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"Plaquetopenias" Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo-CHSP CURSO DE RESIDÊNCIA MÉDICA.

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1 "Plaquetopenias" Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo-CHSP CURSO DE RESIDÊNCIA MÉDICA E PÓS-GRADUAÇÃO UTI - HIAE

2 Pluripotent Stem Cell Myeloid Stem Cell CFU-GEMM BFU-EBFU-Meg CFU-GM CFU-G B Stem CellT Stem Cell Pre B Cell Prothymocyte CFU-Bas CFU-Mast CFU-M CFU-Eo CFU-ECFU-MegMyeloblast Monoblast Myeloblast B Lymphoblast Proerytoblast Erythrocyte Megakaryocyte Neutrophilic Myelocyte Promonocyte Eosinophilic Myelocyte Basophilic Myelocyte PlateletsNeutrophilMonocyteEosinophilBasophilB CellT Cell Macrophage Mast CellPlasma Cell T Lymphoblast

3 Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed pág. 69 Trombopoiese

4 Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed pág. 71 Trombopoiese

5 Outras Causas Transfusão Maciça Hiperesplenismo Destruição Destruição Produção Produção Deficiência da MO Eritropoiese Ineficaz Não Imunológica Imunológica AplasiaQTRTInfecçãoToxinaDrogasInfiltração Anemia Megaloblástica CIVDPTTSHUVasculitesCEC Drogas(TIH) AloImune Auto Imune P Neonatal PPT PTILESLPHIVHCV TROMBOCITOPENIA Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina. Trombocitopenias Hereditárias

6 n n A pseudotrombocitopenia (PTCP) é um fenômeno de falsa baixa contagem de plaquetas (falsa plaquetopenia), ocasionado pela aglutinação in vitro das plaquetas na presença de auto-anticorpos plaquetários e anticoagulantes, sendo mais comum o EDTA. A falha no reconhecimento desta alteração pode resultar em diagnósticos errôneos e tratamentos inapropriados. - Lombarts AJ, et al: Accurate platelet counting in an insidious case of pseudothrombocytopenia. Clin Chem Lab Med 1999 Nov-Dec, 37(11-12): Ahn HL, et al: EDTA-dependent pseudothrombocytopenia confirmed by supplementation of kanamycin; a case report. Korean J Intern Med 2002 Mar, 17(1): Schrezenmeier H, et al: Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia and pseudoleucocytosis. Thromb Haemost 1995 Mar; 73(3): Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia

7 n n Em amostras analisadas,a prevalência de PTCP foi de 46 casos (0,1%). A avaliação microscópica do esfregaço a fresco (sem anticoagulante) é útil para identificar a PTCP. –Batels PC, et al: Screening for EDTA-dependnet deviations in platelet counts and abnormalities in platele distribution histogram in pseudothrombocytopenia. Scand J Clin Lab Invest 1997 Nov, 57(7):

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11 Trombocitopenia Imune Diagnóstico de exclusão Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias Exame físico normal exceto sinais de sangramento Exame físico normal exceto sinais de sangramento PTI secundária: PTI secundária: Dç. Auto-imune Dç. Auto-imune Dç. Linfoproliferativa Dç. Linfoproliferativa Infecção Infecção

12 Trombocitopenia Imune secundária Auto-imune: Auto-imune: Lupus (LES) Lupus (LES) Sindrome do anticorco anti- fosfolípides (SAFI) Sindrome do anticorco anti- fosfolípides (SAFI) Dç. Tireoidiana Imune (Graves) Dç. Tireoidiana Imune (Graves) Sindrome de Evans Sindrome de Evans Dçs. Linfoproliferativas: LLC LÑH Macroglobulinemia de Waldenstron Infecções: HIV HCV H.Pylori Dengue

13 Aumento da Destruição - Consumo n Imunológicas Auto-Imunedrogas Rifampicina Sais de ouro Quinino, quinidina Sulfas Valproato Heparina

