ativação de R. 2 do MLV Efeito hipotensor: ativação central de R. 2 reduz o tônus simpático e aumenta o parassimpático ação sobre: 2 pré-sináptico 2 pós-sináptico outro receptor CLONIDINA

22 MAO EFEITOS BIOLÓGICOS Clonidina Difusão Captaçãoneuronal Captação tecidual extra-neuronal + - NA Clonidina, metildopa, guanabenz, guanfacina: agonistas seletivos 2 anti-hipertensivos de ação central

23 Redução da PA decorre de: FC Relaxamento de vasos de capacitância RVP principalnmente na posição ereta Fluxo sanguíneo renal é mantido Há retenção de sais e líquidos associar com um diurético Redução da PA decorre de: FC Relaxamento de vasos de capacitância RVP principalnmente na posição ereta Fluxo sanguíneo renal é mantido Há retenção de sais e líquidos associar com um diurético CLONIDINA

24 Farmacocinética: Boa absorção VO – altamente lipossolúvel Conc. plasmática e efeito hipotensor máx. 1-3 h (VO) ½ vida: 12 h Doses iniciais baixas com elevação gradual Emplastros de liberação transdérmica Farmacocinética: Boa absorção VO – altamente lipossolúvel Conc. plasmática e efeito hipotensor máx. 1-3 h (VO) ½ vida: 12 h Doses iniciais baixas com elevação gradual Emplastros de liberação transdérmica CLONIDINA

25 Toxicidade e efeitos colaterais: Sedação, depressão Disfunção sexual Bradicardia Dermatite de contato Interação com antidepressivos tricíclicos (bloq. ) Crise hipertensiva na suspensão abrupta Toxicidade e efeitos colaterais: Sedação, depressão Disfunção sexual Bradicardia Dermatite de contato Interação com antidepressivos tricíclicos (bloq. ) Crise hipertensiva na suspensão abrupta CLONIDINA

26 Monoxidina, Rilmenidina modificações estruturais da clonidina menos efeitos sedativos baixa afinidade por 2 receptores imidazolínicos? Recentes (uso 2001) Monoxidina, Rilmenidina modificações estruturais da clonidina menos efeitos sedativos baixa afinidade por 2 receptores imidazolínicos? Recentes (uso 2001) ANTI-HIPERTENSIVOS DE AÇÃO CENTRAL DE 2 a GERAÇÃO

27 BLOQUEADORES GANGLIONARES TRIMETAFAM Inibição de reflexos vasomotores simpáticos Taquicardia leve pode ocorrer retorno venoso - DC - PA Acúmulo venoso (vasos de capacitância) é necessário infusão IV lenta - duração 15 min Usos: crise hipertensiva, hipotensão controlada, ensaios Efeitos colaterais: Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual, transpiração Parassimpáticos: constipação, retenção urinária, visão turva, boca seca

28 TRIMETAFAM Farmacocinética: infusão IV lenta Efeito em 5 min, duração de 10 a 15 min posição do paciente – controle da hipotensão Uso na crise hipertensiva, hipotensão controlada e em ensaios biológicos Farmacocinética: infusão IV lenta Efeito em 5 min, duração de 10 a 15 min posição do paciente – controle da hipotensão Uso na crise hipertensiva, hipotensão controlada e em ensaios biológicos Toxicidade e efeitos colaterais: Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual, transpiração Parassimpáticos: constipação, retenção urinária, glaucoma, visão turva, boca seca

29 AGENTES BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS PA por inibição da liberação de catecolaminas

30 Rauwolfia serpentina Foi uma das primeiras (1950) drogas eficazes usadas amplamente - anti-hipertensivo - anti-psicótico (tranquilizantes) RESERPINA

