Patogênese da doença de Parkinson

Apresentação em tema: "Patogênese da doença de Parkinson"— Transcrição da apresentação:

1 Patogênese da doença de Parkinson
Mohammed Ali Michael J Fox

2 O que é a doença de Parkinson?
Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos

3 O que é a doença de Parkinson?
Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos Degeneração da substância negra Pars compacta Pars reticulata Mesencéfalo: corte coronal

4 O que é a doença de Parkinson?
Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos Degeneração da substância negra  dopamina no corpo estriado (núcleo caudato e putamen)

5 Locais de Neurodegeneração
e vias neuroquímicas envolvi-das na doença de Parkinson

6 Vias Dopaminérgicas a) Via nigro-estriatal b) Via mesolímbica
c) Via mesocortical d) Via tuberoinfundibular

7 O que é a doença de Parkinson?
Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos Degeneração da substância negra  dopamina no corpo estriado Etiologia pouco conhecida Corpos de Lewy contendo a-sinucleina

8 Doença de Parkinson: diagnóstico
História, assimetria, característica do tremor, resposta a levodopa Diferenciar de outras causas de parkinsonismo: prognóstico, tratamento Exclusão de outras desordens neurológicas ... Neuropatologia (autópsia)

9 Patogênese da doença de Parkinson
Perda de 50-60% de neurônios na substância negra e 80% de dopamina no corpo estriado Fatores envolvidos: Envelhecimento, ambiente externo, corpos de Lewy, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, trauma, excitotoxicidade, fatores tróficos, fatores imunes, mutações, ...

10 Perda de neurônios na doença de Parkinson
Idade (anos) Perda de Neurônios Dopaminérgicos (% do controle) 20 80 70 60 50 40 30 100 Limite p/ sintomas doença de Parkinson Normal

11 Patogênese da doença de Parkinson
Toxinas/Ambiente Externo: Pesticidas e Herbicidas Toxinas exógenas e Químicos industriais (p.ex.: cianeto, CO, disulfito de carbono, alguns metais, solventes orgânicos, thinner) MPTP (análogo sintético de heroína) Porém nenhuma toxina foi identificada em cérebro de pacientes com doença de Parkinson !

12 Patogênese da doença de Parkinson
Estresse Oxidativo seletivo na substância negra de pacientes com doença de Parkinson: Acúmulo de ferro na substância negra Aumento de atividade de superóxido dismutase Oxidação de DNA, proteínas e lipídios Neurônios dopaminérgicos ...

13 Patogênese da doença de Parkinson
Estresse Oxidativo: Dopamina

14 citosólicos de dopamina
Neuro- degeneração Aumento dos níveis citosólicos de dopamina Estresse Oxidativo Toxinas

15 Patogênese da doença de Parkinson
Corpos de Lewy: Descrito por Lewy em 1912 Inclusão hialina no citoplasma de neurônios ( m) Presença da proteína -sinucleina Causa ou consequência ? Somente alteração morfológica ?

16 citosólicos de dopamina
a-sinucleina disfuncional ou "misfolded" Corpos de Lewy Neuro- degeneração Aumento dos níveis citosólicos de dopamina Estresse Oxidativo Toxinas

17 Patogênese da doença de Parkinson
Disfunção Mitocondrial: Inibição parcial (~ 30 %) do complexo I da cadeia respiratória na substância negra Consequências da disfunção mitocondrial:  ATP  Espécies Reativas de Oxigênio

18 citosólicos de dopamina
Neuro- degeneração Aumento dos níveis citosólicos de dopamina Estresse Oxidativo a-sinucleina disfuncional ou "misfolded" Corpos de Lewy Toxinas Disfunção Mitocondrial

19 Patogênese da doença de Parkinson
Mutações (forma familiar da doença): -Sinucleina (gene PARK1) Parkin (gene PARK2) ... outras

20 Patogênese da doença de Parkinson
Mutações em -sinucleina (PARK1): Forma autossômica dominante Doença precoce Presença de Corpos de Lewy Função da -sinucleina: estoque intracelular de dopamina, associada com membrana sináptica

21 Patogênese da doença de Parkinson
Estresse Oxidativo: -sinucleina  dopamina

22 Neuro- degeneração a-sinucleina disfuncional ou "misfolded"
Aumento dos níveis citosólicos de dopamina Estresse Oxidativo Corpos de Lewy Disfunção Mitocondrial Toxinas a-sinucleina disfuncional ou "misfolded" Rompimento funcional de vesículas sinapticas Mutação: a-sinucleina

23 Patogênese da doença de Parkinson
Mutações em Parkin (PARK2): Forma autossômica recessiva Doença precoce Ausência de Corpúsculo de Lewy Função de parkin: processamento fisiológico intracelular de proteínas defeituosas ( ativ. de proteassoma)

24 Neuro- degeneração a-sinucleina disfuncional ou "misfolded"
Corpos de Lewy Mutação: a-Sinucleina Mutação: Parkin Processamento defeituoso de proteínas "misfolded" Disfunção Mitocondrial Toxinas a-sinucleina disfuncional ou "misfolded" Envelhecimento Celular Estresse Oxidativo Neuro- degeneração Rompimento funcional de vesículas sinapticas Aumento dos níveis citosólicos de dopamina

25 Patogênese da doença de Parkinson
Outros: Deficiência de fatores neurotróficos Tipo de Morte Celular: Morfologia celular: Apoptose > Necrose

26 Neurotransmissão na doença de Parkinson
- +