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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS MARIA CRISTINA PURINI CHSP - 15/09/2009.

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1 SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS MARIA CRISTINA PURINI CHSP - 15/09/2009

2 DEFINIÇÃO Grupo heterogêneo de doenças originadas por proliferação clonal da célula primordial hemopoética, tendo como principais características hemopoese ineficaz e displásica e aumento da apoptose, resultando em citopenia(s) periférica com medula óssea hipercelular (10 a 15% com medula hipocelular). Doença incurável - 30% evolui para leucemia aguda e restante para falência medular progressiva

3 HISTÓRICO Rhoades e Barker - 60 pacientes com anemia crônica; Hamilton e Paterson - proposta do termo anemia pré- leucêmica; Block e col. - Preleucemia; Rheingold e col. - Leucemia Aguda Smoldering; Leucemia Mielomonocítica Crônica; FAB - critérios diagnósticos para Síndromes Pré-leucêmicas

4 Grupo heterogêneo de doenças Desarranjo clonal da Stem Cell hemopoética Hemopoese ineficaz Apoptose Citopenias periféricas,medula hipercelular e displasia trilinhagem SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS

5 LEUK.RES.VOL22,1,1998 LEUK.RES.VOL23,SUPPL1,1999 AUMENTO DA INCIDÊNCIA REAL OU FICTÍCIO? C.AUL et al. (NORTE DO RENO/DÜSSELDORF) 1,3/ hab./ANO (1976) 4,1/ hab./ANO (1990) : 714 PAC. 4,4/ hab/ANO 0,4/ /ANO <50 ANOS 4,7/ /ANO ANOS 24,5/ /ANO >69 ANOS

6 DIAGNÓSTICO SMD CLÍNICA LABORATÓRIO CITOLOGIA DO SANGUE E MEDULA ÓSSEA HISTOLOGIA DA MEDULA ÓSSEA CITOGENÉTICA IMUNOFENOTIPAGEM

7 DIAGNÓSTICO MORFOLÓGICO ALTERAÇÕES MAIS SUGESTIVAS : Série Eritróide Multinuclearidade Anormalidades Nucleares e/ou Citoplasmáticas Série Granulocítica Pseudo-pelger Hipogranulação Série Megacariocítica Micromegacariócitos Formas mononucleares Núcleos hipolobulados

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17 DIAGNÓSTICO DE EXCLUSÃO Anemias Por Deficiências Nutricionais Doenças Infecciosas/inflamatórias Doenças Auto-Imunes Exposições Ocupacionais/ Ambientais Medicamentos Aids Neoplasias Alcoolismo Doenças Metabólicas Hemoglobinúria Paroxística Noturna

18 BAIN,BR J HAEMATOL.1997,99 SMD X AIDS Inibição da hemopoese mediada por inversão de CD4/CD8 Alterações do microambiente medular Efeito direto do HIV Destruição periférica: produção de auto- anticorpos Secreção de fatores humorais inibitórios Efeito das infecções oportunistas Ação de drogas

19 HPN LLC LLA LMC MMM AREB-T LMA ARSA AR AREB LMMC SÍNDROMES INTER-RELACIONADAS LEUCEMIAS SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS PV SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVAS TE KOUIDES E BENNETT,SEMIN HEMATOL.1996,33

20 Síndromes Mielodisplásicas Classificação

21 CLASSIFICAÇÃO FAB 1982 ANEMIA REFRATÁRIA (AR) AR COM SIDEROBLASTOS EM ANEL (ARSA) AR COM EXCESSO DE BLASTOS (AREB) AREB EM TRANSFORMAÇÃO (AREB-T) LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÔNICA (LMMC)

22 Variantes clínicas SMD com medula hipocelular SMD com fibrose SMD secundária

23 Classificação OMS Anemia Refratária (AR) CR Com Displasia Multilinhagem(CRDM) Anemia Refratária com Sideroblastos em Anel (ARSA) CRDM-SA AREB TIPO I AREB TIPOII SMD –Inclassificavel SMD-del(5q-)