31 Uso década de 50 - depleção de catecolaminas Grânulos cromafins da medula adrenal – depleção Efeitos irreversíveis sobre as vesículas Doses baixas mantém os reflexos simpáticos RVP e DC - PA FC e secreção de renina Hipotensão postural leve Sedação, concentração, distúrbios do sono, depressão Diarréia Aumento da secreção ácida gástrica Farmacocinética: Pouco conhecida - conc. plasmática cai rapidamente Efeitos persistentes É totalmente metabolizada RESERPINA Uso década de 50 - depleção de catecolaminas Grânulos cromafins da medula adrenal – depleção Efeitos irreversíveis sobre as vesículas Doses baixas mantém os reflexos simpáticos RVP e DC - PA FC e secreção de renina Hipotensão postural leve Sedação, concentração, distúrbios do sono, depressão Diarréia Aumento da secreção ácida gástrica Farmacocinética: Pouco conhecida - conc. plasmática cai rapidamente Efeitos persistentes É totalmente metabolizada

32 GUANETIDINA Dilatação venosa e inibição simpática cardíaca - DC inibição da resposta arterial reflexa sem efeito sobre a secreção de renina retenção de sais e líquidos efeito periférico pouco uso clínico, maior uso em laboratório Farmacocinética: baixa biodisponibilidade (3-50% por VO) rápida absorção / ½ vida: 5 dias Efeitos colaterais: hipotensão - não há compensação simpática ejaculação retardada diarréia (predominância parassimpática) interação com antidepressivos tricíclicos e similares GUANETIDINA Dilatação venosa e inibição simpática cardíaca - DC inibição da resposta arterial reflexa sem efeito sobre a secreção de renina retenção de sais e líquidos efeito periférico pouco uso clínico, maior uso em laboratório Farmacocinética: baixa biodisponibilidade (3-50% por VO) rápida absorção / ½ vida: 5 dias Efeitos colaterais: hipotensão - não há compensação simpática ejaculação retardada diarréia (predominância parassimpática) interação com antidepressivos tricíclicos e similares

33 ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

34 RS Ca 2+ G Fosfolipase C PIP 2 DG IP 3 1 Proteinoquinase C Ca 2+ x calmodulina miosinoquinase ativa fosforilação da cadeia leve da miosina complexo actina-miosina CONTRAÇÃO ativação da miosina ET Ca 2+ K+K+K+K+

35 ALFA-SIMPATOLÍTICOS 1 - ALCALÓIDES DO ESPORÃO DO CENTEIO fungo Claviceps purpurea Fogo de Santo Antônio alucinações / abortos / diarréia gangrena pés, pernas, mãos e braços extremidades secas e negras (fogo sagrado) tratamento: migração túmulo de Santo Antônio Uso antigo: parteiras induzir parto Hosack (1824) nº natimortos recomendou uso só após parto Dale (1906) vasoconstrição inversão do efeito da adrenalina Hoffman (1947) efeitos alucinógenos (LSD-25)00

36 1 - Alcalóides do ergô ergotamina: vasoconstrição > ocitócica > bloq enxaqueca - Cafergot ergotoxina: bloq > vasoconstrição > ocitócica arteriosclerose cerebral - Hydergine ergonovina: ocitócica > > vasoconstrição > > bloq pós-parto - Ergotrate Outros efeitos: agonistas parciais: 5-HT - ansiolíticos, antidepressivos DA - vômitos alucinações, diarréia (estim dir músc liso), vasoconstrição (coração, extremidades)

37 2 – Imidazolinas anel imidazólico = histamina - vasodilat, cólicas, secr HCl Fentolamina (Regitine) / Tolazolina (Priscoline) 1 = 2 - taquicardia usos: feocromocitoma (hipertensão + tônus TGI) necrose dérmica (agon 1) suspensão clonidina tiramina + IMAO hipotensão induzida * hipotensão postural

38 3 – HALOALQUILAMINAS Fenóxibenzamina (Dibenzyline), Dibenamida Antagonismo irreversível íon carbônio = mostardas nitrogenadas N-CH2-CH2--receptor 1, 2, 5-HT, H1, M..... DNA ligação covalente 4 - ANTIPSICÓTICOS:HALOPERIDOL e CPZ

