METABOLISMO DOS ÁCIDOS GORDOS

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1 METABOLISMO DOS ÁCIDOS GORDOS

2 A IMPORTÂNCA DOS ÁCIDOS GORDOS
Do ponto de vista quantitativo, os triacilgliceróis representam 10 % de peso de um animal normal. Estão localizados ao nível do tecido adiposo onde constituem reservas de energia. A sua oxidação fornece mais energia do que a dos poliósidos. Possuem capacidades de armazenamento ilimitadas, sem afetar o equilíbrio osmótico.

3 A oxidação de cadeias longas de ácidos gordos em acetil-CoA é um processo metabólico de grande importância para a produção de energia em muitos organismos e tecidos. Este metabolismo fornece 80% das necessidades energéticas em todas as circunstâncias fisiológicas para o coração, fígado e músculos dos mamíferos.

4 Os eletrões removidos dos ácidos gordos durante a oxidação passam pela cadeia respiratória levando à síntese de ATP. O acetil-CoA produzido a partir dos ácidos gordos pode ser completamente oxidado em CO2 no ciclo do ácido cítrico, resultando numa posterior conservação de energia.

5 No fígado, o acetil-CoA pode ser convertido em corpos cetónicos solúveis em água e que são exportados para o cérebro e outros tecidos quando a glucose não está acessível.

6 A oxidação completa de ácidos gordos para CO2 e H2O tem lugar em três etapas:
Etapa 1: Oxidação (β) de uma cadeia longa de ácidos gordos em fragmentos de dois carbonos na forma de acetil-CoA. Etapa 2: A oxidação de acetil-CoA em CO2 no ciclo do ácido cítrico. Etapa 3: A transferência de eletrões por transportadores de eletrões reduzidos para a cadeia respiratória mitocondrial.

7 Digestão, Mobilização e Transporte de Gorduras
As células podem obter combustíveis de ácidos gordos a partir de três fontes: Gorduras consumidas na dieta. Gorduras armazenadas nas células. Gorduras sintetizadas num orgão e depois transportadas para outro. Os vertebrados obtêm as gorduras na sua dieta e mobilizam gorduras armazenadas em tecidos especializados (tecido adiposo, que consiste em células chamadas de adipócitos).

8 No fígado são convertidos os hidratos de carbono em excesso da dieta em gordura, que são posteriormente transportados para outros tecidos. Em média, 40%, ou mais, da energia diária necessária para os humanos nos países industrializados é fornecida por triacilgliceróis dietéticos. Estes compostos fornecem mais do que metade da energia necessária de alguns órgãos, em particular, o fígado, coração e músculos do esqueleto.

9 As Gorduras Dietéticas são absorvidas no Intestino Delgado
Nos vertebrados, antes de os triacilgliceróis ingeridos serem absorvidos pela parede intestinal devem ser convertidos de partículas macroscópicas insolúveis de gordura em micelas microscópicas finamente dispersas. Esta solubilização é levada pelos sais de bílis, tal como o ácido taurocólico, que são sintetizados a partir do colesterol do fígado e armazenados na vesícula biliar. Serão então dispersados no intestino delgado após a ingestão de uma refeição “gordurosa”. Os sais de bílis são compostos que atuam como detergentes biológicos (passo 1).

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11 A formação de micelas aumenta enormemente a fração de moléculas de lípidos acessíveis à ação dos lipases no intestino, e a ação destes enzimas converte os triacilgliceróis a monoacilgliceróis e diacilgliceróis, ácidos gordos livres e glicerol (passo 2). O produtos da ação do lipase difundem-se nas células epiteliais que se encontram nas superfície intestinal (mucose intestinal) (passo 3), onde são reconvertidos em triacilgliceróis e empacotados com o colesterol dietético e proteínas específicas em agregados lipoproteicos chamados QUILOMICROMS (passo 4).

12 Estrutura molecular do quilomicron
A superfície é uma camada de fosfofípidos, com o grupos “cabeça” virados para a fase aquosa. Os triacilgliceróis confinados no interior (amarelo) correspondem a 80% da massa total. As apolipoproteínas são proteínas ligadas a lípidos do sangue, são responsáveis pelo transporte de triacilgliceróis, fosfolípidos, colesterol e ésteres de colesteril entre orgãos. Estas biomoléculas combinam com os lípidos para a formação de várias classes de partículas de lipoproteínas, agregados esféricos com lípidos hidrofóbicos no centro e cadeias de proteínas hidrofílicas e grupos de lípidos na superfície.

13 As proteínas das lipoproteínas são reconhecidas pelos recetores nas superfícies da célula. No aumento de lípidos no intestino, quilomicrons, que contêm apoliproteínas C-II move-se pela mucosa intestinal para o sistema linfático, entrado no sangue (corrente sanguínea), que as envia para o músculo e tecido adiposo (passo 5).

14 Nos capilares destes tecidos, o enzima extracelular (lipase lipoproteína) hidrolisa os triacilgliceróis em ácidos gordos e glicerol (passo 6) onde são levados pelas células nos tecidos demarcados (passo 7). Nos músculos, os ácidos gordos são oxidados em energia. No tecido adiposo são reesteríficados para armazenamento como trialcilgliceróis (passo 8).

15 Hormonas Demarcam a Mobilização de Triacilgliceróis Armazenados
Os lípidos neutros são armazenados nos adipócitos (também em células do cortex adrenal, ovários e testículos) na forma de gotas de lípidos, com um centro de ésteres e trialcilgliceróis envoltos numa monocamada de fosfolípidos. Quando as hormonas sinalizam a necessidade de energia metabólica, os triacilgliceróis são mobilizados e transportados para os tecidos (músculos do esqueleto, coração e cortex renal) onde os ácidos gordos são oxidados para a produção de energia.

