FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR E RENAL

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1 FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR E RENAL
Prof. Herbert Arlindo Trebien

2 (do sistema cardiovascular)
FUNÇÃO ??????????????? (do sistema cardiovascular) aporte adequado de nutrientes, O , remoção dos metabólitos perfusão tecidual

3 Componentes do sistema:
coração (bomba) vasos (sistema de dutos - fechado): artérias: coração  tecidos veias: tecidos  coração sangue rim  composição e volume do líquido circulante

4 Mecanismo evolutivo desenvolvido para garantir a perfusão adequada ???????

5 PRESSÃO ARTERIAL PA = DC x RVP VS x FC TÔNUS VASCULAR NEURAIS (SNSimp)
HUMORAIS (ADR, SRA) LOCAIS INO CRONO (força) (ritmo)

6 arteríolas - resistência vênulas - capacitância
Controle da pressão arterial regulação a cada momento do DC e da RVP em 4 locais anatômicos arteríolas - resistência vênulas - capacitância coração - débito (fluxo) rins - volume SN Simpático

7 MECANISMOS NEURAIS ARCO-REFLEXO BAROCEPTOR controle rápido da PA
MECANISMO HUMORAL SRA - MECANISMOS LOCAIS SRA, NO, PGs - regulação local do fluxo

8 PRINCIPAL PATOLOGIA SCV
???????????????????????????

9 “É uma elevação persistente da PA”
HIPERTENSÃO “É uma elevação persistente da PA” Pressão sistólica > de 139 mmHg Pressão diastólica > de 89 mmHg Principal conseqüência é a perfusão inadequada dos tecidos Risco aumentado de acidentes vasculares cerebrais coronariopatias insuficiência renal Maior causa de mortes

10 HIPERTENSÃO Quando tem causas específicas ( 10% casos)
 Hipertensão secundária Quando NÃO tem causas específicas Hipertensão primária (ou essencial) Fatores genéticos Estresse psicológico Hábitos e costumes (dieta, álcool, tabagismo) Geralmente assintomática até a lesão de órgão-alvo

11 ANTI-HIPERTENSIVOS. simpatolíticos. inibidores do SRA
ANTI-HIPERTENSIVOS simpatolíticos inibidores do SRA vasodilatadores (ANTIANGINOSOS) diuréticos CARDIOTÔNICOS ANTIARRÍTMICOS

12 ABORDAGEM TERAPÊUTICA
Tratamento não farmacológico: Redução dos fatores predisponentes Evitar o tabagismo Evitar o álcool Fazer exercícios físicos Reduzir o peso corporal Dieta (redução do sal) Diminuir o estresse

13 ABORDAGEM TERAPÊUTICA
Tratamento farmacológico: Fármacos com ação sobre 1 ou mais dos 4 locais anatômicos de controle da PA Classificação pelo mecanismo de ação: FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS FÁRMACOS VASODILATADORES BLOQUEADORES DE CANAIS DE Ca2+ DIURÉTICOS INIBIDORES DA ECA

14 FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
Redução direta ou indireta da atividade simpática DE AÇÃO CENTRAL - Metildopa, Clonidina DE AÇÃO CENTRAL DE 2ª GERAÇÃO - Rilmenidina, Monoxidina BLOQUEADORES GANGLIONARES - Mecamilamina, Trimetafan BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS - Reserpina, Guanetidina ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS alfa - Prazosina beta - Propranolol alfa/beta - Labetalol

15 AGENTES DE AÇÃO CENTRAL

16 METILDOPA sintetizada como análogo da DOPA – inibição da DOPA-descarboxilase “falso neurotransmissor”: metabolizada a metilnoradrenalina efeito agonista parcial Efeito hipotensor bloq por inibidores centrais DOPA-descarboxilase por antagonistas  de ação central Estimula receptores 2 - tronco cerebral Diminui o fluxo simpático do SNC Metabolizada SNC a metilnoradrenalina

17 METILDOPA Ações: Reduz a PA por reduzir a RVP
Pouco efeito sobre DC e FC Inibe a secreção de renina (sem importância p/  PA) Causa redução da resistência vascular renal pacientes com insuficiência renal Pouca hipotensão postural “Pseudotolerância” – retenção de sais e líquidos associação com um diurético

