Hipotensão catecolamina resistente e performance cardíaca após

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1 Hipotensão catecolamina resistente e performance cardíaca após
Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Hipotensão catecolamina resistente e performance cardíaca após ligação do canal arterial pérvio Journal of Perinatology 2014, 1-5 (publicação online!) Apresentação: Helena Recart Costa   Raissa Rezende Coordenação: Márcia Pimentel de Castro, Paulo R. Margotto Brasília, 23 de setembro de 2014

2 Introdução Ligadura do canal arterial em prematuros: aproximadamente 30% desenvolvem hipotensão e recebem catecolaminas durante 6 a 24 h após o procedimento1-4; Cerca de 50% destes recém-nascidos (RN) desenvolvem hipotensão resistente à catecolaminas1,4; “Dose baixa de estresse” de hidrocortisona pode normalizar a pressão arterial3,5,6; Preditores mais importantes para o desenvolvimento de hipotensão pós-cirúrgica – baixa idade gestacional e baixa idade pós-natal1-3.

3 No entanto: Em 6 -8 h após a operação- associação muito mais forte6.
Anestesia e administração de fluidos intra-operatório: pouco efeito sobre a descompensação hemodinâmica pós-cirúrgica1,4,7; Mudanças nas condições de carga do miocárdio e desempenho miocárdico deficiente podem contribuir para a deterioração clínica (aumento da pós-carga e diminuição da pré-carga são observadas imediatamente após ligadura)5,6,8-11; Avaliação do desempenho miocárdico: Precoce(1 a 2h) pouca associação com o desenvolvimento de hipotensão pós-ligação 5,10,12; No entanto: Em 6 -8 h após a operação- associação muito mais forte6.

4 Apesar da profilaxia com milrinona precocemente para redução da incidência de instabilidade cardiorrespiratória, algumas crianças continuam a desenvolver hipotensão resistente à catecolamina8,9. RN que desenvolveram hipotensão resistente a catecolaminas apresentaram redução significativa do cortisol4. Objetivo deste estudo para determinar se a) os índices ecocardiográficos de deficiente performance miocárdica estiveram associados com o desenvolvimento subsequente de hipotensão arterial após a ligação cirúrgica do canal arterial b) a presença de baixa concentrações de cortisol pós-operatórias foram associados com índices de performance miocárdica prejudicados (ecocardiograma) incremento rápido do débito cardíaco, diminuição da pressão capilar pulmonar e da resistência vascular periférica, sem que seja registrado um aumento manifesto da freqüência cardíaca nem do consumo de oxigênio por parte das fibras miocárdicas.

5 Métodos 8 dos 12 locais de estudo que participaram do estudo principal tinham os recursos para realizar o estudo complementar; Após a aprovação Comitê de Ética, 45 crianças foram incluídas após consentimento dos pais; Critérios de inclusão: (1) nascidos entre 23 e 31 semanas de gestação, e (2) estar prestes a ser submetido à ligadura do canal arterial;

6 Desfecho primário: hipotensão resistente à catecolamina durante o pós-operatório;
Abordagem padronizada: quando expansores de volume e vasopressores seriam iniciados, e a taxa em que eles seriam aumentados. Um cateter arterial e transdutor foram usados ​​para medir a pressão arterial (PA) continuamente em todas as crianças que receberam catecolaminas ou hidrocortisona; Hipotensão arterial: PA média inferior ao percentil 3 para idade pós-concepção13,14 (significa 3-4 mmHg <idade gestacional pós-concepção) por mais de 15 minutos;

7 Os RN que não conseguiam manter PA adequada: 2-3 bolus de solução salina isotônica (10 ml/kg em bolus)para correção de presumível hipovolemia antes de iniciar catecolamina (dopamina ou dobutamina a escolha do neonatologista); A infusão de dopamina ou dobutamina foi iniciado com 5 µg/kg/min e aumentada em 2,5 µg/kg/min a cada 15 minutos, até chegar à PA adequada; Milrinona não foi usada para tratar hipotensão pós-ligadura.apesar que outros autores8,9 usaram milrinona com o propósito de evitar hipotensão pós-operatório. Se a infusão de dopamina 15 mg/kg/min não conseguisse manter PA adequada, "dose de baixa de estresse" de hidrocortisona IV (a partir de 1 mg/kg/dia) poderia ser adicionada;