14 Anticorpo anti-plaquetas Método por imunofluorescência indireta Método Direto por Citometria de Fluxo

15 Anticorpo anti-plaquetas Método por imunofluorescência indireta Método Direto por Citometria de Fluxo

16 Anticorpo anti-plaquetas Método por imunofluorescência indireta Método Direto por Citometria de Fluxo

17 n n Induzida por Droga: Heparina (TIH) TIH - Ι : 5 a 10% (até 30%) dos pacientes 7 dias após início do tratamento Supressão não imunológica, transitória e moderada, da produção e do número das plaquetas reversão espontânea (mesmo mantendo a terapêutica com heparina) sangramento é raro Aumento da Destruição - Consumo Efeito pró-agregação plaquetária sequestro esplênico Trombocitopenia Blood, 2003; British Journal of Haematology, 2006, 133:

18 n n Induzida por Droga: Heparina (TIH) TIH - ΙΙ : Trombocitopenia Imunológica induzida por heparina Síndrome Imuno-hematológica (Síndrome do coágulo branco) Grave trombocitopenia: 5 a 15 dias após primeira exposição a heparina 1 – 4 % dos pacientes em uso de HNF 0,5% com HBPM A contagem de plaquetas: redução > 50% pré- heparina ( < / mm 3 ) %: complicação trombótica (Trombose venosa > arterial) Mortalidade > 25% Aumento da Destruição - Consumo Blood, 2003; British Journal of Haematology, 2006, 133:

19 Aumento do Consumo Induzida por Droga: Heparina (TIH - II ) Formação de AC anti complexo H-PF4 Ativação plaquetária estimulaçãogeração de trombina TROMBOSE Blood, 2003; British Journal of Haematology, 2006, 133:

20 TIH - ΙΙ Figura 1: Mecanismos da CIVD

21 Diagnóstico Laboratorial - TIH Testes Imunológicos – Detectam anticorpos circulantes (IgG, IgA e IgM), anti complexo Heparina - PF4 Testes Imunológicos – Detectam anticorpos circulantes (IgG, IgA e IgM), anti complexo Heparina - PF4 ELISA ELISA Método HPIA ( Asserachrom – Diagnostica Stago ) Método HPIA ( Asserachrom – Diagnostica Stago ) GTI-PF4 ( Quest Biomedical) GTI-PF4 ( Quest Biomedical) Método Imunológico de partícula em Gel ( DiaMed ID – PaGIA ) Método Imunológico de partícula em Gel ( DiaMed ID – PaGIA ) Alta sensibilidade > 97% Alta sensibilidade > 97% Especificidade limitada 74 – 86%, também detectam Ac. Anti PF4 –heparina em pacientes sem TIH Especificidade limitada 74 – 86%, também detectam Ac. Anti PF4 –heparina em pacientes sem TIH Valor preditivo positivo do teste pode ser baixo ( range 10 – 90%, dependendo da população) Valor preditivo positivo do teste pode ser baixo ( range 10 – 90%, dependendo da população) Valor preditivo negativo é alto (maior que 95%) Valor preditivo negativo é alto (maior que 95%) A especificidade do teste sorológico para doença clínica pode ser aumentada se somente Acs. IgG são mensurados (testes específicos para IgG não são comercialmente disponíveis) A especificidade do teste sorológico para doença clínica pode ser aumentada se somente Acs. IgG são mensurados (testes específicos para IgG não são comercialmente disponíveis) N Engl J Med Aug, 355(8):

22 Diagnóstico Laboratorial - TIH Teste Funcional – avalia ativação plaquetária e detecta Acs. Heparina dependente, capazes de ligação e ativação dos receptores Fc nas plaquetas Teste Funcional – avalia ativação plaquetária e detecta Acs. Heparina dependente, capazes de ligação e ativação dos receptores Fc nas plaquetas Sensibilidade > 90% (dependendo da experiência do Labo) Sensibilidade > 90% (dependendo da experiência do Labo) Especificidade 77 – 100% (dependendo do contexto clínico de exposição a heparina) Especificidade 77 – 100% (dependendo do contexto clínico de exposição a heparina) Teste de liberação de Serotonina marcada com C ( 14 ) de plaquetas ativadas Sensibilidade: 88 – 100 % e Especificidade: 89 – 100 % ( teste pouco disponível) Teste de liberação de Serotonina marcada com C ( 14 ) de plaquetas ativadas Sensibilidade: 88 – 100 % e Especificidade: 89 – 100 % ( teste pouco disponível) Valor preditivo positivo alto ( %), Valor preditivo positivo alto ( %), Valor preditivo negativo ( 81%) Valor preditivo negativo ( 81%) N Engl J Med Aug, 355(8):