39 PRAZOSINA, TERAZOSINA, DOXAZOSINA Antagonismo reversível seletividade 1 >>> 2 MAO EFEITOS BIOLÓGICOS Prazosina Difusão Captaçãoneuronal Captação tecidual extra-neuronal + - NA

40 Farmacocinética: boa absorção VO metabolismo razoável de 1 a passagem ½ vida: 3-4 h Toxicidade e efeitos colaterais: seletividade / efeito de 1 a dose / tontura, cefaléia, lassidão hipotensão postural taquicardia reflexa bloqueio alfa 2 pré-sináptico retenção líquido volemia impotência sexual (bloqueia ejaculação) obstrução nasal diarréia efeito direto, liberação ACH Farmacocinética: boa absorção VO metabolismo razoável de 1 a passagem ½ vida: 3-4 h Toxicidade e efeitos colaterais: seletividade / efeito de 1 a dose / tontura, cefaléia, lassidão hipotensão postural taquicardia reflexa bloqueio alfa 2 pré-sináptico retenção líquido volemia impotência sexual (bloqueia ejaculação) obstrução nasal diarréia efeito direto, liberação ACH ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS

41 Análise de fichas médicas de pacientes com angina uso do propranolol tinha efeito colateral - PA antagonismo puro ou agonismo parcial diferença de afinidade por 1 ou 2 efeitos anestésicos locais ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS Análise de fichas médicas de pacientes com angina uso do propranolol tinha efeito colateral - PA antagonismo puro ou agonismo parcial diferença de afinidade por 1 ou 2 efeitos anestésicos locais

42 GSGS ATP AMP C AC Proteína Quinases Proteína Quinases MLVMLV 5-AMP FOSFODIESTERASES PROPRANOLOLPROPRANOLOL CONTRATILIDADE E FREQÜÊNCIA CARDÍACACONTRATILIDADE CARDÍACA AdrenalinaAdrenalina

43 ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS fichas médicas pacientes angina: PROPRANOLOL PA vasodilatadores podem causar taquicardia DC/bradicardia - PA(inicialmente) bloqueio 2 nos rins sistema renina-angiotensina-aldosterona boa absorção VO, 1-3 hs, metabolização hepática baixa biodisponibilidade (1 a passagem) gde volume de distribuição, ½ vida: 3-6 hs 2 musculatura lisa brônquica - resistência (asmáticos) síndrome de abstinência: nervosismo, taquicardia, angina, PA outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômitos, distúrbios do sono, lassidão, depressão terapia individualizada: jovens, alto estresse ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS fichas médicas pacientes angina: PROPRANOLOL PA vasodilatadores podem causar taquicardia DC/bradicardia - PA(inicialmente) bloqueio 2 nos rins sistema renina-angiotensina-aldosterona boa absorção VO, 1-3 hs, metabolização hepática baixa biodisponibilidade (1 a passagem) gde volume de distribuição, ½ vida: 3-6 hs 2 musculatura lisa brônquica - resistência (asmáticos) síndrome de abstinência: nervosismo, taquicardia, angina, PA outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômitos, distúrbios do sono, lassidão, depressão terapia individualizada: jovens, alto estresse

44 Farmacocinética: boa absorção VO conc. plasmática máx. 1-3 hs baixa biodisponibilidade (1 a passagem) absorção x extração hepática x indivíduo gde volume de distribuição ½ vida: 3-6 hs metabolização hepática x duração efeito Farmacocinética: boa absorção VO conc. plasmática máx. 1-3 hs baixa biodisponibilidade (1 a passagem) absorção x extração hepática x indivíduo gde volume de distribuição ½ vida: 3-6 hs metabolização hepática x duração efeito PROPRANOLOL