8 Escore de catecolaminas
Neste estudo, os autores definiram Hipotensão resistente à catecolamina quando necessitou de infusão de dopamina >15 µg/kg/min; Em crianças que não conseguiram manter PA adequada com infusões de dopamina = 15 µg/kg/min, foi iniciada hidrocortisona; Escore de catecolaminas (para medir o suporte de catecolaminas que a criança estava recebendo para manter PA adequada15 ) soma de todas as catecolaminas corrigidos para a potência: 1 × dopamina + 1 × dobutamina em µg/kg/min

9 Escore Inotrópico Vasoativo escore de catecolamina + 10x milrinona (µg/kg/min) Gravidade da hipotensão máximo suporte necessário para manter a PA acima do intervalo hipotensor -leve = bolus de volume sozinho; -hipotensão responsiva à catecolamina =pontuação máxima no escore inotrópico ≤15; - hipotensão resistente à catecolamina = infusão máxima de dopamina > 15 µg/kg/ min.

10 Ecocardiogramas Planejado realizar ecocardiogramas durante fases iniciais de hipotensão pós-ligadura, antes do início da hipotensão resistente ; Estudos anteriores demonstraram que o ecocardiograma, realizado antes de, ou 60 minutos após a cirurgia, não está associado ao desenvolvimento de hipotensão5,10,12. Por outro lado, as medições realizadas entre 6 e 8 horas após (quando desenvolvem a hipotensão) tem forte relação com a presença de hipotensão pós-operatória6.

11 Ecocardiogramas bidimensionais foram realizadas (6 a 14 horas após a ligadura do canal) por operadores treinados em cada local de estudo. Todos os dados foram analisados ​​por dois dos autores que desconheciam o grau de suporte de catecolaminas das crianças; Medidas ecocardiográficas como já descritas5,6: débito do ventrículo esquerdo, volume sistólico, fração curta de ejeção, taxa corrigida da velocidade de encurtamento circunferencial e diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (VE); PA média arterial (registada no momento do ecocardiograma) foi usada para calcular o estresse da parede.

12 Foi calculado o índice de desempenho miocárdico, dividindo-se a soma da contração isovolumétrica e tempo de relaxamento pelo tempo de ejeção18. O índice de desempenho miocárdico é inversamente relacionado à função miocárdica;

13 Dosagem de Esteróides As medidas ecocardiográficas foram comparados com medições de cortisol sérico feitas entre 8 e 14h após a cirurgia. Se hidrocortisona fosse iniciada antes do ponto de corte de 8 a 14 h, a medida de cortisol seria obtida antes da primeira dose; Os resultados de cortisol não estavam disponíveis durante o estudo e não foram utilizados na decisão de iniciar o tratamento com hidrocortisona; Como a adequação de resposta do cortisol de uma criança para a manutenção da PA depende tanto do nível de cortisol circulante quanto de estresse experimentado, os autores definiram uma "diminuição da resposta do cortisol", como aquela em que o nível de cortisol foi inferior a 1/5 do cortisol no pós-operatório;

14 Estatística Os dados foram analisados ​​por meio do Student t-test, quiquadrado ou Teste de Fisher e Teste de Mann-Whitney, quando apropriado (variáveis assimétricas). Os dados foram apresentados como média ± d.p. ou mediana (intervalo interquartil);

15 Resultados 45 crianças foram envolvidas no estudo:25. 5 ± 1
Resultados 45 crianças foram envolvidas no estudo:25.5 ± 1.6 semanas, 782 ± 190 g and 3.5 ± 1.9 semanas,respectivamente 18 crianças: hipotensivas, sendo 4 resistentes à catecolamina (Tabela 1) As crianças que desenvolveram hipotensão pós-ligadura:menores idades gestacionais e peso na época da ligadura; as crianças que receberam catecolamina para manter adequada PA, o fizeram nas primeiras 12 horas após a ligadura; máxima escore de catecolamina ocorreu com18 horas após a ligadura. Todos os ecocardiograma foram realizados antes da presença de hipotensão resistente a catecolamina e antes de se atingir o escore máximo de catecolaminas

16 SRV: resistência vascular sistêmica
-A performance cardíaca foi diminuída nas crianças que desenvolveram hipotensão pós-ligação (Tabela 2-Parte A) -Houve significante diferença entre os dois grupos (hipotensivo e não hipotensivos pós-ligação: -a magnitude das frequências cardíacas e as resistências vasculares sistêmicas, assim como uma menor -tendência ao menor estresse de parede no grupo hipotensivo resistente á catecolamina ( Tabela 2-Parte B) -No grupo hipotensivo resistente à catecolamina: menores níveis de cortisol pós-ligação (Tabela 2-Parte B)