18 METILDOPA Farmacocinética:
Boa absorção por VO – transporte ativo no intestino Concentração plasmática máxima em 2-3 h ½ vida:  2h Efeito máximo em 6-8 h persistindo por até 24 h Acesso ao SNC por transporte ativo também Excretada pelo rim (conjugado) – insuf. renal x ½ vida Eficácia máxima reduzida (dose x efeito)

19 METILDOPA Toxicidade e efeitos colaterais: Sedação, depressão
Redução da acuidade mental / esquecimento Distúrbios do sono Cefaléia Impotência, diarréia, visão embaçada Bradicardia Hipersensibilidade do seio carotídeo Anemia hemolítica (raramente)

20 CLONIDINA Avaliação clínica inicial  descongestionante nasal

21 CLONIDINA causava sedação, hipotensão e bradicardia
é um agonista parcial 2 vasoconstrição decorrente da ativação de R. 2 do MLV Efeito hipotensor: ativação central de R. 2 reduz o tônus simpático e aumenta o parassimpático ação sobre: 2 pré-sináptico 2 pós-sináptico outro receptor

22 - Clonidina, metildopa, guanabenz, guanfacina:
agonistas seletivos 2  anti-hipertensivos de ação central MAO - + b Difusão 2 Captação neuronal NA Clonidina 1 b 2 Captação tecidual extra-neuronal EFEITOS BIOLÓGICOS

23 CLONIDINA Redução da PA decorre de: Fluxo sanguíneo renal é mantido
 FC Relaxamento de vasos de capacitância  RVP principalnmente na posição ereta Fluxo sanguíneo renal é mantido Há retenção de sais e líquidos associar com um diurético

24 CLONIDINA Farmacocinética: Boa absorção VO – altamente lipossolúvel
Conc. plasmática e efeito hipotensor máx. 1-3 h (VO) ½ vida:  12 h Doses iniciais baixas com elevação gradual Emplastros de liberação transdérmica

25 CLONIDINA Toxicidade e efeitos colaterais: Sedação, depressão
Disfunção sexual Bradicardia Dermatite de contato Interação com antidepressivos tricíclicos (bloq. ) Crise hipertensiva na suspensão abrupta

26 ANTI-HIPERTENSIVOS DE AÇÃO CENTRAL DE 2a GERAÇÃO
Monoxidina, Rilmenidina modificações estruturais da clonidina menos efeitos sedativos baixa afinidade por 2 receptores imidazolínicos? Recentes (uso 2001)

27 BLOQUEADORES GANGLIONARES
TRIMETAFAM Inibição de reflexos vasomotores simpáticos Taquicardia leve pode ocorrer retorno venoso  DC PA Acúmulo venoso (vasos de capacitância) é necessário infusão IV lenta - duração 15 min Usos: crise hipertensiva, hipotensão controlada, ensaios Efeitos colaterais: Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual,  transpiração Parassimpáticos: constipação, retenção urinária, visão turva, boca seca

28 TRIMETAFAM Farmacocinética: infusão IV lenta
Efeito em 5 min, duração de 10 a 15 min posição do paciente – controle da hipotensão Uso na crise hipertensiva, hipotensão controlada e em ensaios biológicos Toxicidade e efeitos colaterais: Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual,  transpiração Parassimpáticos: constipação, retenção urinária, glaucoma, visão turva, boca seca

29 AGENTES BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS
 PA por inibição da liberação de catecolaminas

30 Foi uma das primeiras (1950) drogas eficazes usadas amplamente
RESERPINA Rauwolfia serpentina Foi uma das primeiras (1950) drogas eficazes usadas amplamente - anti-hipertensivo - anti-psicótico (tranquilizantes)

31 RESERPINA Uso década de 50 - depleção de catecolaminas
Grânulos cromafins da medula adrenal – depleção Efeitos irreversíveis sobre as vesículas Doses baixas mantém os reflexos simpáticos  RVP e DC -  PA  FC e secreção de renina Hipotensão postural leve Sedação,  concentração, distúrbios do sono, depressão Diarréia Aumento da secreção ácida gástrica Farmacocinética: Pouco conhecida - conc. plasmática cai rapidamente Efeitos persistentes É totalmente metabolizada