45 Toxicidade e efeitos colaterais: 2 musculatura lisa brônquica - resistência (asmáticos) síndrome de abstinência nervosismo, taquicardia, angina, PA outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômito distúrbios do sono, lassidão, depressão Toxicidade e efeitos colaterais: 2 musculatura lisa brônquica - resistência (asmáticos) síndrome de abstinência nervosismo, taquicardia, angina, PA outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômito distúrbios do sono, lassidão, depressão PROPRANOLOL

46 FÁRMACO POT T1/2 CARDIO ASI ANEST (h) SELETIV AGON LOCAL ( 1) PARC (QUIN) PROPRANOLOL PINDOLOL PRACTOLOL 0, METOPROLOL 0, ± ATENOLOL ± 0 TOLAMOLOL 0, ± NADOLOL 0, TIMOLOL ± 0 ESMOLOL 0,13 (8 min) BUTOXAMINA 2 PENBUTOLOL 26 BUNOLOL

47 INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

48 RICHARD BRIGHT: HIPERTENSÃO ARTERIAL DOENÇA RENAL TIEGERSTEDT & BERGMANN extratos de rim PA de cão renina GOLDBLATT e cols. clipagem renal hipertensão persistente BRAUN-MENENDEZ e cols. (Argentina) PAGE & HELMER (EUA) clipagem renal liberação renina substrato plasmático material pressor hipertensina angiotonina (1958) - ANGIOTENSINA PAGE & HELMER / MUNÕZ e cols. substrato (angiotensinogênio) fração 2 globulina

49 Tigerstedt ( ) e a descoberta da renina Até onde sabemos, ninguém tem investigado até que ponto uma substância do rim influencia os órgãos circulatórios. Em vista da conexão íntima entre algumas doenças renais e cardíacas, pareceu possível investigar a presença de tal substância

50 A hipertensão renovascular de Goldblatt

51 ANGIOTENSINOGÊNIO Page e Helmer; Munõz e cols. produção - fígado (sangue [fração alfa2-globulina], linfa,gordura, SNC,rim) [ ] plasmática : gravidez hipertensão maligna hipóxia nefrectomia ACTH corticóides estrógenos [ ] plasmática adrenalectomia

52 SKEGGS e cols. estrutura AI e AII angiotensinogênio terminal -C terminal -N ---Val-Leu---Leu-His---Phe-Pro-His-Ile-Tyr-Val-Arg---Asn renina AI (decapeptídeo) ECA AII (octapeptídeo) (heptapeptídeo) AIII aminopeptidase SCHWARZ e cols. (PAGE) RITTEL e cols. síntese da AII - nº estudos GROSS e cols. SRA aldosterona retenção sódio

53 CARLINI e col tecidos: AI AII FERREIRA (tese) potencialização da BK por um fator (BPF) presente no VBJ inibição da cininase II 1964 ERDÖS CININASE II = ECA NG e VANE ECA: endotélio pulmonar ONDETTI e col BPF 9 PRÊMIO CUSHMAN e col CAPTOPRIL v.o NOBEL

54 MECANISMO HUMORAL / LOCAL - SRA fígado Angiotensinogênio Cininogênio rim Renina Calicreína pâncreas Angiotensina I Bradicinina PGs pulmão ECA Inibidores Cininase da ECA Angiotensina II Produtos Inativos vasoconstr adrenal aldosterona rim retenção NaCl/H2O

55 CAPTOPRIL análogo do terminal dipeptídico da AI exemplo de desenvolvimento de drogas iECA PA normal não altera (livros, pouco) PA em hipertensos (renovascular...) ação por 8 h, erupção cutânea, distúrbios do paladar, neutropenia e proteinúria (grupo sulfidrila..? síntese ENALAPRIL, LISINOPRIL, BENAZEPRIL, FOSINOPRIL, MOEXIPRIL, PERINDOPRIL, QUINAPRIL, RAMIPRIL, TRANDOLAPRIL tosse seca ( BK) hipotensão de primeira dose ( SRA diuréticos de alça) insuficiência renal [ SRA ICC, estenose bilateral da artéria renal)