23 Heparin – Induced Thrombocytopenia

24 British Journal of Haematology, 2006, 133: The management of heparin - induced thrombocytopenia

25 Trombocitopenia em pacientes recebendo HNF ou HBPM Alta ou Intermediaria suspeita clínica de TIH Baixa suspeita clínica de TIH Interromper terapia com HNF ou HBPM, e iniciar tratamento anticoagulante alternativo Terapia com HNF ou HBPM pode ser continuada Resultado do teste imunológico – ELISA Considerar diagnóstico alternativo Positivo com intermediária suspeita de TIH Negativo com alta suspeita de TIH Positivo com alta suspeita de TIH Negativo com intermediária suspeita de TIH Resultado do teste funcional Considerar diagnóstico alternativo; TIH Indeterminada TIH confirmadaConsiderar diagnóstico alternativo, pode reiniciar a heparina PositivoNegativo TIH provávelTIH indeterminada N Engl J Med Aug, 355(8): FLUXOGRAMA – TIH Heparin – Induced Thrombocytopenia

26 ANVISA - Hospitais da Rede Sentinela Projeto : Avaliação da Incidência de Trombocitopenia Induzida por Heparina Estudo Multicêntrico – Dr. Cyrillo Cavalheiro Filho (Coordenador) Samantha C. Oliveira (Gerente Pesquisa) Instituições da Rede Sentinela : Instituto do Coração (InCor - HCFMUSP) Instituto Central (HC FMUSP) Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu (UNESP) Centro de Hematologia e Hemoterapia da Universidade de Campinas (UNICAMP) Hospital Israelita Albert Einstein Hospital Sírio Libanês Equipe : Prof. Dr. Francisco Humberto de Abreu Maffei Prof. Dr. Dalton de Alencar Fischer Chamone Dr. Roberto Abi Rached Dr. Élbio Antônio DAmico Dr. Sérgio Paulo Bydlowski Dra. Paula Vilhaça Dr. Paulo Arbex Dra. Viviane Capellupe Dra. Joyce Maria Annichino Bizzacci Dra. Marjorie Paris Colombini Dr. João Carlos de Campos Guerra Dr. Luiz Francisco Cardoso

27 Motivos de Encaminhamento de Pacientes Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) J.C.Guerra, R.H. Kanayama, R.Kuabara, I.Y.Takihi, M.R. Yoshida, R.J.Lázaro,, C.A, Mendes, S.T.Nosawa, N.S. Bacal, E. Ferreia, J. Pasternak, M.W. Faulhaber, L.M.Rosenfeld, C.C.C.Guerra - Hospital Albert Einstein / Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brazil – Low platelet counts: diagnosis using flow cytometry and platelet antibody – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

28 Distribuição das Patologias encontradas nos Pacientes com Plaquetopenia Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

29 Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)

30 Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

31 Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

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35 Detalhamento das Outras Causas Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

36 Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)

37 Pesquisa de Anticorpo Anti-plaquetas (Método Direto) Total de casos 115 pacientes com plaquetopenia. Amostra: 10 ml de sangue em EDTA. Equipamento: Citômetro de Fluxo – EPICS XL-MCL da Beckman Coulter. Material: - Anti-Human IgG FITC conjugate SIGMA (F-1641); - CD41 ou CD61 PE Immunotech (PN – IM1416); - Tampão PBS-EDTA. Método: As Plaquetas separadas do sangue total coletada em EDTA, são lavadas e marcadas com CD41PE e IgG FITC eanalisadas no Citômetro de Fluxo. João Carlos C. Guerra, MD, Ruth H Kanayama, PhD, Sonia S.Nozawa, PhD, Márcia R. Ioshida, PhD, Irina Y Takiri, PhD, Robson J. Lazaro, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Luiz Gastão M. Rosenfeld, MD, Celso Carlos C. Guerra MD and Nydia S. Bacal, MD. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