17 As crianças com menores níveis de cortisol diferiram somente nos índices de
pós-carga (estresse da parede) e frequência cardíaca). Tabela 3

18 Discussão Estudos anteriores indicaram que o desempenho do miocárdio parece estar prejudicado (diminuição do débito ventricular esquerdo, diminuição da fração curta de ejeção e aumento do índice de performance cardíaco) após à ligadura do canal arterial5,6,8,9; Os achado do presente estudo dão suporte à hipótese de que a deficiente performance cardíaca pode contribuir com o desenvolvimento da hipotensão pós-ligadura do canal arterial; Os autores do presente estudo relataram também associação significativa entre a fração curta de ejeção e desenvolvimento de hipotensão pós-ligadura. Há uma tendência de associação entre hipotensão com diminuição do débito ventricular esquerdo e aumento do índice de performance cardíaca (Tabela 2-Parte A).

19 O objetivo do estudo foi avaliar se os índices de deficiente performance miocárdica se assoam com a hipotensão resistente à a catecolamina: os autores não observaram associação entre a performance deficiente do miocárdio e hipotensão resistente à catecolamina (Tabela 2-Parte B)e nem relação com a diminuição dos níveis de cortisol no pós-operatório do canal arterial (Tabela 3); Baixos níveis de cortisol e hipotensão resistente à catecolamina apresentam menor nível de resistência vascular sistêmica e pós-carga (Tabela 2-Parte B e Tabela 3). Estes achados são mais consistentes com a hipótese que baixos níveis de cortisol e hipotensão resistente à catecolamina podem estar relacionados a deficiente tônus vascular mais do que deficiente performance cardíaca. O fato de que o tratamento com hidrocortisona em prematuros com hipotensão resistente à catecolamina aumentar a PA por aumento da resistência vascular sistêmica e pós-carga / estresse da parede (sem alterar o débito cardíaco) é consistente com os presentes achados23.

20 Assim, os autores especulam que baixas concentrações de cortisol no pós-operatório pode levar a menor regulação dos receptores adrenérgicos, que por sua vez pode contribuir para falha da resposta à catecolamina na manutenção do tônus vascular e pressão arterial24,25.

21 Limitações do Estudo Ecocardiograma adquirido por diferentes ultrassonografistas; Baixo número de crianças que desenvolveram hipotensão resistente à catecolamina (este fato ocorrem em 8-15% dos casos1,5,6; 80% das crianças que receberam catecolaminas durante o pós-operatório já estavam recebendo doses baixas de catecolaminas no momento do ecocardiograma; Embora o nível de suporte de catecolaminas durante o ecocardiograma tenha variado, todos os pacientes foram estudados antes de sua pontuação máxima de catecolaminas ser alcançado e antes do desenvolvimento de hipotensão resistente à catecolamina; A variação no uso de drogas vasoativas no momento do ecocardiograma pode ter confundido as análises e alterado a capacidade de detectar diferenças significativas no desempenho do miocárdio.

22 CONCLUSÕES A despeito da pequena amostra e variação do suporte inotrópico, foram observadas significantes diferenças entre os grupos quanto às medidas se resistência vascular e pós-carga. Os autores especulam que após a ligadura do canal arterial, a deficiente performance do miocárdio pode contribuir com o desenvolvimento da hipotensão pós-operatória; No entanto, uma vez que ocorre hipotensão, baixas concentrações de cortisol e anormalidades no tônus vascular pode ser mais importante que a deficiente performance cardíaca no desenvolvimento da hipotensão resistente às catecolaminas; Apenas um estudo controlado randomizado, que examine a utilidade da reposição de cortisol em crianças hipotensas com níveis séricos baixos, será capaz de elucidar a verdadeira contribuição do baixo cortisol e tônus ​​vascular baixo na gravidade da hipotensão pós-ligadura.