32 GUANETIDINA Dilatação venosa e inibição simpática cardíaca -  DC
inibição da resposta arterial reflexa sem efeito sobre a secreção de renina retenção de sais e líquidos efeito periférico pouco uso clínico, maior uso em laboratório Farmacocinética: baixa biodisponibilidade (3-50% por VO) rápida absorção / ½ vida: 5 dias Efeitos colaterais: hipotensão - não há compensação simpática ejaculação retardada diarréia (predominância parassimpática) interação com antidepressivos tricíclicos e similares

33 ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

34 K+ Ca2+ Ca2+ 1 ET G    Proteinoquinase C Fosfolipase C DG PIP2
   Ca2+ Proteinoquinase C Fosfolipase C DG PIP2 Ca2+ x calmodulina IP3 miosinoquinase ativa RS fosforilação da cadeia leve da miosina Ca2+ K+ ativação da miosina complexo actina-miosina Ca2+ CONTRAÇÃO

35 1 - ALCALÓIDES DO ESPORÃO DO CENTEIO
ALFA-SIMPATOLÍTICOS 1 - ALCALÓIDES DO ESPORÃO DO CENTEIO fungo “Claviceps purpurea”  Fogo de Santo Antônio alucinações / abortos / diarréia gangrena pés, pernas, mãos e braços extremidades secas e negras (fogo sagrado) tratamento: migração túmulo de Santo Antônio Uso antigo: parteiras  induzir parto Hosack (1824)   nº natimortos  recomendou uso só após parto Dale (1906)  vasoconstrição  inversão do efeito da adrenalina Hoffman (1947)  efeitos alucinógenos (LSD-25)00

36 agonistas parciais: 5-HT - ansiolíticos, antidepressivos
1 - Alcalóides do ergô ergotamina: vasoconstrição > ocitócica > bloq  enxaqueca - Cafergot ergotoxina: bloq  > vasoconstrição > ocitócica arteriosclerose cerebral - Hydergine ergonovina: ocitócica > > vasoconstrição > > bloq  pós-parto - Ergotrate Outros efeitos: agonistas parciais: 5-HT - ansiolíticos, antidepressivos DA - vômitos alucinações, diarréia (estim dir músc liso), vasoconstrição (coração, extremidades)

37 anel imidazólico = histamina - vasodilat, cólicas,  secr HCl
2 – Imidazolinas anel imidazólico = histamina - vasodilat, cólicas,  secr HCl Fentolamina (Regitine) / Tolazolina (Priscoline) 1 = 2 - taquicardia usos: feocromocitoma (hipertensão +  tônus TGI) necrose dérmica (agon 1) suspensão clonidina tiramina + IMAO hipotensão induzida * hipotensão postural

38 Fenóxibenzamina (Dibenzyline), Dibenamida  Antagonismo irreversível
3 – HALOALQUILAMINAS Fenóxibenzamina (Dibenzyline), Dibenamida  Antagonismo irreversível íon carbônio = mostardas nitrogenadas N-CH2-CH2--receptor 1, 2, 5-HT, H1, M DNA ligação covalente 4 - ANTIPSICÓTICOS:HALOPERIDOL e CPZ

39 PRAZOSINA, TERAZOSINA, DOXAZOSINA ......
Antagonismo reversível  seletividade 1 >>> 2 MAO - + b Difusão 2 Captação neuronal NA Prazosina 1 b Captação tecidual extra-neuronal EFEITOS BIOLÓGICOS

40 ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS
Farmacocinética: boa absorção VO metabolismo razoável de 1a passagem ½ vida: 3-4 h Toxicidade e efeitos colaterais: seletividade / efeito de 1a dose / tontura, cefaléia, lassidão hipotensão postural taquicardia  reflexa bloqueio alfa 2 pré-sináptico retenção líquido   volemia impotência sexual (bloqueia ejaculação) obstrução nasal diarréia  efeito direto,  liberação ACH

41 ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS
Análise de fichas médicas de pacientes com angina uso do propranolol tinha efeito colateral -  PA antagonismo puro ou agonismo parcial diferença de afinidade por 1 ou 2 efeitos anestésicos locais

42 ATP AMPC 5’-AMP Proteína Quinases b2 b1 CONTRATILIDADE E FREQÜÊNCIA
Adrenalina PROPRANOLOL b GS AC ATP AMPC FOSFODIESTERASES 5’-AMP Proteína Quinases b2 b1 CONTRATILIDADE E FREQÜÊNCIA CARDÍACA MLV