38 Controle Negativo Plaquetas – /mm³

39 CSM/20 anos (Masc.) Plaquetas – /mm³ CSM

40 AVS/31 anos (Fem.) Plaquetas – /mm³ AVS

41 Distribuição por Resultado Obtido Anticorpo anti-plaquetas Guerra et al. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

42 Distribuição por Diagnóstico e Resultado CHSP/HIAE - Jan/97 a Mar/04 Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo & Hospital Israelita Albert Einstein Guerra et al. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

43 Anticorpo anti-plaquetas Distribuição percentual por Diagnóstico e Resultado Guerra et al. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

44 A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente. A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente. A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com maior frequência no sexo Feminino, em crianças entre 1 a 10 anos e adultos jovens entre 15 a 40 anos, conforme dados da literatura. A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com maior frequência no sexo Feminino, em crianças entre 1 a 10 anos e adultos jovens entre 15 a 40 anos, conforme dados da literatura. Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável por 15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos faz questionar os valores de normalidade para contagem de plaquetas utilizados na maioria dos laboratórios. Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável por 15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos faz questionar os valores de normalidade para contagem de plaquetas utilizados na maioria dos laboratórios. Conclusão

45 A análise microscópica do esfregaço à fresco (sem anticoagulante) é importante na identificação de pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações morfológicas das linhagens hematopoiéticas. A análise microscópica do esfregaço à fresco (sem anticoagulante) é importante na identificação de pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações morfológicas das linhagens hematopoiéticas. O anticorpo anti-plaquetas é um exame útil, quando positivo, para confirmar PTI e importante, quando negativo, para descartar diagnósticos errôneos de plaquetopenias (faixa de normalidade). O anticorpo anti-plaquetas é um exame útil, quando positivo, para confirmar PTI e importante, quando negativo, para descartar diagnósticos errôneos de plaquetopenias (faixa de normalidade). Conclusão

46 Exame Alterado (Fluxograma) Fonte: CHSP PLAQUETOPENIA REPETIÇÃO CITRATO / EDTA NORMALDIMINUIDA CÂMARA FONIO REPETIR APÓS 24h a 4 ºC EDTA DIMINUÍDA ARTEFACTO T.T.P.A. PROLONGADO PESQ ANTICOAG CIRC O ANTI LÚPICO T.T.I. N P P.T.I. BERNARD SOULIER Contagem em Câmara HIV Hepatite C HEMOGRAMA c/ BICITOPENIA MIELOGRAMA ELETROFORESE DE PROTEÍNA (CIRROSE / HIPERESPLENISMO)

47 Definição - PTI PTI é uma doença caracterizada pela falta de plaquetas e infelizmente pela falta de conhecimento. Já foi definida como um distúrbio da coagulação que envolve o sistema imunológico onde o diagnóstico apropriado e suas estratégias de tratamento são incertos. PTI é uma doença caracterizada pela falta de plaquetas e infelizmente pela falta de conhecimento. Já foi definida como um distúrbio da coagulação que envolve o sistema imunológico onde o diagnóstico apropriado e suas estratégias de tratamento são incertos. American Society of Hematology American Society of Hematology

48 References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16: McMillan R, et al. Blood. 2004;103: As plaquetas são prematuramente destru í das sendo fagocitadas no ba ç o Os receptores Fc dos macr ó fagos ligam-se a anticorpos na superf í cie das plaquetas Autoanticorpos (imunoglobulinas) revestem a superfície das plaquetas Produção inadequada das Plaquetas 1-4 Destruição das Plaquetas 1,2 Patogênese da PTI O turnover das plaquetas pode estar diminuído, mesmo com níveis de TPO normais Os megacariócitos são destruído ou apresentam maturação prejudicada Autoanticorpos se ligam a megacariócitos na medula óssea.