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24 Referência em forma de links
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27 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também! Estudando Juntos! Visão do Neonatologista Persistência do Canal Arterial(PCA) Ligação Cirúrgica Dose de estresse de hidrocortisona no tratamento de resgate da hipotensão

28 A ligação cirúrgica primária não está indicada para a prevenção da ECN
Ligação cirúrgica versos indometacina profilática Yee et al (2012):Revisão sistemática-10 estudos RN <1500g e/ou IG <32 semanas Enterocolite necrosante (ECN): sem diferenças OR:1,22 ( ) Displasia broncopulmonar (DBP) OR:2,19 (1, ) para ligação cirúrgica Neurodesenvolvimento OR:1,79 (0,98-3,21) para ligação cirúrgica A ligação cirúrgica primária não está indicada para a prevenção da ECN e DBP

29 Ligação cirúrgica: PRECOCE X SELETIVA
(RN que falham com a indometacina) Jhavery, 2010 RN <=27 semanas Ligação precoce x seletiva (“tolerante”) Na seletiva. A ligação ocorria se: hipotensão dependente de inotrópico e ou persistente aumento do suporte respiratório Resultado: diminuição da ECN e do deficiente neurodesenvolvimento O atraso na ligação cirúrgica da PCA parece ser benéfica

30 Ligação cirúrgica x indometacina (Cochrane, 2013)
Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Malviya MN, Ohlsson A, Shah SS. Cochrane Database Syst Rev Mar 28;3:CD003951 Aumento significativo da retinopatia da prematuridade (ROP) e Pneumotórax com Ligação Cirúrgia

31 Ligação cirúrgica (LC) x indometacina Pneumotórax
Avaliação de diferentes tratamentos- Cochrane, 2013 Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Ligação cirúrgica (LC) x indometacina Pneumotórax RR= 2.68; IC a 95%:1.45 to 4.93 Retinopatia da prematuridade estágio III e IV RR 3.80; IC a 95%:1.12 to 12.93 Sem diferenças na displasia boncopulmonar, Enterocolite necrosante, mortalidade, sepse, hemorragia intraventricular e níveis de creatinina

32 Severa ROP, mortalidade ou morbidade em relação
Avaliação de diferentes tratamentos- Canadian Neonatal Network Mirea, 2012: 3556 RN com PCA ≤32 semanas Avaliação: tratamento conservador (16%) Indometacina (57%) Ligação cirúrgica (9%) Indometacina + ligação cirúrgica (18%) Aumento da DBP, ECN, Severa ROP, mortalidade ou morbidade em relação ao conservador

33 A ligação cirúrgica aumentou a morbimortalidade
Avaliação de diferentes tratamentos- Canadian Neonatal Network OR significativamente maior para os tratados com ligação cirúrgica somente ou com indometacina e ligação cirúrgica em relação ao tratamento conservador Resultados compostos: OR significativamente maior para aqueles tratados com qualquer ligação cirúrgica versos não e ligação cirúrgica versos indometacina somente Sem diferenças estatística em relação aos tratados com indometacina versos conservador O tratamento com indometacina não teve impacto em relação ao grupo conservador A ligação cirúrgica aumentou a morbimortalidade Mirea, 2012

34 Ligação cirúrgica: aumenta DBP! Por quê?
Displasia broncopulmonar (DBP) Ligação cirúrgica: aumenta DBP! Por quê? Diminuição da expressão dos genes envolvidos na angiogênese Aumento da expressão dos mediadores pró-inflamatórios Diminuição da expressão dos canais de sódio (edema pulmonar, atraso do clearance do líquido pulmonar, sem melhora na mecânica pulmonar) Outras complicações: hipotensão, paralisia de cordas vocais, deficiente neurodesenvolvimento, pneumotórax, quilotórax, infecção, deterioração cardíaca (esta, provavelmente por insuficiência adrenal relativa-El-Khuffash A, 2013); a milrinona pode ser de valor se débito cardíaco <200ml/kg/min 1 hora após a ligação (Jain, 2012); deficiente autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral (Chock, 2012) No momento: o atraso na ligação parece ser benéfico! Clyman, 2013

35 paralisia das cordas vocais displasia broncopulmonar
Ligação cirúrgica. Precoce ou Esperar? O atraso na ligação pode ser benéfico Há um corpo de evidências que sugerem redução significativa de morbidades quando a ligadura é retardada, como: hipotensão e necessidade de suporte inotrópico (Síndrome cardíaca pósligação!) paralisia das cordas vocais displasia broncopulmonar Deficiente neurodesenvolvimento Sehgal,2012; Clyman, 2012; Clyman, 2013