56 SARALASINA peptídeo análogo à AII ANTAGONISTA AGONISTA PARCIAL uso parenteral LOSARTAN tosse ?? (BK) VALSARTAN, CANDESARTAN, EPROSARTAN, IRBESARTAN, TELMISARTAN

57 USOS CLÍNICOS hipertensão insuficiência cardíaca (melhora sobrevida) IM (disfunção ventricular) ??? proteinúria em diabéticos prevenção insuficiência renal hipertrofia ventricular

58 VASODILATADORES / ANTIANGINOSOS

59 VASODILATADORES 1 - efeito diretamente no vaso * 2 - uso: em condições de isquemia tissular geral hipertensão local angina pectoris exemplos NITROVASODILATADORES NITRATOS ORGÂNICOS: nitrito de amila trinitrato de glicerila (nitroglicerina, NTG) dinitrato de isossorbida NITROPRUSSIATO DE SÓDIO BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO verapamil nifedipina ABRIDORES DE CANAIS DE POTÁSSIO minoxidil diazóxido cromacalina

60 NITROVASODILATADORES NITRATOS ORGÂNICOS: nitrito de amila trinitrato de glicerila (nitroglicerina, NTG) dinitrato de isossorbida NITROPRUSSIATO DE SÓDIO William Heberden descrição angina dor asfixiante que ocorre quando o suprimento de sangue pelo fluxo coronariano é inadequado, causando desequilíbrio entre a demanda e o suprimento de oxigênio para o miocárdio e o acúmulo de metabólitos T Lauder Brunton surtos PA nitrito de amila p/ PA alívio (+ ef colaterais) extremamente volátil explosivo NTG eficácia na angina não explosiva (moderadamente volátil) 90% inativação 1ª pass fígado sublingual/inalação dinitrato de isossorbida sólido Efeito primário Efeito primário: vasodilatação venosa capacitância pré-carga DC trabalho cardíaco cons O 2 secundários PA e vasodilatação coronariana

61 BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO papaverina componente vasodilatador ÓPIO 1º análogo + potente verapamil nifedipina (DHPs) 1800 influxo de Ca ++ necessário a contração musc descoberta de canal de Ca ++ no músc cardíaco, seguida por outros canais de cálcio ativados pela voltagem______________________________ tipo local propriedades da bloqueio corrente de cálcio________________________________ L músculos longa duração (Long) verapamil (cardíaco, MLV) grandes, alto limiar DHPs, Cd 2+ marcapassos cardíacos (AS e AV) neurônios T coração curta duração, baixo limiar sFTX, flunariz, Niquel neurônios N neurônios curta dur, alto limiar -CTX, Cd 2+ P neur cerebel longa duração Aga-IVA (tox aranha Purkinje alto limiar ____________ Agelenopsis aperta)____ bloqueiam canais Ca ++ receptor dependentes tb ligam-se a sítios específicos do canal freq abert (antagonistas) Toxicidade: extensões da atividade terapêutica depressão cardíaca, parada, bradicardia, bloq. atrioventricular, ICC

62 DIURÉTICOS

63 importância, usos, indicações 1 - hipertensão arterial 2 - reduzir edema ICC doenças renais doenças hepáticas dismenorréia 3 - glaucoma 4 - diurese forçada overdose edema cerebral cirurgias (manutenção diurese)