49 P P P P Medula Óssea Sangue Periférico Megacariócito Plaqueta SRE Autoanticorpo plaquetário Macrófago Fisiopatologia da PTI

50 TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO 1,2 References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19: Weaver CH RISCO DE HEMORRAGIA NÚMERO DE PLAQUETAS 20–50,000/mm 3 10–20,000/mm 3 <10,000/mm % 10% 21% 20

51 Achados Clínicos e Evolução da PTI References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: George JN, et al. Blood. 1996;88: Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78: Cines DB, et al. Blood. 2005;106: Adultos 1-5 Crônica na maioria dos pacientes Geralmente aguda, transitória (crônica ~10 – 20%) Não possue rela ç ão direta com outras patologias Frequentemente após infecção viral ou imunização Remissão espontânea <10% Remissão espontânea 80%–90% em 2–8 semanas Refrat á rio em 30 – 50% Refratário em 15 – 30% Mortalidade 8 -16% (refrat á rio); 5% de hemorragia fatal (aguda) Risco muito baixo de mortalidade ou sangramento severo Crianças 1-5

52 Sinais e sintomas de trombocitopenia Purpura (manchas roxas) equimoses nas pernas 1 cm2 cm3 cm Escala atual: Petequias

53 RNM - hemorragia em SNC pac. com trombocitopenia severa Sangramento anormal de mucosa Sangramento anormal e hemorragia Sinais e sintomas de trombocitopenia

54 PTI – TRATAMENTO CRIANÇA Resolução espontânea na maioria dos casos Resolução espontânea na maioria dos casos Sangramento severo é incomum (KÜhne et al, Lancet 2001) Sangramento severo é incomum (KÜhne et al, Lancet 2001) Frequência de PTI crônica 20-25% Frequência de PTI crônica 20-25% Trombocitopenia crônica severa é raro: < 5% (Blanchette, 2002) Trombocitopenia crônica severa é raro: < 5% (Blanchette, 2002)

55 PTI – TRATAMENTO ADULTO Geralmente é uma condição crônica 2 Geralmente é uma condição crônica 2 Incidência: ~50 to 100 por milhão ano in US, Europa 3 Incidência: ~50 to 100 por milhão ano in US, Europa 3 Afeta todas as idades; a incidência dobra em mulheres adultas 1,3 Afeta todas as idades; a incidência dobra em mulheres adultas 1,3 Remissão espontânea: % Remissão espontânea: % Sangramento severo é incomum com cont. de plaq. Sangramento severo é incomum com cont. de plaq. > /mm 3 (Cortelazzo et al, Blood 1991) > /mm 3 (Cortelazzo et al, Blood 1991) Risco de hemorragia fatal – cont. plaq. < /mm 3 Risco de hemorragia fatal – cont. plaq. < /mm 3 0,4% ao ano em pacts < 40 anos 0,4% ao ano em pacts < 40 anos 1,2% ao ano em pacts anos 1,2% ao ano em pacts anos 13% ao ano em pacts > 60 anos 13% ao ano em pacts > 60 anos (Cohen et al, arch Intern Med 2000) (Cohen et al, arch Intern Med 2000) References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Chang M, et al. Blood. 2003;102: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.