43 ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS
fichas médicas pacientes angina: PROPRANOLOL  PA vasodilatadores podem causar taquicardia  DC/bradicardia -  PA (inicialmente) bloqueio 2 nos rins  sistema renina-angiotensina-aldosterona boa absorção VO, 1-3 hs, metabolização hepática baixa biodisponibilidade (1a passagem) gde volume de distribuição, ½ vida: 3-6 hs 2 musculatura lisa brônquica -  resistência (asmáticos) síndrome de abstinência: nervosismo, taquicardia, angina, PA outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômitos, distúrbios do sono, lassidão, depressão terapia individualizada: jovens, alto estresse

44 PROPRANOLOL Farmacocinética: boa absorção VO
conc. plasmática máx. 1-3 hs baixa biodisponibilidade (1a passagem) absorção x extração hepática x indivíduo gde volume de distribuição ½ vida: 3-6 hs metabolização hepática x duração efeito

45 PROPRANOLOL Toxicidade e efeitos colaterais:
2 musculatura lisa brônquica -  resistência (asmáticos) síndrome de abstinência nervosismo, taquicardia, angina, PA outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômito distúrbios do sono, lassidão, depressão

46 FÁRMACO POT T1/2 CARDIO ASI ANEST
(h) SELETIV AGON LOCAL (1) PARC (QUIN) PROPRANOLOL PINDOLOL PRACTOLOL , METOPROLOL 0, ± ATENOLOL ± TOLAMOLOL , ± NADOLOL , TIMOLOL ± ESMOLOL ,13 (8 min) BUTOXAMINA 2 PENBUTOLOL BUNOLOL

47 RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

48 1940 - BRAUN-MENENDEZ e cols. (Argentina) PAGE & HELMER (EUA)
 RICHARD BRIGHT: HIPERTENSÃO ARTERIAL  DOENÇA RENAL TIEGERSTEDT & BERGMANN  extratos de rim  PA de cão renina GOLDBLATT e cols.  clipagem renal  hipertensão persistente BRAUN-MENENDEZ e cols. (Argentina) PAGE & HELMER (EUA)  clipagem renal  liberação renina substrato plasmático     material pressor  hipertensina  angiotonina  (1958) - ANGIOTENSINA PAGE & HELMER / MUNÕZ e cols. substrato (angiotensinogênio)  fração 2 globulina

49 e a descoberta da renina
Tigerstedt ( ) e a descoberta da renina “Até onde sabemos, ninguém tem investigado até que ponto uma substância do rim influencia os órgãos circulatórios. Em vista da conexão íntima entre algumas doenças renais e cardíacas, pareceu possível investigar a presença de tal substância”

50 A hipertensão renovascular
de Goldblatt

51 1940 - Page e Helmer; Munõz e cols.
ANGIOTENSINOGÊNIO Page e Helmer; Munõz e cols.  produção - fígado (sangue [fração alfa2-globulina], linfa,gordura, SNC,rim)   [ ] plasmática : gravidez hipertensão maligna hipóxia nefrectomia ACTH corticóides estrógenos  [ ] plasmática  adrenalectomia

52 1946 - SKEGGS e cols.  estrutura AI e AII
angiotensinogênio terminal -C terminal -N ---Val-Leu---Leu-His---Phe-Pro-His-Ile-Tyr-Val-Arg---Asn    renina  AI (decapeptídeo)   ECA  AII (octapeptídeo)  (heptapeptídeo) AIII  aminopeptidase SCHWARZ e cols. (PAGE) RITTEL e cols  síntese da AII -  nº estudos GROSS e cols.  SRA aldosterona  retenção sódio

53 1968 - NG e VANE  ECA: endotélio pulmonar
CARLINI e col  tecidos: AI  AII FERREIRA (tese)  potencialização da BK por um fator (BPF) presente no VBJ  inibição da cininase II 1964  ERDÖS  CININASE II = ECA NG e VANE  ECA: endotélio pulmonar ONDETTI e col  BPF9 PRÊMIO CUSHMAN e col  CAPTOPRIL  v.o NOBEL

54 MECANISMO HUMORAL / LOCAL - SRA
fígado fígado   Angiotensinogênio Cininogênio rim Renina Calicreína  pâncreas Angiotensina I Bradicinina  PGs pulmão  ECA Inibidores Cininase da ECA Angiotensina II Produtos Inativos   vasoconstr adrenal aldosterona  rim  retenção NaCl/H2O