16 Mobilização de triacilgliceróis armazenados no tecido adiposo

17 Ácidos Gordos são Ativados e Transportados para a Mitocôndria
Os enzimas da oxidação dos ácidos gordos nas células animais estão localizados na matriz mitocondrial. Os ácidos gordos com cadeias de 12 carbonos ou menos entram na mitocôndria com a ajuda de transportadores da membrana. Os que possuem 14 ou mais carbonos, que constituem a maioria dos ácidos gordos obtidos na dieta são enviados pelo tecido adiposo, não passam diretamente pela membrana da mitocôndria – têm que passar por três reações enzimáticas.

18 Conversão dum Ácido Gordo em Acil–CoA
Ativação dos ácidos gordos Sob ação do acil-coenzima A-sintetase.

19 Entrada de ácidos gordos na mitocôndria via transportador de carnitina.
Após a formação de acil-carnitina no exterior da membrana ou no espaço da inter-membrana, este move-se para a matriz por difusão facilitada pelo transportador na membrana interna. Na matriz, o grupo acil é transferido para o coezimaA mitocondrial libertando a carnitina para retornar ao espaço intermembranar pelo mesmo transportador.

20 Molécula da Carnitina

21 Entrada do glicerol na glicólise
O glicerol hidrolizado da gordura pode ser utilizado como fonte de energia.

22 OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GORDOS
Etapas: Etapa 1 (β oxidação): Uma cadeia longa de um ácido gordo é oxidada para produzir resíduos de acetil na forma de acetil-CoA. Etapa 2 (Oxidação): os grupos acetil são oxidados a CO2 via ciclo do ácido cítrico. Etapa 3: Os eletrões derivados das oxidações das etapas 1 e 2 passam para O2 via cadeia respiratória mitrocondrial produzindo a energia necessária para a síntese de ATP pela fosforilação oxidativa.

23 Síntese de Acetil-CoA a partir do Palmitiol-CoA

24 Acetil-CoA pode ser futuramente oxidado no ciclo do Ácido Cítrico
O acetil-CoA produzido pela oxidação dos ácidos gordos pode ser oxidado a CO2 e H2O pelo ciclo de ácido cítrico. A equação seguinte representa o balanço da segunda etapa da oxidação do palmitiol-CoA. +

25 Produção de ATP a partir de uma molécula de Palmitiol-CoA

26 Anabolismo e Catabolismo dos Ácidos Gordos

27 Cetogénese Formação de Corpos Cetónicos
Nos humanos, o acetil-CoA formado no fígado durante a oxidação dos ácidos gordos pode entrar no ciclo do ácido cítrico (etapa 2) ou pode se converter em Corpos Cetónicos, acetona, acetoacetato, e D-β-hidroxibutirato, para exportação de outros tecidos.

28 A acetona, que é produzida em pequenas quantidades relativamente aos outros, é exalada.
O acetoacetato e o D-β-hidroxibutirato são transportados pelo sangue para outros tecidos do fígado (tecidos extra-hepáticos), onde são convertidos em acetil-CoA e oxidados no ciclo do ácido cítrico, fornecendo a maior parte da energia necessária para os tecidos, nomeadamente, do músculos do esqueleto, coração e do cortex renal.

29 O cérebro que usa a glucose como “combustível” preferencial, pode adaptar-se para utilizar o acetoacetato. A produção e a exportação dos corpos cetónicos do fígado para os tecidos extra-hepáticos permite a oxidação contínua de ácidos gordos no fígado quando o acetil-CoA não está sendo oxidado no ciclo do ácido cítrico.

30 Formação de Corpos Cetónicos e transporte para o Fígado.
Condições que promovem a gluconeogénese (diabetes, fome extrema) atrasam (lentidão) o ciclo do ácido cítrico produzindo oxaloacetato levando este à conversão do acetil-CoA a acetoacetato.

31 Formação de Corpos Cetónicos a partir de acetil-CoA

32 Transporte de Corpos Cetónicos do Fígado e caminhos para a utilização e oxidação nos tecidos extra-hepáticos

33 Hálito a Acetona O primeiro passo da formação do acetoacetato, ocorrido no fígado, é uma condensação enzimática de duas moléculas de acetil-CoA, catalizada pelo enzima tiolase. Nas pessoas saudáveis, a acetona é formada em pequenas quantidades a partir do acetoacetato, onde é espontâneamente descarboxilada. Os diabéticos produzem grandes quantidades de acetoacetato, o seu sangue contêm grandes quantidades de acetona (que é tóxica). A acetona é volátil e origina um odor caraterístico na respiração (hálito a acetona), sendo algumas vezes muito útil para o dignóstico dos diabetes.

34 Fome e Diabetes Fome e diabetes mellitus levam ao excesso de produção de corpos cetónicos, levando a vários problemas médicos associados. Durante a fome, a gluconeogénese redireciona os intermediários do ciclo do Ácido Cítrico, redirecionando o acetil-CoA à produção de corpos cetónicos.

35 Nas diabetes, quando o nível de insulina é insuficiente, os tecidos extra-hepáticos não conseguem enviar a glucose eficientemente para o sangue, seja para combustível ou para a conversão de gorduras.

36 Os corpos cetónicos no sangue e urina nos diabéticos pode chegar a níveis extraordinários. Esta condição é chamada de Cetose. Indivíduos com dietas muito baixas em calorias, usam as gorduras armazenadas no tecido adiposo como sua fonte de energia podem também aumentar a quantidade de corpos cetónicos no seu sangue e urina. Estes níveis devem ser monotorizados para evitar os perigos de acidose e cetose (cetoacidose).