56 PTI – TRATAMENTO QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?

57 Consenso: Consenso: Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. > /mm 3 Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. > /mm 3 Drogas de 1 a linha: Drogas de 1 a linha: Corticosteróides Corticosteróides Imunoglobulina Imunoglobulina Anti-D Ig Anti-D Ig Tto. de 2 a linha: Tto. de 2 a linha: Esplenectomia Esplenectomia Pacientes refratários: Pacientes refratários: Rituximab Rituximab Outras opções terapêutica: Outras opções terapêutica: Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol Terapias experimentais: Terapias experimentais: Receptores agonistas de trombopoetina Receptores agonistas de trombopoetina PTI – TRATAMENTO ADULTO

58 PTI – TRATAMENTO ADULTO DOSES Doses de corticoesteróides: Doses de corticoesteróides: Alta: metilprednisolona (30mg/Kg/dia)-3 dias Alta: metilprednisolona (30mg/Kg/dia)-3 dias Standard : (4 mg/kg/dia)- 7 dias ??? Standard : (4 mg/kg/dia)- 7 dias ??? Baixa: (2 mg/kg/dia) – 21 dias ??? Baixa: (2 mg/kg/dia) – 21 dias ??? Dose de IgIV: Baixa (0,8 g/kg/dia) Alta (1 g/kg/dia) Regimes de 1 a 2 dias Duração da resposta 2-4 semanas Anti-D Ig IV: Dose de mcg/kg Duração da resposta 1-5 semanas

59 ITP Treatment Considerations and Guidelines n Factors: severity of thrombocytopenia, presence of bleeding, patient age/activity, tolerance of treatment, patient preference 1,2 References: 1. Cines DB, et al. Blood. 2005;106: Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: George JN, et al. Blood. 1996;88: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: n Goal of treatment: elevate platelet counts to >30,000/µL 1,4 ASH Practice Guidelines for ITP: When Treatment Is Recommended 3 AdultsChildren <20,000–30,000 platelets/µL <10,000 platelets/µL with minor purpura <50,000 platelets/µL plus: n Severe mucosal bleeding n Risk factors for bleeding (eg, hypertension, peptic ulcer, vigorous lifestyle) <20,000 platelets/µL plus: n Significant mucosal bleeding

60 SteroidsStandard first line (prednisone or pulsed dexamethasone)RituximabDanazolPrednisone Other agents IVIG/Anti-D Supplemental or alternate first line, or after steroids Splenectomy Consider if <30,000 platelets/µL after 4 weeks to 6 months on steroids Refractory Initial Treatment Second Line Overview of Treatment Options for ITP ITP Treatment Options Considering the chronic nature of the disease [in adults], the goal of treatment should be to provide a safe platelet count to prevent major bleeding while minimizing adverse effects. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc

61 Steroids References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: George JN, et al. Blood. 1996;88: Cines DB, et al. Blood. 2005;106: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: Cheng Y, et al. N Engl J Med. 2003;349: ITP Treatment Options Standard First-Line Therapy 1,2 Usage Initial treatment: oral corticosteroids 1-5 Emergency bleeding: high-dose IV corticosteroids 1,2,4 Efficacy Platelet recovery: ~50% of patients in 1 to 6 weeks (oral prednisone) 1,4 Remission: ~20% to 30% of patients after completion of therapy 4 Majority do not respond, eventually relapse 4 Safety/ tolerability High incidence of toxicities limits long-term use 1,2,4 Acute AEs: heartburn, anxiety, sleep problems, fluid retention Long-term/serious AEs: Cushingoid features, osteoporosis, risk of infection, adrenal suppression

62 Intravenous Human Pooled Immunoglobulin References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: Cines DB, et al. Blood. 2005;106: George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. ITP Treatment Options Supplemental or Alternate First-Line Therapy 1,2 Usage Supplemental initial therapy: outpatients refractory to steroids 1,2 Emergency treatment: internal bleeding or <10,000 – 20,000 platelets/µL 1-3 Efficacy Elevates platelet count to normal levels in ~65% of patients 1 Duration of effect (3 to 4 weeks) Safety/ tolerability Generally mild AEs: headache, nausea/vomiting, backache 1,4 Serious, but rare AEs: risk of aseptic meningitis, acute renal failure, pulmonary insufficiency, and hemolysis 1,2,4