36 Ligation of the Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants:
Understanding the Physiology Afif F. El-Khuffash, Amish Jain, and Patrick J. McNamara J Pediatr 2013 (june);162: da pós-carga VE da pré-carga VE Súbita queda do débito cardíaco VE Efeito clínico: 6-12 hs após a ligação RN de risco: -<1000g -<26sem DC <200ml/kg 1 h após a ligação (preditor em 100% da síndrome cardíaca pósligação Determinantes fisiológicos da Síndrome Cardíaca pósligação no pré-termo Ao: aorta/LA: átrio esquerdo/LV: ventrículo esquerdo Indicação: critérios clínicos e ecocardiográficos Manuseio pós-operatório: -considerar agentes que reduzam a pós-carga (milrinona) e melhora a contratilidade (dobutamina); considerar volume, hidrocortisona Pode ocorrer em mais de 50%; mortalidade: 33%

37 Canal arterial patente:da fisiologia ao tratamento Autor(es): Martin Kluckow (Austrália). Realizado por Paulo R. Margotto Quanto ao tratamento cirúrgico: É um tratamento invasivo, necessita de transferência com os seus riscos, riscos anestésicos, risco da cirurgia propriamente dita, como pneumotórax, lesão a nervos, risco para prognóstico adverso no neurodesenvolvimento. Das 95 crianças submetidas à correção cirúrgica, 50 (53%) apresentaram deficiente desenvolvimento neurosensorial, comparado com 84 de 245 crianças (34%) que sobreviveram após receber apenas terapia medicamentosa (OR ajustada de 1,98; IC a 95%: 1, ; p=0,0093). A displasia broncopulmonar (OR ajustada: 1,81; IC a 95%: ; p=0,023), a severa retinopatia da prematuridade (OR ajustada de 2.20; IC a 95%%: 1, ; p=0,012) ocorreram muito mais frequentemente no grupo submetido à correção cirúrgica. (Neurosensory impairment after surgical closure of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants: results from the Trial of Indomethacin Prophylaxis in Preterms. Kabra NS, Schmidt B, Roberts RS, Doyle LW, Papile L, Fanaroff A; Trial of Indomethacin Prophylaxis in Preterms Investigators. J Pediatr Mar;150(3):229-34, 234.e1) e consequências hemodinâmicas adversas (Changes in myocardial function and hemodynamics after ligation of the ductus arteriosus in preterm infants. Noori S, Friedlich P, Seri I, Wong P. J Pediatr Jun;150(6): ); Postoperative cardiorespiratory instability following ligation of the preterm ductus arteriosus is related to early need for intervention. Teixeira LS, Shivananda SP, Stephens D, Van Arsdell G, McNamara PJ. J Perinatol Dec;28(12):

38 Estudo duplo-cego, randomizado, controlado sobre a dose de estresse de hidrocortisona para tratamento de resgate na hipotensão refratária em recém-nascidos prematuros Autor(es): Ng PC, et al. Apresentação: Érica Nascimento Coelho, Saulo Ribeiro Cunha, Paulo R. Margotto        Os achados sugerem que o tratamento de resgate com “dose de estresse” da hidrocortisona poderiam reduzir consideravelmente o uso (volume) de expansores plasmáticos, dopamina e dobutamina como suportes na manutenção da PA Os mecanismos de ação dos corticosteróides como facilitadores do aumento da PA não estão completamente elucidados: aumento da expressão e densidade dos receptores β -adrenérgicos? Alguns efeitos importantes dos corticóides sistêmicos não aumentaram no grupo experimental (ex.: infecção fúngica ou bacteriana sistêmica, hemorragia intracraniana e leucomalacia periventricular).

39 Insuficiência adrenal relativa no choque séptico: um problema identificável que requer tratamento Autor(es): Márcia Pimentel, Paulo R. Margotto        No entanto, os RN, especialmente pré-termos parecem ter uma insuficiência supra-renal relativa (contribui com a hipotensão refratária aos vasopressores: dopamina >=10g/Kg/min) que se beneficiam com doses fisiológicas de hidrocortisona (1mg/Kg/dose cada 8/8 horas por 5 dias). Não se tem respostas quantos aos efeitos colaterais a longo prazo. Se possível, embora discutível, checar o cortisol sérico pré-hidrocortisona (<5g/dL) para a definição da insuficiência adrenal relativa.

40 Cássio, Dr. Paulo R. Margotto e Ddas Raissa e Helena
Doutorandos (Ddos) Paulo Zerbini, Paulo Victor, Guilherme, Rodrigo e na frente, Cássio, Dr. Paulo R. Margotto e Ddas Raissa e Helena (foto de Smartphone!)