55 CAPTOPRIL análogo do terminal dipeptídico da AI  exemplo de desenvolvimento de drogas iECA PA normal  não altera (livros, pouco) PA em hipertensos (renovascular ...) ação por 8 h, erupção cutânea, distúrbios do paladar, neutropenia e proteinúria (grupo sulfidrila ..?  síntese ENALAPRIL, LISINOPRIL, BENAZEPRIL, FOSINOPRIL, MOEXIPRIL, PERINDOPRIL, QUINAPRIL, RAMIPRIL, TRANDOLAPRIL tosse seca ( BK) hipotensão de primeira dose (SRA  diuréticos de alça) insuficiência renal [SRA  ICC, estenose bilateral da artéria renal)

56 peptídeo análogo à AII  ANTAGONISTA AGONISTA PARCIAL uso parenteral
SARALASINA peptídeo análogo à AII  ANTAGONISTA AGONISTA PARCIAL uso parenteral  LOSARTAN  tosse ?? (BK) VALSARTAN, CANDESARTAN, EPROSARTAN, IRBESARTAN, TELMISARTAN

57 USOS CLÍNICOS hipertensão insuficiência cardíaca (melhora sobrevida) IM (disfunção ventricular) ???  proteinúria em diabéticos  prevenção insuficiência renal hipertrofia ventricular

58 VASODILATADORES / ANTIANGINOSOS

59 1 - efeito diretamente no vaso *
VASODILATADORES 1 - efeito diretamente no vaso * 2 - uso: em condições de isquemia tissular geral  hipertensão local  angina pectoris exemplos NITROVASODILATADORES NITRATOS ORGÂNICOS: nitrito de amila trinitrato de glicerila (nitroglicerina, NTG) dinitrato de isossorbida NITROPRUSSIATO DE SÓDIO BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO verapamil nifedipina ABRIDORES DE CANAIS DE POTÁSSIO minoxidil diazóxido cromacalina

60 NITROVASODILATADORES NITRATOS ORGÂNICOS: nitrito de amila
trinitrato de glicerila (nitroglicerina, NTG) dinitrato de isossorbida NITROPRUSSIATO DE SÓDIO  William Heberden  descrição angina “dor asfixiante que ocorre quando o suprimento de sangue pelo fluxo coronariano é inadequado, causando desequilíbrio entre a demanda e o suprimento de oxigênio para o miocárdio e o acúmulo de metabólitos”  T Lauder Brunton surtos  PA nitrito de amila p/  PA alívio (+ ef colaterais) extremamente volátil  explosivo NTG  eficácia na angina não explosiva (moderadamente volátil) 90% inativação 1ª pass fígadosublingual/inalação  dinitrato de isossorbida sólido Efeito primário: vasodilatação venosa   capacitância   pré-carga  DC trabalho cardíaco   cons O2 secundários   PA e vasodilatação coronariana

61 BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO
papaverina componente vasodilatador ÓPIO 1º análogo + potente  verapamil nifedipina (DHPs) 1800  influxo de Ca++ necessário a contração musc  descoberta de canal de Ca++ no músc cardíaco, seguida por outros canais de cálcio ativados pela voltagem______________________________ tipo local propriedades da bloqueio corrente de cálcio________________________________ L músculos longa duração (Long) verapamil (cardíaco, MLV) grandes, alto limiar DHPs, Cd2+ marcapassos cardíacos (AS e AV) neurônios T coração curta duração, baixo limiar sFTX, flunariz, Niquel N neurônios curta dur, alto limiar -CTX, Cd2+ P neur cerebel longa duração Aga-IVA (tox aranha Purkinje alto limiar ____________ Agelenopsis aperta)____  bloqueiam canais Ca++ receptor dependentes tb  ligam-se a sítios específicos do canal   freq abert (antagonistas) Toxicidade: “extensões da atividade terapêutica”  depressão cardíaca, parada, bradicardia, bloq. atrioventricular , ICC

62 DIURÉTICOS

63 DIURÉTICOS importância, usos, indicações 1 - hipertensão arterial 2 - reduzir edema ICC doenças renais doenças hepáticas dismenorréia 3 - glaucoma 4 - diurese forçada overdose edema cerebral cirurgias (manutenção diurese)