63 Anti-D Immunoglobulin References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: WinRho ® SDF RhO (D) idiopathic Globulin Intravenous (human) PI. Baxter Healthcare Corp; Scaradavou A, et al. Blood. 1997;89: Cines DB, et al. Blood. 2005;106: Baxter Healthcare Corp ITP Treatment Options Second-Line Therapy Usage In nonsplenectomized RhD+ patients after corticosteroid failure 1,2 In nonsplenectomized RhD+ patients after corticosteroid failure 1,2 For prevention of excessive hemorrhage in acute ITP (children), chronic or HIV-related ITP (adults/children) 3 For prevention of excessive hemorrhage in acute ITP (children), chronic or HIV-related ITP (adults/children) 3 Efficacy ~70% of patients respond (N=261) 4 ~70% of patients respond (N=261) 4 ~50% experience effects lasting >3 weeks ~50% experience effects lasting >3 weeks Safety/ tolerability Most common AEs: mild hemolytic anemia, fever/chills, nausea 1,5 Most common AEs: mild hemolytic anemia, fever/chills, nausea 1,5 Rare AEs: severe intravascular hemolysis 5 Rare AEs: severe intravascular hemolysis 5 Administration Liquid and lyophilized formulations available 6 Liquid and lyophilized formulations available 6 Greater convenience, lower cost than IVIG 1 Greater convenience, lower cost than IVIG 1

64 Splenectomy References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: Cines DB, et al. Blood. 2005;106: George JN, et al. Blood. 1996;88: Portielje JEA, et al. Blood. 2001;97: McMillan R, et al. Blood. 2004;104: Bell WR Jr. Blood Rev. 2002;16: ITP Treatment Options Standard Second-Line Therapy for Refractory ITP 1-3 Usage Performed from 4 weeks to 6+ months after failure of therapy 1,2,4 Efficacy Initial normalization of platelets in 75% to 85% of patients 2 Long-term solution in ~2/3 of patients 5,6 Effect subsides over time in many patients 2,7 25% to 50% relapse rates over 5 to 10 years Safety/tolerability Risk of bacterial sepsis (may be life threatening) 2,7 Irreversible surgical procedureundertake with care

65 Approaches for Chronic Refractory ITP References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: Stasi R, et al. Blood. 2001;98: Rituxan ® (rituximab) prescribing information. Genentech, Inc; ITP Treatment Options Rituximab 1-4 (investigational) Danazol 1,2 (investigational) Other Alternatives 1,2 Chimeric anti-CD20 monoclonal antibody Attenuated androgen Conventional and experimental agents n Studied in ITP patients refractory to steroids or requiring unacceptable high-dose steroids n 1/3 of patients responded n Most common AEs: infusion reactions (may be severe), hypersensitivity reactions n Studied as adjunctive to prednisone in chronic refractory ITP n Best response rate: up to 30% n Response may require longer treatment intervals n Several common AEs n Colchicine n Dapsone n Cyclophosphamide n Azathioprine n Cyclosporine n Mycophenolate mofetil n Combination chemotherapy

66 The Role of TPO in Thrombopoiesis Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339:

67 What Is Thrombopoietin? n A potent endogenous cytokine 1,2 n The principal physiologic regulator of platelet production 1,2 –Influences proliferation and differentiation of megakaryocytes from bone marrow progenitor cells 2-4 n A hormone353-amino-acid protein n Produced in the liver, kidneys, and bone marrow –Constitutive, ie, occurs independently of circulating plasma levels 3 n Levels regulated through the c-mpl receptor 3 –Located on the surface of stem cells, progenitor cells, and megakaryocytes References: 1. Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: Kuter DJ, Begley CG. Blood. 2002;100: Wolber E-M, Jelkmann W. News Physiol Sci. 2002;17: Kaushansky K. N Engl J Med. 1998;339:

68 Novel Thrombopoietic Agents - PTI n AMG µg/Kg/dose IV/SC once weekly phase 1,2,3 (marrow reticulin fibrosis) phase 1,2,3 (marrow reticulin fibrosis) n ELTROMBOPAG – 50 mg VO once daily phase 1,2 phase 1,2 n AKR-501 – 100 mg VO once daily phase 1 phase 1 n SB phase 1 phase 1 ASH

69 DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo-CHSP OBRIGADO


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