64 IRA – INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA síndrome clínica com redução abrupta e reversível da função renal Pode estar associada: oligúria (vol urina < 400mL/dia) anúria (vol urina < 100mL/dia) vol urina normal ou aumentada I - INSUFICIÊNCIA PRÉ-RENAL a) hipovolemia: hemorragia, perda TGI -diarréia, perdas cutâneas b) Insuficiência cardíaca II - INSUFICIÊNCIA PÓS-RENAL a) obstrução uretral:estenose, hipertrofia, carcinoma b) obstrução funcional da bexiga: bloq. Ganglionares c) obstrução ureteral: cálculos, fibrose, coágulos III- INSUFICIÊNCIA RENAL PARENQUIMATOSA a) doença renal intrínseca 1 - glomerulonefrite e/ou vasculite 2 - nefrite intersticial b) infecção fulminante aguda c) doença vascular renal 1 - oclusão artéria renal 2 - trombose veia renal d) IRA HEMODINAMICAMENTE MEDIADA: grande cirurgia, obstétrica, trauma, liberação de pigmentos e) IRA NEFROTÓXICA: metais pesados, solventes, antibióticos, pesticidas

65 DIURÉTICOS: drogas que aumentam a formação de urina FUNÇÃO RENAL manutenção do volume e composição dos líquidos corporais Arteríola aferente 25% DC 180 L/dia filtrado glomerular 6L vol.circ= 30x/dia NÉFRON = unidade funcional do rim 1-2L urina filtração secreção Reabsorção - 178L

66 DIURESE - FATORES DETERMINANTES 1 - pressão hidrostática do sangue derivada da força de contração cardíaca CARDIOTÔNICOS 2 - fluxo sangüíneo renal vasodilatação renal DIURÉTICOS 1 - ÁGUA diur fisiológico - excesso líquido filtrado - não reabsorv 2 - DIURÉTICOS OSMÓTICOS - solutos, filtrados-não reabsorv NaCl - prevenção urolitíase (felinos NaHCO3 - alcalose NaSO4 - excreção Ca-SO Sais de K - arritmias açúcares -glicose, sacarose, sorbitol iv cloreto amônio, Ca, nitrato de amônio formadores de ácidos (e) manitol

67 MANITOL M M M M M M M M M M Filtrado, mas não reabsorvido i v (20%) 1mL puxa 4 mL líquido INDICAÇÕES: edema cerebral overdose (diurese forçada) cirurgias catarata, manutenção diurese comprovada função renal (IRA) EFEITOS COLATERAIS: edema pulmonar reações alérgicas hipocalemia

68 3 - DIURÉTICOS MERCURIAIS 1º - CLORETO DE MERCÚRIO clomerodrin merbafen, meralurida, mercurofilina, mersalil, meretoxilina, mercumatilina, mercaptomerina Mecanismo: liberação íon mercúrico ligação com cisteína das enzimas transportadoras de íons * outras enzimas lesão renal IR crônica

69 4 - diuréticos túbulo contorcido proximal ACETAZOLAMIDA diclorofenamida, metazolamida, etoxizol sulfonamidas fortes (eficácia) fracos (potência) inibidores da anidrase carbônica Anidrase carbônica Na + H+H+ Sistema tampão-eritrócitos, SNC, olho, TGI USO: glaucoma efeitos colaterais: acidose (retém H + ) urina alcalina, hipocalemia, parestesias (formigamento-lesão neural), sono, hipersensibilidade, depressão medula óssea CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 HCO CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 HCO %

70 H2OH2O DIURÉTICOS DE ALÇA FUROSEMIDA Bumetamida, ácido etacrínico sulfonamidas fortes (eficácia, potência) 2Cl ativo Na, K, Ca - passivo 20% (-) Usos: edema pulmonar, hepático (cirrose), renal (nefrose, IR crônica), hipercalcemia, hipertensão em nefropatas Efeitos colaterais: alcalose metabólica - pH urina gota - hiperuricemia, ototoxicidade, hipersensibilidade, distúrbios TGI (sangramento), desidratação

71 6 - diuréticos túbulo contorcido distal CLORTALIDONA / HIDROCLOROTIAZIDA sulfonamidas TIAZÍDICOS moderados inibidores do co-transporte Na e Cl, Na-KATPase, glicólise 2Cl Na, K Espoliadores de potássio Mais utilizados hipertensão ICC edemas, Dismenorréia Cirrose fibrose síntese proteínas plasmát Ascite barriga dágua