64 IRA – INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA
“síndrome clínica com redução abrupta e reversível da função renal” Pode estar associada: oligúria (vol urina < 400mL/dia) anúria (vol urina < 100mL/dia) vol urina normal ou aumentada I - INSUFICIÊNCIA PRÉ-RENAL a) hipovolemia: hemorragia, perda TGI -diarréia, perdas cutâneas b) Insuficiência cardíaca II - INSUFICIÊNCIA PÓS-RENAL a) obstrução uretral:estenose, hipertrofia, carcinoma b) obstrução funcional da bexiga: bloq. Ganglionares c) obstrução ureteral: cálculos, fibrose, coágulos III- INSUFICIÊNCIA RENAL PARENQUIMATOSA a) doença renal intrínseca 1 - glomerulonefrite e/ou vasculite 2 - nefrite intersticial b) infecção fulminante aguda c) doença vascular renal 1 - oclusão artéria renal 2 - trombose veia renal d) IRA HEMODINAMICAMENTE MEDIADA: grande cirurgia, obstétrica, trauma, liberação de pigmentos e) IRA NEFROTÓXICA: metais pesados, solventes, antibióticos, pesticidas

65 NÉFRON = unidade funcional do rim
DIURÉTICOS: “drogas que aumentam a formação de urina”  FUNÇÃO RENAL “ manutenção do volume e composição dos líquidos corporais” NÉFRON = unidade funcional do rim Arteríola aferente 25% DC Reabsorção - 178L filtração 180 L/dia filtrado glomerular 6L vol.circ= 30x/dia secreção 1-2L urina

66 DIURÉTICOS DIURESE - FATORES DETERMINANTES
1 - pressão hidrostática do sangue  derivada da força de contração cardíaca  CARDIOTÔNICOS 2 - fluxo sangüíneo renal  vasodilatação renal DIURÉTICOS 1 - ÁGUA diur fisiológico - excesso líquido filtrado - não reabsorv 2 - DIURÉTICOS OSMÓTICOS - solutos, filtrados-não reabsorv. 2.1 - NaCl - prevenção urolitíase (felinos... 2.2 - NaHCO3 - alcalose 2.3 - NaSO4 -  excreção Ca-SO4 2.4 - Sais de K - arritmias 2.5 - açúcares -glicose, sacarose, sorbitol iv 2.6 - cloreto amônio, Ca, nitrato de amônio  formadores de ácidos (e) 2.6 - manitol

67 MANITOL M M M M M M Filtrado, M mas não reabsorvido M M M  i v (20%)
 1mL “puxa” 4 mL líquido INDICAÇÕES: edema cerebral “overdose” (diurese forçada) cirurgias  catarata, manutenção diurese  comprovada função renal (IRA) EFEITOS COLATERAIS: edema pulmonar reações alérgicas hipocalemia M M

68 3 - DIURÉTICOS MERCURIAIS
1º - CLORETO DE MERCÚRIO  clomerodrin merbafen, meralurida, mercurofilina, mersalil, meretoxilina, mercumatilina, mercaptomerina Mecanismo: liberação íon mercúrico  ligação com cisteína das enzimas transportadoras de íons * outras enzimas lesão renal IR crônica

69 Sistema tampão-eritrócitos, SNC, olho, TGI
4 - diuréticos  túbulo contorcido proximal ACETAZOLAMIDAdiclorofenamida, metazolamida, etoxizol  sulfonamidas  fortes (eficácia)  fracos (potência)  inibidores da anidrase carbônica CO2 + H2O  H2CO3  HCO3- + H+ Anidrase carbônica 70% Na+ CO2 + H2O  H2CO3  HCO3- Sistema tampão-eritrócitos, SNC, olho, TGI USO: glaucoma efeitos colaterais: acidose (retém H+) urina alcalina, hipocalemia, parestesias (formigamento-lesão neural), sono, hipersensibilidade, depressão medula óssea

70 FUROSEMIDA Bumetamida, ácido etacrínico  fortes (eficácia, potência)
DIURÉTICOS DE ALÇA FUROSEMIDA Bumetamida, ácido etacrínico  sulfonamidas  fortes (eficácia, potência) (-) ativo 2Cl 20% Na, K, Ca - passivo H2O Usos: edema pulmonar, hepático (cirrose), renal (nefrose, IR crônica), hipercalcemia, hipertensão em nefropatas Efeitos colaterais: alcalose metabólica -  pH urina gota - hiperuricemia, ototoxicidade, hipersensibilidade, distúrbios TGI (sangramento), desidratação

