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Regulação da Angiogênese pelo Remodelamento da MEC Aluno: Deivid Augusto da Silva Orientador: Gregory Thomas Kitten Dpto. Morfologia - ICB - UFMG.

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1 Regulação da Angiogênese pelo Remodelamento da MEC Aluno: Deivid Augusto da Silva Orientador: Gregory Thomas Kitten Dpto. Morfologia - ICB - UFMG

2 Conceito É a formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes. ANDREASEN E ANDREASEN, 1994

3 Angiogênese x Vasculogênese Frontiers in Bioscience, 2003

4 Angiogênese - Ocorrência Fisiologicamente: Fisiologicamente: Crescimento Crescimento Cicatrização Cicatrização Processos Patológicos: Processos Patológicos: Crescimento tumoral Crescimento tumoral Metástase Metástase Artrite Artrite

5 Nature Medicine, 2003 Fisiológico xPatológico Rede vascular nascente

6 Visão geral da Angiogênese

7 Fator de crescimento endotelial vascular ( VEGF ) É um dos principais fatores estimulantes da angiogênese. É produzido por células tumorais, fibroblastos, entre outras. É um dos principais fatores estimulantes da angiogênese. É produzido por células tumorais, fibroblastos, entre outras. Induz a desestabilização das junções das EC, permitindo interação entre proteínas plasmáticas ( Fibrinogênio, Fibronectina, Vitronectina... ) com o espaço perivascular Induz a desestabilização das junções das EC, permitindo interação entre proteínas plasmáticas ( Fibrinogênio, Fibronectina, Vitronectina... ) com o espaço perivascular Estimula proliferação e migração de células endoteliais Estimula proliferação e migração de células endoteliais Essa interação permite a formação de um micro ambiente favorável ao processo de angiogênese Essa interação permite a formação de um micro ambiente favorável ao processo de angiogênese

8 Modificações na MEC Fatores de crescimento estimulam liberação de proteases pelas EC, células estromais ou tumorais, que digerem a MEC Fatores de crescimento estimulam liberação de proteases pelas EC, células estromais ou tumorais, que digerem a MEC Uma classe bem estudada das proteases são as metaloproteinases (MMPs) Uma classe bem estudada das proteases são as metaloproteinases (MMPs) Não atuam simplesmente removendo a MEC, mas fornecem um meio migratório favorável à migração e sobrevivência celular Não atuam simplesmente removendo a MEC, mas fornecem um meio migratório favorável à migração e sobrevivência celular Ocorrem alterações na produção e secreção de componentes da MEC pelas EC, formando um MEC provisória Ocorrem alterações na produção e secreção de componentes da MEC pelas EC, formando um MEC provisória

9 Modificações nas integrinas endoteliais A formação da MEC provisória fornece ligantes para integrinas ( α V β 3 e α 5 β 1 ) A formação da MEC provisória fornece ligantes para integrinas ( α V β 3 e α 5 β 1 ) A expressão α 5 β 1 é rapidamente aumentada A expressão α 5 β 1 é rapidamente aumentada O maior aumento ocorre com a α V β 3 que geralmente não é expresso em células quiescentes O maior aumento ocorre com a α V β 3 que geralmente não é expresso em células quiescentes Essas interações são importantes porque pode-se criar anticorpos específicos para bloquear essa ligação

10 Variação na expressão de integrinas vasculares

11 Regulação da Angiogênese por modificações na MEC e expressão de integrinas

12

13 Estimuladores Endógenos VEGF ( Fator de crescimento endotelial vascular ) VEGF ( Fator de crescimento endotelial vascular ) FGF ( Fator de crescimento de fibroblasto ) FGF ( Fator de crescimento de fibroblasto ) PDGF ( Fator de crescimento derivado de plaqueta) PDGF ( Fator de crescimento derivado de plaqueta) Condições de hipóxia ( Estimula expressão de proteínas e oncogenes angiogênicos, Ras, e supressores de tumor, p53 ) Condições de hipóxia ( Estimula expressão de proteínas e oncogenes angiogênicos, Ras, e supressores de tumor, p53 )

14 Inibidores endógenos

15 Endostatina Fragmento de 20 kDa derivado da COOH – terminal do NC1 do Colágeno XVIII Fragmento de 20 kDa derivado da COOH – terminal do NC1 do Colágeno XVIII Em modelos animais, suprime angiogênese e bloqueia crescimento tumoral Em modelos animais, suprime angiogênese e bloqueia crescimento tumoral Interfere com a transdução de sinal induzido por FGF-2 e VEGF Interfere com a transdução de sinal induzido por FGF-2 e VEGF Interage e aumenta expressão de integrina α 5 β 1 nas células endoteliais, inibindo sua migração Interage e aumenta expressão de integrina α 5 β 1 nas células endoteliais, inibindo sua migração Inibe a ativação de várias metaloproteinases da MEC Inibe a ativação de várias metaloproteinases da MEC

16 Inibidores e Integrinas

17 Gly X X Y Y Estrutura típica da molécula de Colágeno

18 Estrutura Molecular do Col XVIII FZ TSP NC11 Endostatina

19 Possíveis aplicações Nível sérico de endostatina: 40 a 100 ng/mL Nível sérico de endostatina: 40 a 100 ng/mL Concentração com efeito antiagiogênico: 0,20 a 20 mg/mL Concentração com efeito antiagiogênico: 0,20 a 20 mg/mL O conhecimento dos mecanismos e participantes da angiogênese é importante para tentar bloquear o processo O conhecimento dos mecanismos e participantes da angiogênese é importante para tentar bloquear o processo Tumores sólidos não podem crescer além de 2 a 3 mm sem formação de novos vasos pra seu suprimento. Tumores sólidos não podem crescer além de 2 a 3 mm sem formação de novos vasos pra seu suprimento.

20 Inibição da Angiogênese

21 ObrigadoPelaAtenção!


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