24 FAB OMS Anemia refratária(AR) <5% blastos Anemia refratária(AR) Citopenia refratária com displasia multilinhagem SMD Inclassificável SMD com del (5q) Anemia refratária com sideroblastos em anel 15% sideroblastos em anel Anemia refratária com sideroblastos em anel Anemia refratária com sideroblastos em anel e displasia multilinhagem Anemia refratária com excesso de blastos (AREB) 5- 20% blastos Anemia refratária com excesso de blastos -1 (AREB-1) 5-9% blastos Anemia refratária com excesso de blastos-2 (AREB-2) 9-19% blastos AREB em transformação(AREB-t) 21-30% blastos Leucemia mielóide aguda >20% blastos

25 E a Leucemia Mielo-Monocítica Crônica ? Doenças Mieloproliferativas/Mielodisplásicas SP : Monocitose persistente >1000/mL Ausência de cromossomo Philadelphia e BCR/ABL MO : < 20% blastos Displasia

26 Leucemia Mielo-Monocítica Crônica LMMC -1 : blastos <5% SP <10% na MO LMMC -2 : blastos 5-19% SP 10-19% MO

27 MDS SECUNDÁRIA AGENTES LEUCEMOGÊNICOS Alquilantes - 5 a 15 anos Anormalidades dos cromossomos 5 e 7 Inibidores da Topoisomerase II - <5 anos Anormalidades citogenéticas balanceadas

28 Conclusões FAB/OMS : diagnóstico e categorização IPSS IPSS Modificado Outros parâmetros : citometria, marcadores angiogênicos e moleculares

29 Fatores humorais Interações celulares - diferenciação + proliferação LMA + diferenciação + proliferação SMD Agressão DNA + diferenciação + proliferação DMP Stem cell ETIOPATOGENIA

30 Patogênese Stem cell hemopoética Clone anormal Apoptose e Hiperproliferação Leucemia Aguda Redução da capacidade de reparação do DNA? Falência Medular Estresse oxidativo intrínseco Estresse oxidativo extrínseco Macrófagos Linfócitos T- Citotóxicos Citoquinas crescimento Citoquinas inibitórias Alteração nos receptores de adesão Redução do suporte do estroma Anormalidades cromossômicas adicionais Perda genes supressores de tumores Anormalidades ciclo celular

31 O Que Desencadeia SMD ? Susceptibilidade genética Exposição Ambiental Acaso Estudos Epidemiológicos : Agentes químicos (Petróleo,Diesel, Solventes orgânicos, Fertilizantes, Gases de escapamentos Fumo Semi-metais : arsênico, tálio Pedras : sílica,poeira de cereais

32 SMD/CITOGENÉTICA FAVORÁVEIS Normal del(5q) Y- del(20q) INTERMEDIÁRIO +8 Uma aberração adicional DESFAVORÁVEIS -7 Complexas

33 SMD-TRATAMENTO ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ! ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

34 SMD-Desafio Terapêutico SMDLMA

35 SMD – PROGNÓSTICO(IPSS) Escore Prognóstico 0 0,5 1 1,5 2 Blastos MO < Cariótipo Bom Interm. Ruim (5q-,20q-) (7-, +3 anorm) Citopenias 0/1 2/3

36 SMD -PROGNÓSTICO GRUPO ESCORE MÉDIA SOBREVIDA Baixo 0 5,7a Interm.I 0,5-1 3,5 Interm.II 1,5-2 1,2 Alto >2,5 0,4

37 SMD-TRATAMENTO FATORES DE CRESCIMENTO QT = LMA INDUTORES DE DIFERENCIAÇÃO CELULAR TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA ÓSSEA TRANSPLANTE ALOGÊNICO DE MEDULA ÓSSEA

38 TRATAMENTO IMUNOSSUPRESSIVO Globulina anti-timócito Ciclosporina

39 CONCLUSÃO Critérios mínimos para o diagnóstico Morfologia / Citogenética Pesquisar: Doenças Genéticas/enzimáticas Exposições Ambientais/ocupacionais Doenças Imunológicas Drogas Doenças Infecciosas/inflamatórias Neoplasias Tornar o processo diagnóstico mais estruturado e reprodutível Melhor compreensão da biologia molecular Tratamentos dirigidos a alvos moleculares


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