71 Cirrose  fibrose   síntese proteínas plasmát
6 - diuréticos  túbulo contorcido distal CLORTALIDONA / HIDROCLOROTIAZIDA  sulfonamidas  TIAZÍDICOS  moderados  inibidores do co-transporte Na e Cl, Na-KATPase, glicólise 2Cl Na, K Espoliadores de potássio Mais utilizados hipertensão ICC  edemas, Dismenorréia Cirrose  fibrose   síntese proteínas plasmát Ascite barriga d’água

72 sulfonamidas modificadas
TIAZÍDICOS:CLORTALIDONA, HIDROCLOROTIAZIDA sulfonamidas modificadas Toxicidade: 1 - astenia (fraqueza, falta de energia) impotência sexual 2 - hipopotassemia (hipocalemia): arritmias, parada cardíaca Reposição:a) + poupadores de K b) Cazigeram, Defatig, Píl de Witt’s c) banana, laranja, melão 3 - gota  acúm ác úrico (extremidades, dedão)  COMPETEM PELA SECREÇÃO 4 - hiperssensibilidade  dermatite pancreatite vasculite 5 - hiperglicemia -  lib insulina,  glicogênese 6 -  colesterol e triglicerídeos 7 - hiperparatireoidismo hipercalcemia/hipofosfatemia

73 DIURÉTICOS - túbulo distal e duto coletor POUPADORES DE POTÁSSIO
Na 2% (+) K ALDOSTERONA Fracos (associação)/hipercalemia (isoladamente) 7.1 - Antagonistas da aldosterona ESPIRONOLACTONA - indicações cirrose, pesquisa efeitos colaterais:hirsutismo (mulheres) impotência, ginecomastia (homens) 7.2 - AMILORIDA e TRIAMTERENO ligação aos canais de sódio uso em associação

74 CARDIOTÔNICOS

75 GLICOSÍDEOS CARDÍACOS
William Withering  planta de uso popular - dedaleira, digitalis  209 pacientes “dropsy” (edema  extremidades - hidropsia  hoje ICC) Boiullaud  digitalis  redução FC em pacientes com taquicardia e arritmias Lewis - “The chief value of digitalis lies in its power to control the ventricular rate when fibrillation of the auricles has come” Mackenzie & Christian  confirm Lewis  funcionava também em pacientes com ritmo sinusal -normal 1927-Wiggers & StinsondigoxinaINO+(ventrículo intacto, FC e PA ctes) Hipertensão, IM  ICC   DC  edema extremidades (+ reflexa SN simpático) TRATAMENTO DIURÉTICOS ( volume urinário) VASODILATADORES ( pós-carga) CARDIOTÔNICOS ( ino/força)

76 [Ca]i Na+ ATP AMPC Proteínas [Ca]i Na+ Quinase A K+ adrenalina
isoprenalina Dopamina dobutamina metaproterrenol fenoterol Teofilina amrinona sildenafil (Viagra) b2 b1 D1 Glucagon GS AC FDEs  (-) ATP AMPC 5’-AMP [Ca]i trocador Proteínas Quinase A [Ca]i Na+ (-) Na+ Na-K ATPase relaxamento mlv/bronquiolar  contratilidade cronotropismo K+  (--)  competem digoxina digitoxina ouabaína

77 ANTIARRÍTMICOS

78 ARRITMIAS: alterações do ritmo cardíaco
atividade elétrica  SINCRONIZADA atividade mecânica ARRITMIAS: alterações do ritmo cardíaco indivíduos normais: reversão cardiopatas: desconforto ocasional...  insuficiência cardíaca DIVISÃO: SUPRAVENTRICULARES  átrios NAV VENTRICULARES MECANISMOS foco ectópico:céls despolarizam mais rapidamente que o marca- passo (NSA) mecanismo de reentrada: potenciais são retardados (cardiopatia) e reentram as céls musc causando novo potencial de ação

79 emergência: CARDIOVERSÃO ELÉTRICA (MARCA-PASSO) FARMACOLÓGICO
TRATAMENTO emergência: CARDIOVERSÃO ELÉTRICA (MARCA-PASSO) FARMACOLÓGICO 1 - ANESTÉSICOS LOCAIS (BLOQ DE CANAIS DE SÓDIO) 2 - BETA-BLOQUEADORES 3 - MISTOS 4 - BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO efeitos  automaticidade  período refratário - fibras atriais, ventriculares, Purkinge