72 TIAZÍDICOS:CLORTALIDONA, HIDROCLOROTIAZIDA sulfonamidas modificadas Toxicidade: 1 - astenia (fraqueza, falta de energia) impotência sexual 2 - hipopotassemia (hipocalemia): arritmias, parada cardíaca Reposição:a) + poupadores de K b) Cazigeram, Defatig, Píl de Witts c) banana, laranja, melão 3 - gota acúm ác úrico (extremidades, dedão) COMPETEM PELA SECREÇÃO 4 - hiperssensibilidade dermatite pancreatite vasculite 5 - hiperglicemia - lib insulina, glicogênese 6 - colesterol e triglicerídeos 7 - hiperparatireoidismo hipercalcemia/hipofosfatemia

73 DIURÉTICOS - túbulo distal e duto coletor POUPADORES DE POTÁSSIO 2% Na K ALDOSTERONA (+) Fracos (associação)/hipercalemia (isoladamente) Antagonistas da aldosterona ESPIRONOLACTONA - indicações cirrose, pesquisa efeitos colaterais:hirsutismo (mulheres) impotência, ginecomastia (homens) AMILORIDA e TRIAMTERENO ligação aos canais de sódio uso em associação

74 CARDIOTÔNICOS

75 GLICOSÍDEOS CARDÍACOS William Withering planta de uso popular - dedaleira, digitalis 209 pacientes dropsy (edema extremidades - hidropsia hoje ICC) Boiullaud digitalis redução FC empacientes com taquicardia e arritmias Lewis - The chief value of digitalis lies in its power to control the ventricular rate when fibrillation of the auricles has come Mackenzie & Christian confirm Lewis funcionava também em pacientes com ritmo sinusal -normal 1927-Wiggers & Stinson digoxina INO+(ventrículo intacto, FC e PA ctes) Hipertensão, IM ICC DC edema extremidades (+ reflexa SN simpático) TRATAMENTO DIURÉTICOS ( volume urinário) VASODILATADORES ( pós-carga) CARDIOTÔNICOS ( ino/força)

76 GSGS ATP AMP C AC Proteínas Quinase A relaxamento mlv/bronquiolar 5-AMP FDEs metaproterrenol fenoterol contratilidade cronotropismo Teofilina amrinona sildenafil (Viagra) adrenalina isoprenalina Dopamina dobutamina [Ca]i trocador Na + D1 Glucagon Na-K ATPase Na + K+K+ (--) competem digoxina digitoxina ouabaína (-)

77 ANTIARRÍTMICOS

78 ARRITMIAS: alterações do ritmo cardíaco indivíduos normais: reversão cardiopatas: desconforto ocasional... insuficiência cardíaca DIVISÃO: SUPRAVENTRICULARES átrios NAV VENTRICULARES MECANISMOS foco ectópico:céls despolarizam mais rapidamente que o marca- passo (NSA) mecanismo de reentrada: potenciais são retardados (cardiopatia) e reentram as céls musc causando novo potencial de ação RITMO atividade elétrica SINCRONIZADA atividade mecânica

79 TRATAMENTO emergência: CARDIOVERSÃO ELÉTRICA (MARCA-PASSO) FARMACOLÓGICO 1 - ANESTÉSICOS LOCAIS (BLOQ DE CANAIS DE SÓDIO) 2 - BETA-BLOQUEADORES 3 - MISTOS 4 - BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO efeitos automaticidade período refratário - fibras atriais, ventriculares, Purkinge

80 ANTIARRÍTMICOS / ANTIDISRÍTMICOS Classificação de Vaughan Williams (1970) Classe Mecanismo Exemplos Efeitos______________ TMD DPA PRE AV Ino Ia Bloq Na + quinidina procainamida disopiramida Ib rápidos lidocaína - - Ic lentos flecainida - - II -bloq Propranolol III ?? (misto) amiodarona - - sotalol IV Bloq Ca ++ Verapamil TMD - taxa máxima de despolarização, DPA - duração do Potencial de Ação, PRE - período refratário efetivo

81 CLASSE Ia eficácia: arritmias supra-ventriculares E ventriculares Quinidina:bloq canal Na + - seletividade pelo estado aberto do canal maior com maior ativação canal - depressão coração: aumenta limiar excitação, retarda condução, prolonga período refratário... hipotensão, hipersensibilidade, trombocitopenia, disfunção hepática, cinchonismo Uso manutenção ritmo sinusal após cardioversão... Procainamida: idem agranulocitose Disopiramida: idem Menos tóxica Ef adversos: Hipotensão, taquicardia ventricular, atropínicos...

82 CLASSE Ib Lidocaína (lignocaína, xilocaína ) ligação a canais abertos (fase 0) canais Na + inativados (refratários) dissociação dentro do ciclo cardíaco uso i.v., IM e cirurgias cardíacas (células despolarizadas - isquemia, muitos canais inativados, suscetíveis de estimulação - impede focos ectópicos, batim. prematuros) mexiletina - lidocaína oral - mais tóxica fenitoína - anticonvulsivante - arritmia por digitálico CLASSE Ic Flecainida, encainida suprimem batimentos ectópicos - uso v. o..... Aumentam incidência morte súbita - fibrilação ventricular após IM - redução uso !!!!!!!!!

83 Classe II beta-bloqueadores arritmias de estresse ( [ NA ou ADR]), IM, feocromocitoma, tireotoxicose...

84 Classe III - amiodarona indicações: qquer arritmia qdo os outros não funcionarem alta toxicidade: lesão hepática, neuropatias, alveolite

85 Classe IV: supraventriculares VERAPAMIL bloq canais de Ca ++ nos marca-passos despolariz depend de K + e Ca ++ *** associação com digitálicos e beta-bloqueadores (assistolia)

86 SIMPATOLÍTICOS: agonistas 2 adrenérgicos - ex: clonidina, metildopa, anti-hipertensivos de ação central anti-hipertensivos SNC de 2ª geração Monoxidina, rilmenidina - agonistas R imidazolínicos? Bloqueadores ganglionares: mecamilamina e trimetafan inibidores da liberação de catecolaminas: reserpina, guanetidina -bloqueadores: ergo/CPZ/fentolamina/fenóxibenzamina seletivos 1 - Prazosina bloqueadores: propranolol, metoprolol, atenolol, pindolol e -bloqueadores: labetalol INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA iECA :captopril, enalapril, ramipril, lisinopril, fosinopril Antagonistas da Angio II : saralasina, losartan, olmesartan VASODILATADORES: ação no vaso sangüíneo Bloq de canais de Cálcio : papaverina, verapamil, nifedipina(s).... Doadores de NO : nitrito de amilo, NTG, NPS abridores de canais de K : diazóxido, minoxidil, cromacalina Anti-hipertensivos DIURÉTICOS : sulfonamidas modificadas alça - furosemida; túbulo cont distal -clortalidona, hidroclorotiazida; poup de K - amilorida, triamtereno; antag aldosterona - espironolac CARDIOTÔNICOS Glicosídeo/digitálico:Digoxina - inib Na-K ATPase Glicosídeo/digitálico:Digoxina - inib Na-K ATPase inibidores das FDEs: teofilina, amrinona, mil... inibidores das FDEs: teofilina, amrinona, mil... Agonistas 1-adrenérgicos: dopamina, dobut Agonistas 1-adrenérgicos: dopamina, dobutANTIARRÍTMICOS Ia bloq canais Na + : supra e ventriculares- quinidina e disopiramida Ib - lidocaína; Ic - flecainida II - beta-bloqueadores - estresse - propranolol III - mistos??? - amiodarona, sotalol: qdo outros não funcionam IV – canais Ca ++ - supraventriculares - verapamil canais Ca ++ - supraventriculares - verapamil


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