80 ANTIARRÍTMICOS / ANTIDISRÍTMICOS
Classificação de Vaughan Williams (1970) Classe Mecanismo Exemplos Efeitos______________ TMD DPA PRE AV Ino Ia Bloq Na+ quinidina        procainamida  disopiramida Ib rápidos lidocaína     Ic lentos flecainida        II -bloq Propranolol    III ?? (misto) amiodarona        sotalol IV Bloq Ca++ Verapamil        TMD - taxa máxima de despolarização, DPA - duração do Potencial de Ação, PRE - período refratário efetivo

81 eficácia: arritmias supra-ventriculares E ventriculares
CLASSE Ia eficácia: arritmias supra-ventriculares E ventriculares Quinidina:bloq canal Na+ - seletividade pelo estado aberto do canal maior com maior ativação canal - depressão coração: aumenta limiar excitação, retarda condução, prolonga período refratário ... hipotensão, hipersensibilidade, trombocitopenia, disfunção hepática, “cinchonismo” Uso  manutenção ritmo sinusal após cardioversão ... Procainamida: idem agranulocitose  Disopiramida: idem Menos tóxica Ef adversos: Hipotensão, taquicardia ventricular, atropínicos ...

82 CLASSE Ib CLASSE Ic Lidocaína (lignocaína, xilocaína ........... )
ligação a canais abertos (fase 0) canais Na+ inativados (refratários) dissociação dentro do ciclo cardíaco  uso i.v. , IM e cirurgias cardíacas (células despolarizadas - isquemia, muitos canais inativados, suscetíveis de estimulação - impede focos ectópicos, batim. prematuros) mexiletina - lidocaína oral - mais tóxica fenitoína - anticonvulsivante - arritmia por digitálico CLASSE Ic Flecainida, encainida suprimem batimentos ectópicos - uso v. o ..... Aumentam incidência morte súbita - fibrilação ventricular após IM - redução uso !!!!!!!!!

83 Classe II  beta-bloqueadores 
arritmias de estresse ( [ NA ou ADR]), IM, feocromocitoma, tireotoxicose ...

84 Classe III - amiodarona
indicações: qquer arritmia qdo os outros não funcionarem alta toxicidade: lesão hepática, neuropatias, alveolite

85 Classe IV: supraventriculares
VERAPAMIL bloq canais de Ca++ nos marca-passos  despolariz depend de K+ e Ca++ *** associação com digitálicos e beta-bloqueadores † (assistolia)

86 Anti-hipertensivos INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
SIMPATOLÍTICOS: agonistas 2 adrenérgicos - ex: clonidina, metildopa, anti-hipertensivos de ação central  anti-hipertensivos SNC de 2ª geração  Monoxidina, rilmenidina - agonistas R imidazolínicos? Bloqueadores ganglionares: mecamilamina e trimetafan inibidores da liberação de catecolaminas: reserpina, guanetidina -bloqueadores: ergo/CPZ/fentolamina/fenóxibenzamina seletivos  1 - Prazosina -bloqueadores: propranolol, metoprolol, atenolol, pindolol  e -bloqueadores: labetalol INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA iECA :captopril, enalapril, ramipril, lisinopril, fosinopril Antagonistas da Angio II : saralasina, losartan, olmesartan VASODILATADORES: ação no vaso sangüíneo Bloq de canais de Cálcio : papaverina, verapamil, nifedipina(s) .... Doadores de NO : nitrito de amilo, NTG, NPS abridores de canais de K : diazóxido, minoxidil, cromacalina DIURÉTICOS : sulfonamidas modificadas alça - furosemida; túbulo cont distal -clortalidona, hidroclorotiazida; poup de K - amilorida, triamtereno; antag aldosterona - espironolac CARDIOTÔNICOS Glicosídeo/digitálico:Digoxina - inib Na-K ATPase inibidores das FDEs: teofilina, amrinona, mil... Agonistas 1-adrenérgicos: dopamina, dobut Ia bloq canais Na+: supra e ventriculares- quinidina e disopiramida Ib - lidocaína; Ic - flecainida II - beta-bloqueadores - estresse - propranolol III - mistos??? - amiodarona, sotalol: qdo outros não funcionam IV – canais Ca++ - supraventriculares - verapamil ANTIARRÍTMICOS